KRONK VRAL HEPATT TEDAVS Prof Dr Cihan Yurdaydn

KRONİK VİRAL HEPATİT TEDAVİSİ Prof. Dr. Cihan Yurdaydın Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

KRONİK VİRAL HEPATİT TEDAVİSİ 1. Kronik hepatit B tedavisi 2. Kronik hepatit C tedavisi

Dünyada hepatitis B ³ 8% - Yüksek 2 -7% - Orta <2% - Düşük World Health Organisation. Geographical Prevalence of HBs. Ag. Data 1996 (unpublished) http: //www. who. int/vaccines-surveilllance/graphics/htmls/hepbprev. htm

Hepatit B İnfeksiyonunun İlerlemesi İyileşme Kısa Süreli İnfeksiyon İyileşme Uzun Süreli Hepatit Uzun Süreli Taşıyıcı Siroz 30 - 50 Yaş Sessiz Siroz Karaciğer Kanseri Ölüm

Akut hepatitis B enfeksiyonu İyileşme Kronik Hepatitis B % 95 %1 %5 Orta şiddette hepatitis Fulminan hepatitis B Minimal/Hafif hepatitis Okkült HBV HBs. Ag-negative HBV-DNA-positive Karaciğer Sirozu Hepatosellüler Karsinoma ? Ölüm / Tx 50 -80%

Akut hepatitis B enfeksiyonu Kronik hepatitis B Fulminan hepatitis B İyileşme % 95 (% 1) %5 Orta şiddette hepatitis Minimal/hafif hepatitis Okkült HBV HBs. Ag-negative HBV-DNA-positive Karaciğer sirozu Hepatosellüler Karsinoma Ölüm / Tx % 50 -80 ? Kontrolsüz şiddetli immün cevap

Akut hepatitis B enfeksiyonu Kronik hepatitis B Fulminan hepatitis B İyileşme % 95 %1 %5 Orta şiddette hepatitis Minimal/hafif hepatitis Okkült HBV HBs. Ag-negatif HBV-DNA-pozitif Karaciğer sirozu Hepatosellüler Karsinoma Ölüm / Tx % 50 -80 ? Başarılı immün cevap

Akut hepatitis B enfeksiyonu İyileşme Kronik hepatitis B Fulminan hepatitis B % 95 %5 Orta şiddette hepatitis %1 Minimal/Hafif hepatitis Okkült HBV HBs. Ag-negatif HBV-DNA-pozitif Karaciğer sirozu Hepatosellüler Karsinoma Ölüm / Tx % 50 -80 ? Zayıf immün cevap

Akut hepatitis B enfeksiyonu Kronik hepatitis B İyileşme % 95 %1 %5 Orta şiddete hepatitis Fulminan hepatitis B Minimal/hafif hepatitis Karaciğer sirozu Hepatosellüler Karsinoma Okkült HBV HBs. Ag-negatif HBV-DNA-pozitif Ölüm / Tx % 50 -80 ? Immün cevap kronik KC hst. yapar

KRONİK HEPATİTİS B HBe. Ag (+) KHB ALT normal, HBV DNA (+) hasta (‘ İmmüne toleran fazdaki’ hasta) ALT yüksek, HBV DNA (+) hasta HBe. Ag (-) KHB ALT normal, HBV DNA (-) hasta (İnaktif HBs. Ag taşıyıcısı) ALT yüksek, HBV DNA (+) hasta (Prekor mutant hepatitis B)

TEDAVİ GEREKSİZ ü Akut hepatitis B- ? ü Akut hepatitis B + D ü İnaktif HBs. Ag taşıyıcısı ü Düşük viremili KHB- ? ü İmmün tolerans fazındaki hep B

Kronik HBV Enfeksiyonun Doğal Seyri HBe. Ag-positif KHB HBe. Ag-negatif KHB Siroz Dekompensasyon Hepatosellüler karsinom (HCC) Ölüm Lok Hepatology 2002

KRONİK HBV ENFEKSİYONUN DOĞAL SEYRİ HBe. Ag Anti-HBe HBV DNA ALT İmmün tolerans İmmün eliminasyon İnactif-taşyıcı dönemi Reaktivasyon

HBV ENFEKSİYON SEYRİ Örnek 1: Perinatal transmisyon. Uzun “immün tolerant faz” Örnek 2: Horizontal transmisyon. Erken HBe. Ag (+) aktif hastalık. Serokonversiyon erken Örnek 3: HBV adült hayatta alınır. Seyir örnek 2’yi andırır.

KRONİK HBV’NİN DOĞAL SEYRİ HBe. Ag + HBe. Ag – / anti-HBe + HBV enfeksiyon fazları Düşük-replicatif faz Replikatif veya immün HBe. Ag toleran faz temizlenmesi HBV reaktivasyonu Doğal HBV Variant HBV Brunetto J Hepatol 1991

Sağlıklı karaciğer Siroz Karaciğer fibrozisi Karaciğer kanseri Dr Z Goodman, Armed Forces Institute of Pathology Washington, DC, USA

HBe. Ag (+) Kronik hepatitis B Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi: Primer yanıt: HBe. Ag serokonversiyonu Normal ALT Negatif HBV DNA Esas yanıt: HBs. Ag kaybı

HBe. Ag (-) Kronik hepatitis B Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi: Primer yanıt: HBe. Ag serokonversiyonu Normal ALT Negatif HBV DNA – eşik ne ? (103, 200 kopya? ) – standardizasyon gerekli Esas yanıt: HBs. Ag kaybı

Kronik hepatitis B- tedavi: 1. Süreli tedavi- interferonlar 2. Süresiz tedavi- nukleoz(t)id analogları

HBe. Ag pozitif KHB

Süreli tedavi: pegli interferon 1 yıllık tedavi ile ilaç kesildikten 6 ay sonra: Çeşitli çalışmalarda HBe. Ag serokonversiyon oranı %30, HBs. Ag kaybı %3 Klasik interferonlarla yapılan çalışmalarda HBe. Ag serokonversiyonu gösterenlerin uzun takibinde 10 yılda hastaların yaklaşık yarısında HBs. Ag serokonversiyonu saptandı

İnterferon teedavisine bağlı HBe. Ag kaybı hayatta kalma süresini uzatıyor Hepatik komplikasyon gelişmeyen hastaların oranı Hayatta kalanların oranı 1. 0 P=0. 004* 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 12 24 36 48 Ay 60 72 84 P=0. 018* 0. 8 12 24 36 48 60 72 84 Ay IFN -tedavisi ile HBe. Ag kaybı gerçekleşenler IFN -tedavisi ile HBe. Ag loss gerçekleşmeyenler Niederau et al NEJM 1996

Süresiz tedavi: nükleoz(t)id analogları Ruhsatlı olanlar: lamivudin ve adefovir. 2006 sonunda ruhsat alması beklenen: entekavir İyi tarafları: yan etkileri yok, dekompanse sirozda kullanılabiliyorlar. Tedavi süresi uzadıkça serokonversiyon oranı artıyor. Antiviral etki güçleri farklı, ama bu serokonversiyon oranına pek yansımıyor gibi. Kötü tarafları: Tedavi süresi uzadıkça ilaca direnç ve maliyet artıyor. Yeni ilaçlarda (örn. Entekavir) uzun süreli toksisite bilinmiyor. İdeali muhtemelen kombinasyon tedavisi, fakat dünyanın hiçbir yerinde ruhsatlı değil. HBe. Ag serokonversiyonun kalıcılığı inf’a göre daha az.

Serokonversiyon (%) HBe. Ag(+) KHB’de LAMİVUDİN TEDAVİSİ Years Liaw et al, Gastroenterology 2000, Leung et al, Hepatology 2001, Chang et al Antiviral Ther 2000

Lamivudin Hepatik Nekroinflamasyonu Düzeltir Tassopoulos Düzelme 100 (%) 71 56 60 40 Dienstag Schiff Lai 82 80 Hasta Schalm 66 46 36 37 30 20 Kötüleşme 7 13 10 8 26 40 100 mg Lamivudin • • • 3 38 Plasebo Karaciğer nekro inflamasyonunda değişimlerin kademeli değerlendirilmesi ITTm popülasyonu: her iki biyopsisi olmayanlar hariç bırakılmıştır Tüm tedavi kolları 52 haftadır 21

Genotipik rezistans (%) HBe. Ag(+) KHB’de LAMİVUDİN DİRENCİ Years Liaw et al, Gastroenterology 2000, Leung et al, Hepatology 2001, Chang et al Antiviral Ther 2000

Lamivudin tedavisinin hastalık progresyonuna etkisi Liaw et al, 2004 NEJM 351: 1521 25 Plasebo (n=215) YMDDm var (n=209) (%49) YMDDm yok (n=221) 20 Hastalık progresyonu %21 Plasebo 15 %13 gösterenlerin oranı (%) YMDD mut. var 10 %5 5 YMDD mut. yok 0 0 6 12 18 24 30 Randomizasyondan sonra gçen süre (ay) 36

HBe. Ag negatif KHB Hastalığın daha geç evresi Tedavisi daha güç

Süreli tedavi: interferonlar Tedavi süresi uzadıkça kalıcı yanıt oranı artıyor. 2 yıllık klasik interferon tedavisi ile % 30 vakada uzun kalıcı yanıt (> 4 yıllık takip). Bunların yarısında HBs. Ag kaybı Pegli interferon ile tedavi kesildikten 1 yıl sonra: Kalıcı virolojik yanıt (HBV DNA <20 000 kopya) ~%25. HBs. Ag kaybı %5.

Süresiz tedavi: nükleoz(t)id analogları İyi tarafları: yan etkileri yok, dekompanse sirozda kullanılabiliyorlar. Kötü tarafları: Tedavi süresi uzadıkça ilaca direnç ve maliyet artıyor. İlaç kesilince hemen daima nüks oluyor. İlacın sürekli kullanılması gerekli o nedenle. Matematik modelleme ile bir çalışmada 15 yıl tedavi gerekli. Direnç gelişince (örn lamivudin’e) lamivudin kesilip adefovir’e geçince bu ilaca da direnç olasılığı artıyor. O nedenle adefovir eklenmesi gerekli, böyle bir tedavi ise ruhsatlı değil.

Sonuç: HBeag(-) KHB’de NA tedavisi: “Uzun ince bir yoldayız”. Daha çok göreceklerimiz, daha çok öğreneceklerimiz var.

Kronik hepatit B tedavisi: Sonuç: Optimal tedavi halen araştırılıyor. HBe. Ag pozitif, özellikle siroz evresine gelmemiş KHB’de ilk tedavi interferon olmalı HBe. Ag negatif KHB’de tedavi hastaya göre kararlaştırılmalı. KHB tedavisi kararı için hastalar bu konuda uzmanlaşmış merkezlere sevk edilmeli. İnaktif taşıyıcı hastalar pratisyenlerce 6 aylık kontrollerle takip edilmeli.