Les prescriptions mdicamenteuses inappropries chez la personne ge

Les prescriptions médicamenteuses (inappropriées) chez la personne âgée Pr Thomas Vogel, MD, Ph. D Pôle de Gériatrie, EA 3072 Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, France

Absence de liens d’intérêt avec l’industrie pharmaceutique

Médicaments et personnes âgées Polymédication (car polypathologie) Spécificités des pathologies Spécificité de la prise en charge Limitation de soins Limites des recommandations Effondrement de l’Evidence-Based Medicine (EBM) après 80 ans • Under-use / mis-use /over-use • Quelques exemples…. . • • •

Médicaments et personnes âgées • Polymédication (car polypathologie) – > 80 ans: 8 -10 molécules/ jour – Prescriptions inappropriées – Effets secondaires – Inobservance – > 4 molécules: chutes – Coût

Médicaments et personnes âgées • Spécificités des pathologies du sujet âgé – Syndromes gériatriques • Chutes • Troubles cognitifs: démence, confusion • Fragilité (au sens gériatrique) – Prévalence élevée de certaines pathologies – Pathologies cardiovasculaires – Cancers – Atypie séméiologique: erreur diagnostique donc thérapeutique

Médicaments et personne âgée Spécificité de la prise en charge gériatrique: PRISE EN CHARGE GLOBALE ≠ médecine d’organe

Prise en charge GLOBALE du sujet âgé malade • Dans l’évaluation médicale: – Vieillissement physiologique: sarcopénie – Pathologies chroniques: HTA – Facteurs aigus • Complication intercurrente: Embolie Pulmonaire • Décompensation des pathologies chroniques: exacerbation de BPCO • Pathologies en cascade • Iatrogénie • Dans la prise en compte du contexte « gériatrique » – – Retentissement fonctionnel: DEPENDANCE +++ Social: isolement, EHPAD Financier: APA, ALD Juridique: négligence, maltraitance: mesures de protection

Prise en charge GLOBALE du sujet âgé malade • Dans l’évaluation médicale: IQUE T U E P HERA T T – Vieillissement physiologique: sarcopénie IMPAC – Pathologies chroniques: HTA – Facteurs aigus • Complication intercurrente: Embolie Pulmonaire • Décompensation des pathologies chroniques: exacerbation de BPCO • Pathologies en cascade • Iatrogénie • Dans la prise en compte du contexte – – Retentissement fonctionnel: DEPENDANCE +++ Social: isolement, EHPAD Financier: APA, ALD Juridique: négligence, maltraitance: mesures de protection

Prise en charge GLOBALE du sujet âgé malade • • Prise en charge globale, médico-psycho-sociale et fonctionnelle Dans l’évaluation médicale: – Vieillissement physiologique: sarcopénie – Pathologies chroniques: HTA – Facteurs aigus • Complication intercurrente: Embolie Pulmonaire • Décompensation des pathologies chroniques: BPCO • Pathologies en cascade • Iatrogénie Dans la prise en compte du contexte – Retentissement fonctionnel: DEPENDANCE +++ – Social: isolement, EHPAD – Financier: APA, ALD – Juridique: négligence, maltraitance: mesures de protection

Médicaments et personne âgée • Limitation de soins – Problématique quotidienne • Transfert en Réanimation? ? ? • Pose d’une gastrostomie d’alimentation? ? ? « Jeunes « médecins souvent mal à l’aise Personnes âgées rarement dans les UF de soins palliatifs Interférence culturelle, religieuse, ……. financière Pression psychologique: famille, IDE de l’EHPAD Contenu de loi Leonetti mal connu et donc mal appliqué (directives anticipées, personnes de confiance) – Nouvelle loi Claeys-Leonetti : directives anticipées opposables sauf urgence + sédation profonde et continue – – –

Médicaments et personne âgée • Limites des recommandations

Limites des recommandations Une hypothétique femme de 79 ans (JAMA Boyd 2005): • 5 pathologies chroniques: arthrose, ostéoporose, diabète de type 2, HTA, BPCO • SOIT 12 MOLECULES • soit 19 prises 5 fois par jour…. . Les recommandations sont TOTALEMENT inadaptées à la polypathologie du sujet très âgé

Médicaments et personne âgée • Effondrement de l’Evidence-Based Medicine (EBM) après 80 ans

Après 85 ans……. .

Après 85 ans……. . SAUF……peut être pour L’HYPERTENSION ARTERIELLE

Après 85 ans……. . SAUF……peut être pour L’HYPERTENSION ARTERIELLE Jusqu’au 11 novembre 2015…

Après 85 ans……. . • Médecin seul face à son patient • « Pressions » irrationnelles • Préférences du patient • Leader d’opinion • Coût de la santé • PRIMUM NON NOCERE Médecine basée sur les preuves: EBM «…. Médecine individualisée au lit du malade… »

Présentation inhabituelle de pathologies courantes: • Risque d’erreur et de retard diagnostique avec des prescriptions inadaptées • Syndrome coronarien aigu: dyspnée indolore • Insuffisance cardiaque G: bronchospasme • Ulcère duodénal: anorexie « indolore » • Pneumopathie: ronchi sans fièvre • Pyélonéphrite: confusion fébrile • Fécalome: « fausse » diarrhée • Sigmoïdite à ventre souple

Iatrogénie: définition

Iatrogénie: définition Stricto sensu: iatros = médecin, génês = engendré – Les prescriptions médicamenteuses inappropriées (PMI) chez les personnes âgées – L’erreur médicamenteuse – Le mesusage – Les effets indésirables médicamenteux – Les hospitalisations non programmées inappropriées – Les infections nosocomiales

PMI: caractéristiques – “Over-Use” – Bénéfices incertains (EBM), ou non évalués – Surdosage – Durée de traitement excessive – “Under-Use” – Absence de prescription de la molécule nécessaire – Inobservance – Sousdosage: ½ dose systématique chez le sujet âgé – “Mis-Use” – Risques > bénéfices: « risque de tuer le malade » – Intéractions: médicaments-médicaments, médicamentsmaladie

PMI: trois enjeux (1/4) • La prévalence élevée (jusqu’à 40%) – En ambulatoire – Au Service d’Accueil et d’Urgence (SAU) – En Hospitalisation – En Etablissement d’hébergement de Personnes Agées dépendantes (EHPAD)

PMI: trois enjeux (3/4) • La gravité potentielle – Effets indésirables médicamenteux – Hospitalisations /ré-hospitalisations • Jusqu’à 20% des hospitalisations non programmées au SAU • Pathologies en cascades • Syndromes gériatriques: confusion, chute – Durée d’hospitalisation allongée – Décès liés aux médicaments: 18000 décès par an

PMI: trois enjeux (4/4) • Le caractère évitable – Plus de 30% des effets indésirables médicamenteux seraient évitables – Sous-entend une amélioration possible des prescriptions médicamenteuses D’où la nécessité d’une formation initiale de QUALITE = FAC: l’i-ECN? D’où une DPC de QUALITE

PMI: principaux déterminants • • • La polymédication: >80 ans: 8 -10 molécules Certaines spécificités de la personne âgée La prise de psychotropes L’existence d’une dépression Le sexe féminin Le faible niveau socio-économique L’isolement social Le faible niveau de scolarité L’âge avancé? La consultation fréquente du médecin traitant?

PMI: principaux déterminants: les particularités gériatriques • • • Les modifications pharmacocinétiques: Les modifications pharmacodynamiques: Le sous-diagnostic: Les syndromes gériatriques: La fragilité sociale La sous-représentativité des personnes âgées dans les essais thérapeutiques

PMI: principaux déterminants: les particularités gériatriques • Les modifications pharmacocinétiques: DFG+++ • Les modifications pharmacodynamiques: Hypersédation, hypotension artérielle • L’atypie sémeiologique: asthme • Le sous-diagnostic: Maladie d’Alzheimer • Les syndromes gériatriques: Chutes, confusion, fragilité • La fragilité sociale: isolement social • La sous-représentativité des personnes âgées dans les essais thérapeutiques

PMI: quelques exemples • Over-use – Vasodilatateurs – Veinotoniques – Statines après 85 ans – TNT transdermique = paracétamol! • Mis-use • Under-use

PMI: quelques exemples • Over-use • Mis-use – Benzodiazépine à ½ vie longue – Molécules à propriétés anti-cholinergiques – Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) – Aspirine (ou clopidogrel) + AVK (ou AOD+++) en cas de pathologie coronarienne stabilisée (RECO SFGG-SFC 2013) – AOD dans la FA valvulaire – AOD si DFG < 30 (RECO SFGG-SFC 2013) – Fluoxétine (Prozac®) – Under-use

PMI: quelques exemples • Over-use • Mis-use – Association de psychotrope de même classe – Antiarythmique: classe I type Flécaine , Rythmol , Rythmodan – FA permanente: amiodarone – > 85 ans: IEC (ou ARAII) + spironolactone (ou aliskiren, eplerenone)…. . – Nicorandil: ulcérations muqueuses – Under-use

PMI: quelques exemples • Over-use • Mis-use • Under-use – Insuffisance cardiaque, syndrome coronarien aigu: BETA-BLOQUANTS, IEC – Anticoagulation dans la fibrillation atriale: avec l’arrivée des AOD = UNDER-USE + MIS-USE!! – Douleur (dément non communiquant+++) – Ostéoporose: depuis la saga « ranélate de strontium » – Dépression…

Anti-hypertenseurs Après 80 ans: OUI

Anti-hypertenseurs chez le sujet âgé Pas d ’antihypertenseurs centraux en première intention Pas d’ -bloquants en première intention Pas d’aliskiren en mono-thérapie Pas de double blocage de l’axe rénineangiotensine Pas de BB en première intention Pas de supériorité de l’ARAII sur l’IEC JNC 8: 150 mm. Hg jusqu’au 11. 2015…

Anti-hypertenseurs chez le sujet âgé Polémique 11 -11 -2015, Orlando, AHA Abstract Reduction in cardiovascular events and all-cause mortality with intensive blood pressure control: Main results of the Systolic Blood Pressure Interventional Trial (SPRINT). Paul K. Whelton, MB, MD, MSc for the SPRINT Study Research Group. Tulane University Health Sciences Center, New Orleans, LA, USA. Background: The optimal target for blood pressure (BP) reduction during treatment of patients with hypertension is uncertain. Methods: Adults ≥ 50 years old with hypertension and at least one additional risk factor for cardiovascular disease (CVD), but excluding persons with diabetes mellitus, prior stroke, or advanced chronic kidney disease (CKD) were randomly assigned to intensive therapy (intensive), targeting a systolic BP (SBP) <120 mm Hg, or standard therapy (standard), targeting a systolic BP <140 mm Hg. The primary outcome was a composite of first occurrence of myocardial infarction, acute coronary syndrome, stroke, heart failure, or cardiovascular disease death. (Clinical. Trials. gov, NCT 01206062)

Anti-hypertenseurs chez le sujet âgé Polémique 11 -11 -2015, Orlando, AHA Results: The study sample encompassed a diverse group of 9, 361 volunteers with an average of 67. 9 years. Pre-specified subgroups comprising persons with CKD (28. 5%), history of CVD (20. 1%), or ≥ 75 years old (28. 2%) were enrolled. The intervention successfully yielded a sustained difference in SBP between the intensive and standard groups. The SPRINT intervention was stopped early due to beneficial results, with an approximately 30% reduction in the primary outcome and 25% reduction in all-cause mortality in the intensive compared to standard group. Similar results were identified across pre-specified subgroups defined by age, gender, race, presence of CVD, SBP tertiles and renal function. Some expected adverse effects were more common in the intensive group. Conclusions: In older adults with hypertension who are at risk for CVD, targeting a SBP lower than recommended in current treatment guidelines results in a substantial reduction in CVD events and all-cause mortality compared to standard therapy.

Troubles de l’hydratation: très rentable (15000 morts été 2003 en France…) • 4 situations de troubles hydro-électrolytiques…. – Hyperhydratation intracellulaire Trop d’eau http: //www. nephrohus. org/ Marqueurs: Na, Osmolalité: – Déshydratation intracellulaire Manque d’eau Marqueurs: Na, Osmolalité: – Hyperhydratation extracellulaire Trop de sel Marqueurs: protidémie, hématocrite: (mais anémie et dénutrition fréquente) – Déshydratation extracellulaire Manque de sel Marqueurs: protidémie, hématocrite: (mais anémie et dénutrition fréquente)

IPP…. pas si anodins…: - Ostéoporose - Pneumopathie - Diarrhée à CD - Interaction médicamenteuse « théorique » : clopidogrel CYP 2 C 19

AINS: très mauvais rapport bénéfice/risque • • • Bénéfices: fonctionnels, symptomatiques Risques: LA VIE Gastro-toxicité…. Néphro-toxicité +++ HTA: risque de résistance Insuffisance cardiaque: risque de décompensation Risque hémorragique: AVK, AOD, antiagrégants Coxibs: risque coronarien et cérébrovasculaire IEC, ARAII: risque d ’insuffisance rénale aiguë + hyperkaliémie Ce ne sont jamais des antalgiques de première intention

Antalgiques: exemple du tramadol (néfopam sur un sucre: bof, bof…) TRAMADOL MORPHINE

Antalgiques: exemple du tramadol TRAMADOL • Agoniste μ : Affinité récepteur μ morphine/tramadol x 6176 • Inhibition de la recapture de 3 H-5 -HT: Synd Serotoninergique • Agoniste alpha 2 adrénergique: hypotension • Cytochrome P 450 CYP 2 D 6 (inhibiteurs: Venlafaxine, Antidépresseurs tricycliques, Rispéridone, Tamoxifène) MORPHINE Pr. Laurent Monassier Laboratoire de Neurobiologie et Pharmacologie Cardiovasculaire, Faculté de Médecine de Strasbourg

Molécules anti-cholinergiques: NON • CONFUSION • CONSTIPATION • RETENTION URINAIRE

Les benzodiazépines • Demi-vie courte • Sans métabolites actifs Oxazepam

Les neuroleptiques (NLP) • • • NLP atypiques préférés… risque cérébro-vasculaire mortalité: éviction TTT prolongé: maladie veineuse thrombo-embolique QT Certains ont des propriétés anticholinergiques: Cyamemazine (Tercian®), lévomépromazine (Nozinan®) • Propriétés antidopaminergiques: éviction des correcteurs chez le sujet âgé (anticholinergique) • D’où l’approche non médicamenteuse…. : – Dans l’air du temps! – EBM? – En pratique dans la vraie vie: NLP prescrits

Quel antipsychotique chez le sujet âgé dément? • En aigu (agitation-agressivité): attention aux IM si anticoagulants – Tiapride – Loxapine • En chronique – Hors MCL: risperidone / olazapine – MCL: clozapine • ATTENTION AU QT: ECG

Traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer: option thérapeutique (non obligatoire) • MMSE > 20: inhibiteur de l’acétylcholinestérase • 10<MMSE<20: inhibiteur de l’acétylcholinestérase ou un antiglutamate • MMSE <10: antiglutamate

Option thérapeutique (non obligatoire) • MMSE > 20: inhibiteur de l’acétylcholinestérase • 10<MMSE<20: inhibiteur de l’acétylcholinestérase ou un antiglutamate • MMSE <10: antiglutamate Bithérapie (inhibiteur de l’acétylcholinestérase + un antiglutamate) non recommandée

Traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer Option thérapeutique (non obligatoire) • MMSE > 20: inhibiteur de l’acétylcholinestérase • 10<MMSE<20: inhibiteur de l’acétylcholinestérase ou un antiglutamate • MMSE <10: antiglutamate Bithérapie (inhibiteur de l’acétylcholinestérase + un antiglutamate) non recommandée ECG recommandé (bradycardie, coprescription de médicaments bradycardisant)

Traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer. Quelle efficacité? • Aspects statistiques: effets significatifs sur certains tests neuropsychologiques… chez certains patients répondeurs…

Traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer Quelle efficacité? • Aspects méthodologiques: – Souvent des études de mauvaise qualité – Durée courte – Gestion des données manquantes discutable: « Last Observation Carried Forward» [LOCF]

Traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer. Quelle efficacité? • Aspects cliniques: – Pertinence clinique non démontrée – Bénéfice sur la mortalité non démontré – Retard d’entrée en institution non démontré – Effets secondaires revus à la hausse: • • • QT Troubles conductifs ECG Malaise / syncope Fractures Pose de stimulateur cardiaque

Traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer. Quelle efficacité? Donne un statut de pathologie à la maladie d’Alzheimer Renforce le suivi

Traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer Quelle efficacité? Donne un statut de pathologie à la maladie d’Alzheimer Renforce le suivi A QUEL PRIX? ? ? ?

Traitement symptomatique de la maladie d’Alzheimer. Quelle efficacité? • Aspects médico-économiques: – 30 patch de rivastigmine à 9, 5 mg= 73, 53 euros – 28 cp de donepezil =58, 94 euros – 28 cp de galantamine LP 24 mg =68, 87 euros – Aide à l’aidant non démontré – Rapport coût / efficacité suggéré (NICE) mais non formellement démontré

Les anticholinestérasiques et la mémantine 2 MESSAGES IMPORTANTS

Les anticholinestérasiques et la mémantine 1/2 La prescription de ces molécules n’a de sens que si elle est associée à une prise en charge globale du sujet dément et de son aidant éventuel, sur le plan médical, fonctionnel, psychologique et social

Les anticholinestérasiques et la mémantine 2/2 Le diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer est fondamental même s’il n’y a pas de traitement curatif de la maladie à ce jour

Le diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer est fondamental • Prévention - anticipation des accidents évolutifs – Accidents domestiques – Dénutrition – Sarcopénie Éviction des médicaments confusiogènes Mise en place des aides (techniques, humaines, financières) Mesure de protection juridique: mandat de protection future Stratégies personnelles: succession, assurances, voyages, … Annonce, écoute, explications, accompagnement (patient, aidant) • Prévention de l’épuisement aidant, hyperinvestissement, négligence. . . • Éviction des situations de crises médico-psycho-sociales • • •

LES VASODILATATEURS NON

Antidiabétiques: attention aux HYPOGYCEMIES

DYSLIPEMIE > 80 ans: STATINES? . . . NON?

DYSLIPEMIE > 80 ans: STATINES? . . . NON?

DYSLIPEMIE > 80 ans: STATINES? . . . NON? PAS DE BILAN LIPIDIQUE SYSTEMATIQUE APRES 80 ANS

DYSLIPEMIE > 80 ans: STATINES? . . . NON?

Différents types de vieillissement • Vieillissement pathologique • Vieillissement usuel, habituel • Vieillissement réussi Rowe, Kahn Science 1987

Différents types de vieillissement • Vieillissement pathologique: – Présence de pathologies: dépression, démence, maladies cardio-vasculaires, arthrose – Limitations fonctionnelles • Vieillissement usuel, habituel: – Absence de pathologies – Atteinte « usuelle » (moyenne) de certaines fonctions – Possibilité de diminutions des capacités de réserve (fragilité) • Vieillissement réussi (10%-35%): – Absence de pathologies – Atteinte « minime » de certaines fonctions – Maintien des capacités fonctionnelles

Différents types de vieillissement • Vieillissement pathologique: « Too BAD » – retentissement des pathologies chroniques : dépression, démence, maladies cardio-vasculaires, arthrose – Limitations fonctionnelles • Vieillissement usuel, habituel: « FRAIL » – Faible retentissement des pathologies chroniques – Atteinte « usuelle » (moyenne) de certaines fonctions – Possibilité de diminutions des capacités de réserve (fragilité) • Vieillissement réussi (10%-35%): « Too GOOD » – Très faible retentissement des pathologies chroniques – Atteinte « minime » de certaines fonctions – Maintien des capacités fonctionnelles

Quel patient traiter? – « Too bad » : NON MAIS Schutz-Based Medicine

Quel patient traiter? – « Too bad » : NON MAIS – « Frail » : OUI MAIS Schutz-Based Medicine

Quel patient traiter? – « Too bad » : NON MAIS – « Frail » : OUI MAIS – « Too Good » : OUI+++ Schutz-Based Medicine

Quel patient âgé traiter: EGS Schutz-Based Medicine

LES AOD

Pharmacologie dabigatran etexilate (Pradaxa®) rivaroxaban (Xarelto®) apixaban (Eliquis®) édoxaban (Lixiana®) Anti-IIa direct Anti-Xa direct Biodispo 6, 5 % 80 % 66 % > 50 % Liaison prot 35 % 90 -95 % 85 % 40 -50 % Pic 1 -2 h 2 -4 h 1 -3 h 1 -2 h 10 -17 h 5 -10 h 8 -15 h 5 -11 h 85 % rein inchangé 25 % rein inchangé 40 % rein inchangé 15 % fèces 33 % rein inchangé 1/3 rein métabolisé 30 % fèces 75 % fèces 30 % fèces Non P-g. P CYP 3 A 4, CYP 2 J 2 P-g. P CYP 3 A 4 -5 P-g. P modeste P-g. P Non… Cible Demi-vie Elimination Métabolisme Transport Antidote Non… (Idarucizumab : anti -dabigatran-Fab ) (Andexanet alpha : facteur Xa recombinant) Salem, Fund Clin Pharmacol 2015 Gong, Can J Cardiol 2013

Pharmacologie Avantages des AOD • Administration orale • Efficaces dès la première dose • Peu de variabilité • Pas de monitoring biologique • Très peu d’interactions médicamenteuses

Pharmacologie Désavantages des AOD • Dépendance rénale : Dabigatran « quid de l’insuffisance rénale aigue sur insuffisance rénale chronique » • Administration concomitante d'un inhibiteur de la P-gp (l'amiodarone, le vérapamil, la quinidine, le kétoconazole, la dronédarone, la clarithromycine et le ticagrelor) : concentrations plasmatiques des AOD

Pharmacologie : inhibiteurs de la P-gp dabigatran rivaroxaban apixaban amiodarone AUC + 50 % AUC + 52 % AUC + 29 % verapamil AUC + 70 % ketoconazole fluconazole AUC x 1, 5 AUC x 1, 6 -2 AUC + 40 -50 % AUC x 2 Ageno, Chest 2012 Gong, Can J Cardiol 2013 Mais… peu nombreuses et pertinence clinique ? ?

Essais cliniques : oui mais… Dabigatran vs warfarine Posologie (mg) 2 x 110 2 x 150 AVC / embolie NI ↓* artérielle IDM NS ↑ Mortalité NS NS totale Hémorragie ↓ NS majeure Rivaroxaban Apixaban vs warfarine Edoxaban vs warfarine 1 x 20 2 x 5 30 60 NI ↓* NS NS NS ↓ ↓ ↓ Hémorragie intra crânienne ↓ ↓ ↓ Hémorragie digestive NS ↑ ↑ NS ↓ ↑ NI : non inférieur (ne veut pas dire équivalent car une certaine marge d’infériorité est acc NS : non significatif ; * : supériorité atteinte ; : limite de la significativité.

Ce que nous avons appris Les AOD : moins d’hémorragies cérébrales , moins d’hémorragie fatales, plus d’hémorragies digestives que les AVK Méta-analyse 71 683 participants en FA , dont 29 099 ≥ 75 ans - 51 % - 10 % - 52 % + 25 % En faveur AOD En faveur AVK Lancet. 2014 Mar 15; 383(9921): 955 -62

Essais cliniques Doses RE-LY dabigatran ROCKET AF rivaroxaban ARISTOTLE apixaban ENGAGE-AF edoxaban 150 mg x 2 Ou 110 mg x 2 20 mg Ou 15 mg x 2 Ou 2, 5 mg x 2 60 mg ou 30 mg (> 80 ans) Poids < 60 kg IR creat < 133 µM) (poids < 60 kg Cl creat 30 -50 ml/mn) Comparateur Vs warfarine Nb patients 18 113 14 269 18 205 21 105 Age médian 72 ans 40 % ≥ 75 ans 22 % ≥ 80 ans 73 ans 43 % ≥ 75 ans 18 % ≥ 80 ans 70 ans 31 % ≥ 75 ans 72 ANS 40 % ≥ 75 ans CHADS 2 Moy 2, 2 3, 5 (≥ 75 ans : 3, 7) 2, 1 2, 8 >3 33 % 87 % 30 % 54 % ATCD AVC/AIT 20 % 55 % 19 % 28 %

Essais cliniques • (Non) Représentativité des personnes âgées incluses ? ? ? Sujets très âgés > 85 ans non évalués à large échelle Sujets âgés « fragiles » non évalués à large échelle Sujets âgés polymédiqués non évalués à large échelle Sujets âgés avec cancer non évalués à large échelle Sujets âgés grabataires non évalués à large échelle

Essais cliniques • Financement Labo de l’étude + liens d’intérêt des auteurs Nouvelle molécule plus souvent recommandée? Valorisation de la nouvelle molécule? Significativité « limite » (pas le cas avec les AOD) Rôle exact du financeur ? Indépendance des membres des comités scientifiques ? Quand le lien d’intérêt aboutit au conflit d’intérêt

Essais cliniques • Limites des essais de non infériorité NON synonyme d’équivalence Part d’infériorité consentie : mal définie Borne de non-infériorité Méthodologie plus complexe: analyse per-protocole

AOD: rapport bénéfices / risques chez les plus de 75 ans ?

Données « vraie vie » ? * Suivi de Pharmacovigilance en France pour dabigatran et rivaroxaban (nov 2013 – nov 2014) pas de signal inquiétant différent des essais * Enquête rétrospective ANSM : NACORA juin 2014 * AVK vs AOD (FA et MTEV) suivi 90 jours après prescription * croisement bases SNIIRAM-PMSI - 12 403 dabigatran 46, 5 % de 80 ans et plus - 10 436 rivaroxaban 26 % de 80 ans et plus - 48 750 AVK 28, 5 % de 80 ans et plus * pas d’excès de risque hémorragique ni thrombotique

Données « vraie vie » ? Oui, mais… • Etude Medicare (Graham DJ. Circulation. 2015; 131: 157 -64) • Entre octobre 2010 et décembre 2012 • 67207 patients avec FA sous dabigatran et 67207 sous warfarine • 15 % des sujets des 2 groupes : co-prescription AINS • Sujets âgés : hémorragie digestive sous dabigatran vs AVK • NACORA-BR (CNAMTS et l’ANSM) • = PMSI ! mais n = 73589… • 28 % (dabigatran) et 22 % (rivaroxaban) des patients : coprescription d’antiagrégants

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Chir hanche 2 x 110 mg 28 -35 j (2 x 75 mg si > 75 ans, DFG: 30 -49, Inhibiteur G-gp [verapamil, amiodarone, quinidine]) 1 x 10 mg/j 5 semaines 2 x 2, 5 mg 32 -38 j Si DFG 15 -29: précautions ! Chir genou 2 x 110 mg 10 j (2 x 75 mg si > 75 ans, DFG: 30 -49, Inhibiteur G-gp [verapamil, amiodarone, quinidine]) 1 x 10 mg/j 2 semaines 2 x 2, 5 mg 10 -14 j Si DFG 15 -29: précautions! Normal FA 2 x 150 mg/j 1 x 20 mg/j 2 x 5 mg/j 1 x 60 mg/j Normal MTEV 2 x 150 mg/j J 1 -J 21: 2 x 15 mg/j > J 21: 1 x 20 mg/j (si DFG 30 -49: 1 x 15 mg/j) J 1 -J 7: 2 x 10 mg/j > J 7: 2 x 5 mg/j > M 6: 2 x 2, 5 mg/j 1 x 60 mg/j IR DFG 30 -49: 2 x 110 mg/j CI si DFG <30 DFG 30 -49: 15 mg/j (FA) DFG 15 -29: 15 mg/j (mais déconseillé) DFG <15: non recommandé DFG 15 -29: 2 x 2, 5 mg/j DFG 15 -30: 1 x 30 mg/j CI si DFG <15 Age > 80 ans: 2 x 110 mg/j > 75 ans: 2 x 110 mg/j pour certains Autres RGO, oesophagite, gastrite, ATCD saignement: 2 x 110 mg/j Créat > 133 µmol ou poids < 60 kg ou Age > 80 ans: 2 x 2, 5 mg/j Poids ≤ 60 kg, inhibiteurs de la P-gp (cyclosporine, dronedarone, érythromycine, kétokonazole

Si AOD utilisés « Trucs » pratiques : 3 chiffres et 1 calendrier • 80 • 60 • 40

Si AOD utilisés « Trucs » pratiques : 3 chiffres et 1 calendrier • 80 : > 80 ans • 60 : < 60 kg • 40 : DFG < 40 m. L/mn = PRUDENCE AVEC LES AOD

Le calendrier (Pr E. Pautas) * DFG calculé par Cockcroft régulièrement tous les X mois où X = DFG (ml/min) /10 dès que pathologie aiguë intercurrente pour certains tous les 3 mois après 75 ans • Evaluer (ou assurer) l’observance • troubles cognitifs ? • mono-prise ? • prise AOD hors autres comprimés • attention dabigatran si pilulier : ne pas écraser +++

En pratique en 2016 en l’absence d’antidote utilisable en routine et de données chez les sujets très âgés • • • < 75 ans AVK AOD 75 -80 ans AVK AOD : et prudence si fragile, et /ou 80 - 60 - 40 > 80 ans AVK AOD: et grande prudence si fragile et /ou 80 – 60 - 40 “Slow walking speed (less than 0. 8 m/s or taking more than 5 secs to walk 4 m)”

Conclusions- AOD • AOD = probable révolution dans la prise en charge de la FA / MTEV • Dabigatran à éviter chez la personne âgée ? • RESPECTER LE BON USAGE DES AOD : DFG +++ • Données chez les sujets âgés : de plus en plus rassurantes • Arrivée prochaine d’un anti-dote anti. Xa • Pas d’AOD si DFG < 30 m. L/mn • Mais… Peu de données chez les sujets très âgés et les sujets fragiles, polypathologiques, polymédiqués, … Donc prudence chez de tels sujets âgés

Ce que nous devrions faire Respecter le bon usage des AOD • AOD contre indiqués si Clairance créatinine < 30 m. L/mn (Cockcroft) FA valvulaire (rétrécissement mitral, prothèse mécanique, bioprothèse) Médicaments contre indiqués (antifungiques immidazolés, vérapamil, anti viraux HIV, érythromycine, rifampicine) Insuffisance hépatique Contre indication aux anticoagulants • Surveiller la fonction rénale Clairance créatinine tous les 3 mois si > 75 ans

LES AOD

Flécaine et compagnie…. > 80 ans: mortalité chez le coronarien

Digoxine: pas de bénéfice sur la morbi-moralité Digitaliques K+ e i Na+/K+ ATPase Na+ Ca++ Echangeur Na+/Ca++ Na+ [Ca++]i Toxicité « périphérique » : rôle de l’hypokaliémie et de l’hypercalcémie

Toxicité d’origine centrale liée à l’activation vagale Noyau moteur dorsal du X Noyau ambigu Système nerveux central Bulbe rachidien Cœur: bradycardie, ralentissement de la conduction. Tube digestif: nausées, vomissements. Ganglion p ACh Pr L Monassier

Rappel du (NON) bénéfice des antioxydants

Alternative non médicamenteuse: Activité physique 03. 88. 11. 55. 24

Comment optimiser les prescriptions médicamenteuses chez la personne âgée?

Approche globale: accident médicamenteux (13000 décès /an) Équipements Procédure Encadrement Formation Acte réalisé par professionnel ACCIDENT Modèle de Reason « Swiss-Cheese Model » PMI: Prescriptions médicamenteuses inappropriées chez la personne âgée - Thomas Vogel

Optimisation des prescriptions (1/2) • Approche « gériatrique » globale: Evaluation Gériatrique Standardisée (EGS) – Equipe multi-disciplinaire – Evaluation multi-dimensionnelle – Collaboration avec un pharmacien • Optimisation des compétences professionnelles – Faculté de médecine – Formation continue, DPC, (indépendante): libéral, hôpital, EHPAD – Recommandations : • Sociétés savantes , organismes indépendants (HAS) • Limites: applicabilité à la personne âgée dépendante, fragile ayant de multiples comorbidités, conflits d’intérêt de certains experts

Optimisation des prescriptions (2/2) • Actions de formation grand-public – Auto-médication – Observance thérapeutique • Coordination entre les différents prescripteurs • Sensibilisation des prescripteurs à « l’Under-Use » : – Limite de l’âge chronologique – La nécessité (et le droit) à un diagnostic • Meilleure représentativité des personnes âgées dans les essais thérapeutiques • Informatisation des prescriptions

THM • Ne pas rendre malade la personne âgée par les prescriptions médicamenteuses • Absence d’EBM chez le sujet très âgé: le 1 er problème • Limites des recommandations chez le sujet très âgé: le 2ème problème • Un pharmacien dans le team • Futur gériatre: de la recherche++++