LO SHOCK SETTICO DIAGNOSI E TERAPIA Prof Ercole

LO SHOCK SETTICO: DIAGNOSI E TERAPIA Prof. Ercole Concia Dott. ssa Anna Azzini U. O. di Malattie Infettive Università degli Studi di Verona

DEFINIZIONI

SIRS SINDROME di RISPOSTA INFIAMMATORIA SISTEMICA Risposta infiammatoria sistemica a VARIE TIPOLOGIE di grave insulto clinico Due o più dei seguenti segni e sintomi • Temperatura >38°C o <36°C • frequenza cardiaca >90 bpm • Frequenza respiratoria >20 atti/min o Pa. CO 2<32 mm Hg • Leucociti >12. 000/mm 3 o <4. 000/mm 3 oppure >10% forme immature ACCP/SCCM CONSENSUS CONFERENCE. Chest, 1992; 101(6): 1644 -55

SEPSI SIRS + infezione accertata (documentata microbiologicamente) o sospettata clinicamente

Sepsi: continuum fisiopatologico Infezione/ Trauma SIRS Sepsi severa Sepsi con ipotensione arteriosa, associata ad almeno 1 insufficienza d’organo da ipoperfusione: -Renale (oliguria) -Respiratoria -Epatica -ematologica -CNS (alterazione dello stato di coscienza) -Acidosi metabolica (aumento dei lattati) Bone et al. Chest 1992; 101: 1644; Wheeler and Bernard. N Engl J Med 1999; 340: 207

SEPTIC SHOCK “ …a state of acute circulatory failure characterized by persistent arterial hypotension unexplained by other causes. Hypotension is defined by a systolic arterial pressure below 90 mm. Hg, a mean arterial pressure < 60, or a reduction in systolic blood pressure of > 40 mm. Hg from baseline, despite adequate volume resuscitation…” 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference

Relationship Of Infection, SIRS, Sepsis Severe Sepsis and Septic Shock SEPSIS PANCREATITIS SEVERE SEPSIS INFECTION SEPTIC SHOCK SIRS BURNS TRAUMA OTHER Bone et al. Chest 1992; 101: 1644

2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference I criteri definenti la SEPSI/SEPSI SEVERA/SHOCK SETTICO sono utili ai fini di una stratificazione generale, sia da un punto di vista clinico che operativo MA • possono risultare troppo ampi e aspecifici , per cui spesso non è possibile identificare gli stadi iniziali della sepsi solo mediante i 4 criteri • Non permettono una precisa stratificazione dei pazienti, soprattutto in termini prognostici INFEZIONE (processo patologico indotto da micro-organismi) + ALCUNI segni e sintomi Crit. Care Med 2003; 31(4): 1250 -56

PIRO (Predisposition – Insult infection – Response – Organ dysfunction) Analogamente alla classificazione TNM in ambito oncologico, è una proposta di schema classificativo per una più precisa stratificazione dei pazienti in diversi livelli di gravità, sulla base di: Predisposition Insult condizioni predisponenti Response il tipo e l’intensità della risposta dell’organismo alla noxa patogena Organ disfunction il grado di disfunzione organica concomitante natura ed entità della noxa patogena. Nel caso della sepsi l’Infezione Crit Care Med 2003; 21(4): 1250 - 56

DIAGNOSIS None of the markers currently available is specific to sepsis and a diagnosis of sepsis cannot conclusively be made on the basis of the presence of any one item. The presence of several features can help increase the diagnostic likelihood in a patient with a suggestive clinical picture Vincent JL et al. Minerva Anestesiologica 2006; 72: 87 -96

POSSIBILI MARKERS di SEPSI Conta leucocitaria Proteina C reattiva (PCR) Procalcitonina (PCT) Endotossina Citochine (IL-1; IL-2; IL-4, IL-6; IL-8; IL-10; TNF; INF , PAF) Antagonisti del recettore di IL-1; recettore di IL-1 Fattori del complemento Endotelina-1 ICAM-1; VCAM-1 Fosfolipasi A 2 PGE 2 Lattoferrina Neopterina Elastasi Nitrati/Nitriti Vincent JL et al. Minerva Anestesiologica 2006; 72: 87 -96

Proteine della fase acuta utilizzate nella pratica clinica come marcatori di stati infiammatori sistemici (SIRS), sepsi severa o di shock settico • PCR (Proteina C reattiva) • PCT (Procalcitonina)

PROCALCITONINA • Prodotta dalle cellule C della tiroide e da cellule neuroendocrine extratiroidee: - polmone - intestino soprattutto in corso di infezione in cui è escluso un coinvolgimento tiroideo - fegato • Emivita di 25 -30 h • Prodotta selettivamente in risposta ad infezioni batteriche (stimolo più potente è l’endotossina batterica) e in corso di MOFs • Non aumenta (se non in modo poco significativo) nelle infezioni fungine, virali, in malattie autoimmunitarie e neoplasie • individuo sano: indosabile o < 0. 1 ng/m. L paziente infetto: 1 - 1000 ng/m. L NB: mancano cutoff • Si eleva anche in corso di: politrauma post-operati cardiochirurgici o di chirurgia generale infarto miocardio arresto cardiocircolatorio ustione

PROCALCITONINA -livelli plasmatici iniziano ad aumentare 23 ore dopo l’iniezione di endotossina -raggiungono il plateau dopo 6 -12 ore - rimangono elevati per circa 48 ore -tornano ai valori basali entro i successivi 2 giorni Concentrazioni plasmatiche di PCT (ng/m. L) in 5 pazienti dopo 3 somministrazioni e. v. di endotossina (Salmonella Abortus equi. 4 ng/kg di peso corporeo, a 0 h, 24 h e 48 h). Risultati espressi come valore medio + deviazione standard dalla media (da Meisner M. Procalcitonin. Thieme 2000).

PROCALCITONINA In caso di sepsi severa, la concentrazione plasmatica di procalcitonina è direttamente proporzionale alla gravità del quadro clinico

• La PCR, ottimo marker di infiammazione, (Struck et al. , 2001), è più aspecifica: - si eleva sia in corso di infezione virale che batterica - non sembra essere correlata con l’entità della sepsi (raggiunge i suoi massimi livelli anche nelle sepsi meno gravi, oppure rimane elevata per poco tempo rispetto alla severità della prognosi del paziente) (Tschaikowsky K et al. , 2002). • Una meta-analisi (Simon et al. 2004), ha evidenziato come la PCT sia un marker più accurato rispetto alla PCR nella distinzione fra infiammazione batterica e quella di origine non infettiva: sensibilità dell’ 88% vs 75% specificità dell’ 81% vs 67%

Andamento delle concentrazioni plasmatiche di procalcitonina, proteina C-reattiva e citochine dopo trauma chirurgico. Rappresentazione schematica (Meissner M, 1999).

Proteina C Reattiva (PCR) • storicamente più utilizzata • molto sensibile Luzzani A et al. . Crit Care Med 2003; 31: 1737 -41 Procalcitonina (PCT) • più specifica rispetto alla PCR nella diagnosi di sepsi • correla in maniera significativa alla gravità del quadro clinico

TERAPIA

Severe sepsis and Septic Shock treatment • INITIAL RESUSCITATION • • • early goal-directed therapy INFECTION DIAGNOSIS and SOURCE of INFECTION CONTROL ANTIBIOTIC THERAPY STEROIDS RECOMBINANT ACTIVATED PROTEIN C GLUCOSE CONTROL

INITIAL RESUSCITATION • Should - begin as soon as the syndrome is recognized - not be delayed pending ICU admission • During the first 6 h, the goals of initial resuscitation of sepsis-induced hypoperfusion should include ALL of the following as one part of treatment protocol - Central venous pressure (CVP) 8 -12 mm. Hg - Mean arterial pressure (MAP) > 65 mm. Hg - Urine output > 0. 5 ml/Kg/h - Central venous or mixed venous oxygen saturation > 70% Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock Intensive Care Med 2004; 30: 536 -55

Mortalità a 28 gg -trattam. standard 49. 2% -Early-goal-directed therapy 33. 3% p 0. 01 Preventing sudden cardiovascular collapse, diminishes: . Need for vasopressor. Mechanical ventilation. Pulmonary-artery catheterization Rivers E. et al. N Engl J Med 2001; 345(19): 1368 -77

INITIAL RESUSCITATION • Fluid resuscitation: cristalloid colloid • Vasopressor: if fluid resuscitation fails to restore blood pressure and organ perfusion, therapy with vasopressor agents should be started. PS: vasopressor therapy may also be required transiently to sustain life and mainatin pefusion , even when the fluid challenge is in progress and hypovolemia has not yet bee corrected • Blood product administration: when tissue hypoperfusion has resolved, red blood cells transfusion should occur only when hemoglobin decreases to < 7. 0 g/d. L, to target a hemoglobin of 7. 0 -9. 0 gr/d. L Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock Intensive Care Med 2004; 30: 536 -55

INFECTION DIAGNOSIS and SOURCE of INFECTION CONTROL • Appropriate cultures should always be obtained BEFORE antimicrobial therapy is initiated: - at least 2 blood cultures - cultures of other sites (urine, LCR, wounds, respiratory secretions, other) • Perform diagnostic studies promptly (ie: ultrasound) to determine the source of infection • Control the focus of infection: drainage an abscess, debridement of infected necrotic tissue, removal of a potentially infected device Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock Intensive Care Med 2004; 30: 536 -55

Emocolture: Raccomandazioni • Prelievo: – Volume per ogni venipuntura: 16 -20 m. L – Volume diviso in 2 flaconi • 8 -10 m. L in Flacone Aerobio • 8 -10 m. L in Flacone Anaerobio • Numero di prelievi: – 2 Venipunture diverse (16 -20 m. L ciascuna) – Tempo intercorrente: 15 -30 minuti (max) tra i due prelievi • Ripetizioni: – Eventualmente 2 venipunture aggiuntive nelle restanti 24 ore – Solo se persistono i segni di sepsi • Tempo alla refertazione: – 5 giorni (= tempo di refertazione del negativo)

Emocolture a Monitoraggio Continuo: Tempi medi di Individuazione 48 ore 24 ore Mirrett S et al J Clin Microbiol 2003; 41: 2391– 2394

TERAPIA ANTIBIOTICA • Iniziare quanto prima una terapia antibiotica empirica per via parenterale • Sulla base del quadro clinico, della possibile sede del focolaio sepsigeno e dei rispettivi agenti patogeni, nonchè dell’epidemiologia locale in termini di antibiotico-resistenza, lo schema terapeutico empirico deve comprendere molecole ad ampio spettro d’azione. • Una volta disponibile l’agente eziologico è indicato impostare una terapia antibiotica mirata DE-ESCALATION THERAPY Crit Care Med (2003) 31(2): 462; Intensive Care Med (2004); 30: 536 -55

TERAPIA ANTIBIOTICA L’INADEGUATEZZA della terapia antibiotica empirica è correlata in maniera statisticamente significativa ad un outcome peggiore Leibovici et al. Antimicrob Agents Chemother 1997 Sepsi severa/shock settico Annane et al Crit. Care Med 2003 Mac. Arthur et al. CID 2004 Mortalità Terapia Inadeguata 34% 78% 43% Terapia Adeguata 18% 56% 33%

MONOTERAPIA o TERAPIA ANTIBIOTICA di ASSOCIAZIONE?

The Epidemiology of Sepsis in the United States Martin GS et al. N Engl Med J 2003; 348: 1546 -54 • • • 52. 1 % 37. 6 % 4. 7 % 10. 0% 4. 6 % GRAM POSITIVE GRAM NEGATIVE POLYMICROBIAL ANAEROBES FUNGI 2000 The incidence of gram-positive infections increased by an average of 26. 3% per year The number of cases of sepsis caused by fungal organisms increased by 207%: from 5231 cases in 1979 to 16. 042 cases in 2000

The Epidemiology of Sepsis in the United States Number of cases of sepsis in the United States, according to the causative organism, 1979 -2000 N Engl J Med 2003; 348: 1546 -1554

Infection characteristics in pts hospitalized longer than 24 h: sepsis syndr. and sites (Alberti C et al. Intens Care Med 2002; 28: 108 -21)

TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI AD ORIGINE IGNOTA PAZIENTE DI COMUNITA • CEFOTAXIME * AMOXICILLINA/CLAVULANATO CEFTRIAXONE * AMPICILLILAN SULBACTAM CEFEPIME ✚ ✚ GENTAMICINA • GENTAMICINA SEPSI AD ORIGINE IGNOTA PAZIENTE OSPEDALIZZATO • CEFTAZIDIME CEFEPIME IMPIPENEM / MEROPENEM PIPERACILLINA / TAZOBACTAM ✚ • AMIKACINA CIPROFLOXACINA LEVOFLOXACINA ✚/━ • VANCOMICINA TEICOPLANINA SEPSI VEROSIMILMENTE CATETERE CORRELATA • TEICOPLANINA VANCOMICINA ✚ BETALATTAMINA AD AMPIO SPETTRO

TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI ORIGINE DAL POLMONE PAZIENTE DI COMUNITA’ CEFOTAXIME CEFTRIAXONE ✚ CLARITROMICINA AZITROMICINA LEVOFLOXACINA SEPSI ORIGINE DAL POLMONE POLMONITE OSPEDALIERA CEFTAZIDIME CEFEPIME IMIP / MEROPENEM PIP / TAZOBACTAM ✚/━ AMIKACINA CIPROFLOXACINA LEVOFLOXACINA ✚ VANCOMICINA TEICOPLANINA

TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI UROSEPSI PAZIENTE DI COMUNITA’ AMOXICILLINA/CLAVULANATO CIPROFLOXACINA/LEVOFLOXA CINA CEFTAXIME UROSEPSI PAZIENTE OSPEDALIZZA TO FLUORCHINOLONE CIPROFLOXACINA/LEVOFLOXA CINA CEFTAZIDIME/CEFEPIME PIPERACILLINA / TAZOBACTAM ✚/━ AMINOSIDE

TERAPIA EMPIRICA DELLE SEPSI IN OXACILLINA TOSSICODIPENDENTI TEICOPLANINA VANCOMICINA ✚ GENTAMICINA SEPSI IN SPLENECTOMIZATI CEFOTAXIME CEFTRIAXONE CEFEPIME

STEROIDI e SEPSI SEVERA/SHOCK SETTICO • l’impiego di steroidi ad alte dosi (es. METILPREDNISOLONE 30 mg/Kg o IDROCORTISONE > 300 mg/die) non migliora la sopravvivenza potendo risultare, al contrario, dannosa per il rischio di infezione cui espone Cronin L et al. Crit Care Med 1995; 23: 1430 -9 Dellinger RP et al. Intensive Care Med 2004; 30: 536 -55 Hotchkiss RS et al N Engl J Med 2003; 348: 138 -50

STEROIDI e SEPSI SEVERA/SHOCK SETTICO • L’impiego di steroidi a dosi “fisiologiche” può ridurre la mortalità di pazienti con shock settico refrattario per i quali è necessario l’impiego di vasopressori e ventilazione meccanica prolungata. - IDROCORTISONE 200 -300 mg/die per 7 gg (diviso in 4 dosi giornaliere) - FLUDROCORTISONE 50 g/die per 7 gg • Il razionale di questo trattamento risiede nell’ipotesi della insufficienza adrenergica relativa di questi pazienti, nonostante il riscontro di livelli elevati di cortisolo circolante • Concentrazioni plasmatiche di cortisolo < 20 g/d. L devono fare sospettare una inadeguata risposta adrenergica allo stress Annane D. Crit Care Med 2001; 29(S): S 117 -S 20 Shenker Y et al. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1520 -3 Annane D. et al. JAMA 2002; 288: 862 -71 Hotchkiss RS et al N Engl J Med 2003; 348: 138 -50

SEPSI e CONTROLLO GLICEMICO • In pazienti critici post-chirurgici, mantenere i livelli di glicemia compresi tra 80 e 110 mg/d. L si associa ad una minore morbidità e mortalità • Mortalità per batteriemia 12. 5% vs 29. 5% nei pazienti sotto stretto controllo glicemico rispetto ai controlli • Insulina in infusione continua, rischio di IPOGLICEMIA! Monitoraggio glicemico stretto! (ogni 60 min all’inizio del trattamento e ogni 4 h una volta stabilizzati i livelli di glicemia) • Glicemie < 150 mg/d. L migliorano comunque l’outcome e riducono il rischio di ipoglicemia Van den Berge G et al. N Engl J Med 2001; 345: 1359 -67 Van den Berge G et al. Crit Care Med 2003; 31<. 359 -66 Finney SJ et al. JAMA 2003; 290: 2041 -7

PROTEINA C ATTIVATA RICOMBINANTE • Primo agente anti-infiammatorio dimostratosi efficace nel trattamento della sepsi • Inibisce i fattori Va e VIIa della coagulazione inibizione alla sintesi della TROMBINA Inibisce : attivazione piastrinica attivazione dei GB neutrofili degranulazione dei mastociti • Inbisce l’adesione cellulare all’endotelio vasale • Blocca la sintesi citochinica dei monociti • Azione antiapoptotica Bernard GR, Vincent JL. et al. N Engl J Med 2001; 344: 699 -709

Sistema della coagulazione e meccanismi inibitori Tissue Factor Monocyte Factor Va ding Inhibitio n M PAI-1 Inactivatio n Prevention of activation C 3 b Inactivatio n Activated Protein C THROMBIN Inhibitio n Tissue Factor Inflammatory Response to Infection Reduolling of R Inactivatio n Suppressed fibrinolysis TAFI Neutrophil IL-6 Activated Protein C Factor VIIIa IL-6 IL-1 TNF- Organisms Bin Activated Protein C COAGULATION CASCADE Endothelium Fibrin Activated Protein C Thrombotic Response to Infection Fibrin clot Fibrinolytic Response to Infection

PROTEINA C ATTIVATA RICOMBINANTE • Studio PROWESS (2001): -adulti con sepsi severa -riduzione del tasso di mortalità dal 30. 8% dei trattati al 24. 7% dei non trattati -riduzione del 19. 4% della mortalità globale a 28 gg dei trattati vs placebo • Studio ENHANCE (2004): - conferma quanto già evidenziato dallo studio precedente

PROWESS Pz con rh. APC ENHANCE Pz con rh. APC PROWESS placebo Bernard GR et al. Chest 2004; 125: 2206 -16

Proteina C attivata ricombinante • Approvata dalla FDA per - adulti - sepsi severa ad alto rischio di morte (APACHE II > 25 o MOFs) PS: documentata l’assenza di un reale vantaggio in pazienti con sepsi severa ma APACHE II < 25 o con una sola insufficienza d’organo Abraham E et al. N Engl J Med 2005; 353: 1332 -41 In caso di procedura chirurgica in corso di rh. APC: . Sospendere l’infusione 2 h prima. riprendere l’infusione 12 h dopo di adeguata emostasi