LE EMERGENZE INFETTIVOLOGICHE DALLA INFEZIONE ALLO SHOCK SETTICO

LE EMERGENZE INFETTIVOLOGICHE DALLA INFEZIONE ALLO SHOCK SETTICO, DALLO SHOCK SETTICO ALL’ARDS: TAPPE PATOGENETICHE E PROBLEMATICHE TERAPEUTICHE F. Della Corte Cattedra Anestesiologia e Rianimazione – Università A. Avogadro – Ospedale Maggiore della Carità Novara www. diesis. com/lezioni Bologna 12 -13/2/2002

Epidemiologia Prima causa di morte nelle Unità di Cura Intensiva non coronariche Lo studio ha coinvolto 2950 pazienti in 99 centri italiani di terapia intensiva Mortalità nei pazienti con sepsi grave in Italia: 52% Salvo, W. de Cian, M. Musucco, M. Langer, R. Piadena, A. Wolfler, C. Montani, E. Magni. The Italian sepsis study: preliminary results on the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intensive care medicine (1995) 21: S 244 -S 249

Che cos’è la sepsi? Indagine conoscitiva SCCM/ESICM Survey 2001 l 1000 intensivisti europei e nordamericani l 71% affermano che non esiste una chiara e comune definizione di sepsi l 81% ritengono che una non corretta diagnosi di sepsi possa avvenire per la mancanza di una chiara definizione

Definitions (ACCP-SCCM, 1991) l Infection – Inflammatory response to microorganisms or – Invasion of normally sterile tissues l Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) – Systemic inflammatory response to a variety of insults l Sepsis – Confirmed or suspected infection plus – > 2 SIRS criteria Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of Innovative Therapies in Sepsis Chest 1992; 101: 1644 -55

Definitions (ACCP-SCCM, 1991) SIRS criteria - a body temperature 38°C or 36°C - a heart rate 90 bpm - tachypnea with a respiratory rate 20 or a Pa. CO 2 < 32 mm. Hg - an alteration of white blood cell count > 12000/mm 3 or < 4000/mm 3 or the presence of > 10% immature neutrophils (bands) Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of Innovative Therapies in Sepsis Chest 1992; 101: 1644 -55

Definitions (ACCP-SCCM, 1991) • Severe Sepsis : associated with organ dysfunction such as: • hypotension SBP < 90 mm. Hg or its reduction by 40 mm. Hg or more from baseline • lactic acidosis • oliguria • acute alteration of mental status • liver and renal dysfunction • Septic shock: subset of severe sepsis with • persisting hypotension despite adequate fluid resuscitation • presence of hypoperfusion abnormalities or organ dysfunction • requiring inotropic and vasopressor agents for the maintainance of a normal haemodynamics Definition for sepsis and organ failure and guidelines for the use of Innovative Therapies in Sepsis - Chest 1992; 101: 1644 -55

Che cos’è la sepsi? Indagine conoscitiva SCCM/ESICM Survey 2001 l 97%: la sepsi è la tra le patologie più “impegnative” che un intensivista possa trattare l 93%: i sintomi possono essere facilmente e non correttamente attribuiti ad altre condizioni l 93%: ritengono che la patogenesi della sepsi non sia completamente conosciuta

2001 SCCM/ESICM/ATS Sepsis Definitions Conference - Conclusioni l Le definizioni correnti rimangono invariate l Creazione del modello PIRO proposto per definire e stadiare la risposta dell’ospite all’infezione Predisposizione Infezione Risposta Disfunzione d’Organo l (pubblicazione metà 2002) Identificazione di una più estesa lista di segni e sintomi di sepsi e correlazioni con i markers

Definizioni 2001 SCCM/ESICM/ATS Sepsis Definitions Conference Segni e sintomi Alterazione temperatura corporea • Tachipnea • Tachicardia • Alterazione conta neutrofili • • • Brividi Riduzione delle piastrine Aumento dei neutrofili immaturi Diminuzione della perfusione cutanea Alterazioni non spiegabili della coscienza Diminuzione della diuresi Marezzature cutanee Diminuzione del riempimento capillare Ipoglicemia Petecchie/Porpore

Fisiopatologia l Le manifestazioni cliniche della sepsi sono dovute all’interazione tra: – Azione patogena dei microrganismi o dei loro prodotti l l l L’endotossina (parete cellulare dei Gram-negativi) Il peptidoglicano dei batteri Gram-positivi Il mannano della parete cellulare dei miceti Gli enzimi extracellulari (streptochinasi) Le tossine (enterotossine stafilococciche) – Risposta dell’ospite

Fisiopatologia l Gli effetti principali possono essere riassunti in quattro gravi anomalie fondamentali: – – l alterazione della permeabilità vascolare alterazione del tono vascolare anomala regolazione della coagulazione inibizione della contrattilità cardiaca La complessa sequela di eventi si traduce nel coinvolgimento prevalente di – – – microcircolo sistemico e cuore polmone

Fisiopatologia Bernard GR et al. New Eng J Med, 2001, 344; 699 -708

Polmone : organo bersaglio • Il polmone è coinvolto nel 40 -60% dei casi di shock settico e si evidenzia con il quadro dell’insufficienza respiratoria acuta • Nella fase acuta della sindrome si verifica un danneggiamento delle cellule epiteliali alveolari e bronchiali, con la formazione di membrane ialine sulla membrana basale privata del suo rivestimento. • I neutrofili aderiscono all’endotelio dei capillari danneggiati e migrano attraverso l’interstizio nello spazio alveolare

Fisiopatologia: polmone • A questo livello i macrofagi alveolari secernono: • IL-1, 6, 8 e 10 e TNF (stimolano la chemiotassi, attivano i neutrofili e, in un secondo tempo, la produzione di matrice extracellulare da parte dei fibroblasti) • I neutrofili attivati rilasciano: • ossidanti, proteasi, leucotrieni ed altre molecole pro-infiammatorie come il PAF • I bersagli di questi mediatori sono: • l’endotelio e l’epitelio alveolare che subiscono delle modificazioni strutturali per fenomeni infiammatori, coagulativi e fibroproliferativi

Fisiopatologia: polmone Le conseguenze sono • A livello patologico – aumentata permeabilità tra compartimento ematico e alveolare – trombosi vascolare – riparazione cicatriziale • A livello clinico – edema polmonare – infezioni – trombosi

Definizioni Acute Respiratory Failure • onset rapido • infiltrati bilaterali alla radiografia del torace • pressione di incuneamento polmonare 18 mm. Hg assenza di evidenza clinica di ipertensione atriale o - ALI (Acute Lung Injury) se -rapporto Pa. O 2/Fi. O 2 300 - ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome) -rapporto Pa. O 2/Fi. O 2 200 Bernard GR et al, Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 818 -24

ARDS: Fase Essudativa (0 – 7 gg) 1 a giornata Fi. O 2 = 0. 6 pa. O 2 = 60 mm. Hg Sa. O 2 = 90% pa. CO 2 = 38 mm. Hg -Aumento Permeabilità -Stravaso di liquido dallo spazio intravascolare 7 a giornata Fi. O 2 = 0. 9 pa. O 2 = 50 mm. Hg Sa. O 2 = 85% pa. CO 2 = 52, 5 mm. Hg

ARDS: Fase Proliferativa (3 – 21 gg) 10 a giornata -membrane jaline -infiammazione -necrosi cellulare

ARDS: fase fibrotica (> 21 gg) 14 a giornata -iperplasia cellule epiteliali -fibrosi 29 a giornata - Miglioramento

Terapia: principi fondamentali l La gestione del paziente richiede un approccio integrato che comprende: – Controllo dell’infezione primitiva – Supporto emodinamico – Assistenza respiratoria – Controllo della coagulazione – Corticosteroidi – Immunoterapia

Controllo dell’infezione primitiva l Il drenaggio di ascessi e la rimozione di materiale infetto o di tessuto necrotico sono di importanza fondamentale per la guarigione l L’identificazione dell’agente patogeno e del sito primario di infezione rappresentano il primo passo per la scelta di un’antibiotico-terapia mirata l Questo non sempre è possibile ed occorre spesso instaurare una terapia empirica a largo spettro

Il supporto emodinamico

Early Goal-Directed Therapy in the treatment of Severe Sepsis and Septic Shock l Studio eseguito per – Valutare l’efficacia gli aggiustamenti del pre e post carico e della contrattilità miocardica al fine di – Ottimizzare il trasporto di ossigeno con il consumo prima del trasferimento in Rianimazione Rivers E et Al: N Eng J Med 345; 1368 -1377, 2001

Rivers E et Al: N Eng J Med 345; 1368 -1377, 2001 Sirs criteria -Tc > 38 C° o < 36 C° -FC > 90 bpm -FR > 29 a/m o pa. CO 2 < 32 mm. Hg -WBC > 12. 000 o < 4000 o > 10% forme immature

Protocol for Early Goal-Directed Therapy 500 ml ogni 30’ Dobutamine 2. 5 γ/kg/m (incrementali) Rivers, NEJM 345: 1368 -77, 2001 Rivers E et Al: N Eng J Med 345; 1368 -1377, 2001

Rivers E et Al: N Eng J Med 345; 1368 -1377, 2001

Conclusioni l Viene introdotto il concetto di golden hour anche per la sepsi l Si individua il gruppo dei pazienti in cui l’ipossia tissutale è accompagnata ancora da segni vitali stabili e l Si identifica l’ottimizzazione del trattamento riducendo le complicanze e gli interventi successivi

Supporto ventilatorio In caso di l Dispnea grave l Frequenza respiratoria > 35 atti/m l Pa. O 2/Fi. O 2 < 200 l Attivazione muscoli accessori della ventilazione o respiro diaframmatico paradosso

NIV ? IOT + VM ?

Supporto ventilatorio l Indicazioni per istituire una ventilazione meccanica con intubazione endotracheale: – Incapacità di mantenere una pa. O 2 > 65 mm. Hg con – – – Fi. O 2 > 0. 6 Alterazioni dello stato di coscienza Impossibilità a gestire l’ipersecrezione bronchiale Impossibilità di correggere la dispnea Instabilità emodinamica o alterazioni ECG Intolleranza alla maschera Antonelli M. N Eng J Med 1998; 339; 429 -35 Antonelli M. JAMA, 2000; 283: 235 -41

Steroidi e sepsi 1984 - 1985 Alte dosi l Breve durata l Trattamento precoce l 1998 - 2001 Piccole dosi l Lunga durata l Trattamento tardivo l

Potenziale effetto benefico dei corticosteroidi nello shock settico Trattamento con corticosteroidi Attivazione lκB-α Correzione della insufficienza corticosurrenalica relativa Inibizione NF-κB Diminuzione della trascrizione delle citochine proinfiammatorie COX-2, ICAM-1, VCAM-1 Aumento della trascrizione della IL-1 ra Risensibilizzazione dei recettori adrenergici Miglioramento dell’emodinamica Diminuzione delle catecolamine Effetto antiinfiammatorio Diminuzione della durata dello shock e prevenzione della MODS Diminuzione della mortalità

Corticosteroidi nello shock settico l Possono essere impiegati: – a basse dosi (100 mg di idrocortisone per tre volte al giorno) – per 5 giorni Bollaert et Al CCM, 26 (4), 645, 1998 – 100 mg idrocortisone – 0. 18 mg/kg/h quando sono usati vasopressori – 0. 08 mg/kg/h per 6 giorni quando le condizioni emodinamiche stabili e dismissione riducendo di 24 mg/die Briegel et al. CCM 27, 723, 1999

Corticosteroidi l Non devono essere utilizzati: – ad alti dosaggi nella sepsi severa (30 mg/kg) – periodi brevi (1 -2) giorni Sono inefficaci e talvolta dannosi (superinfezioni) l Possono essere utilizzati: – nel caso di shock settico refrattario (90 mm. Hg PAS per più di un’ora) – ma non nella sepsi severa senza shock o con shock moderato

Coagulopatia nella sepsi severa Bernard GR et al: Ibuprofen in sepsis trials 2001 Yan SB et al: Chest 2001; 130 -136; 15 -22

Il PROWESS* Trial: Drotrecogin alfa (activated) nei pazienti con sepsi severa l Anticoagulante – Inattiva i fattori della coagulazione Va, VIIa – Inibisce la formazione di trombina l Profibrinolitico – Attiva l’attivatore tissutale del plasminogeno (et. PA – inattiva il PAI-1 e il TAFI) l Antiinfiammatorio • Inibisce l’attivazione monocitaria mediata dal LPS -Riduce l’espressione di TF -Blocca la traslocazione di NF-KB -Riduce la secrezione di citochine • Blocca l’adesione leucocitaria alle selectine • Diminuisce l’attivazione delle cellule endoteliali

Il PROWESS* Trial: Drotrecogin alfa (activated) nei pazienti con sepsi severa l l l l Studio randomizzato, controllato in doppio cieco, 1: 1 164 centri in 11 nazioni N = 1690 Infezione + 3 criteri di SIRS + insufficienza di organo acuta (24 ore) Arruolamento entro le 48 ore Infusione di 96 ore Prognosi a 28 giorni PROWESS= Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis Bernard GR et al : N. Eng J Med 2001; 344, 699 -709

Il PROWESS* Trial: Drotrecogin alfa (activated) nei pazienti con sepsi severa Sede dell’infezione (nessuna differenza tra i due gruppi) Emocolture positive placebo 32. 5 % APC 32. 7 % PROWESS= Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis Bernard GR et al : N. Eng J Med 2001; 344, 699 -709

Il PROWESS* Trial: Drotrecogin alfa (activated) nei pazienti con sepsi severa PROWESS= Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis Bernard GR et al : N. Eng J Med 2001; 344, 699 -709

Immunoterapia

Target Endotossina TNF Interferone γ IL-1 c. AMP Target Intervento Immunoglobuline policlonali J 5 antisiero Anticorpi monoclonali (antilipide A): H 1 A 1, E 5 CD 14 solubile Proteina cationica antimicrobica CAP 18 Anticorpi anti CD 14 Taurolidina Proteina neutralizzante l’endotossina Polimixine coniugate Antagonisti del LPS (EPN, E 5531, B 464) Inibitori della tirosina chinasi Analoghi del lipide A Anticorpi anti TNF Recettori TNF solubili P 55 e P 75 Talidomide Interferone γ Anticorpi anti Interferone γ Antagonisti del recettore IL-1 Anticorpi Anti IL-1 Recettori solubili IL-1 Prostaglandina E 1 Pentossifillina Amrinone Intervento Complemento Inibitore della C 1 Esterasi Anticorpi anti C 5 a Bradichinina Antagonisti dei recettori della bradichinina Molecole di adesione Anticorpi anti CD 11/CD 18 ed anti selettine Proteasi Antiproteasi PLA 2 antagonisti PAF Antagonisti PAF Metaboliti ac. arachidonico Ibuprofen, indometacina, inibitori della lipossigenasi, clorochina, antagonici recettori leucotrieni Ossido nitrico L-NMMA; L-NAME Radicali O 2 N-acetilcisteina, procisteina, SODM, Dapsone, Desferoxamina, Vit. E e C, Selenio Fattori della coagulazione AT III Proteina C attivata Rimozione citochine Tecniche di emofiltrazione Immuno stimolazione G-CSF Varie Melatonina, PGG-glucano, Glutamina, alfaketoglutamato, Corticosteroidi, Ca antagonisti, Il 10

Immunoterapia L’immunoterapia nella sepsi è il triangolo delle Bermuda dell’Industria Biotech Philip Dellinger, MD Lecture to the Shock Society, 1997 www. diesis. com/lezioni