HEPATT B VRS BULA ve TEDAV Dr Ziya

HEPATİT B VİRÜSÜ; BULAŞ ve TEDAVİ Dr. Ziya Kuruüzüm DEÜTF Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD

Sunum Planı l Epidemiyoloji l Bulaş yolları l Tedavi amaçları l Ruhsatlı tedaviler l HBe. Ag (+) gruptaki çalışmalar l HBe. Ag (-) gruptaki çalışmalar l BUT

Epidemiyoloji l Tüm dünyada ~350 milyon kişi taşıyıcı l Ülkemizde taşıyıcılık oranı: ~%5 l Ülkemizde ~3 milyon kişi taşıyıcı l Ülkemizde yaklaşık yılda 4000 kişi HCC nedeniyle kaybedilmektedir

Kronik Hepatit B Enfeksiyonunun Dünyadaki Dağılımı HBs. Ag Prevelansı (%) • Önde gelen 9. ölüm nedeni • HBV taşıyıcılarının yaklaşık %75’i Asyalı 8: Yüksek 2 -7: Orta <2: Düşük

HBV Bulaş Yolları - 1 l Parenteral yol – Kan ve kan ürünleri – Kan ve vücut sıvıları ile bulaşmış delici- kesici aletler (şırınga, manikür-pedikür seti, traş makinası, jilet, diş fırçası, cerrahi aletler, diş tedavisinde kullanılan aletler, dövme ve piercing yaptırma, hemodiyaliz vb işlemler) l Cinsel yol – homoseksüel ilişki, çok sayıda cinsel partner l Horizontal yol – Aileiçi yakın temas l Perinatal yol (vertikal) – Anneden bebeğe bulaş Hou J, Int J Med Sci. 2005; 2(1): 50 -7

HBV Bulaş Yolları - 2 l HBV ile infekte kişinin tüm vücut sıvılarında bulunur l Oldukça bulaşıcıdır (HIV’den 100 kat fazla) l En çok bulaştırıcılık kan, semen, vajinal sıvı ve menstural kan ile 1 -Peter MG. Hepatitis B Virus Infetion, 2006 p: 3 -5(1): 50 -

HBV Bulaş Yolları - 3 Sarılmak, kucaklamak, emzirmek, aynı çatal-bıçak gibi ortak mutfak malzemelerini kullanmakla, öksürmekle, hapşurmakla bulaşmaz Thomas HC, Lemon S, Zuckerman AJ. Viral Hepatitis, 2005 p: 407 -417

HBV Bulaş Yolları - 4 Bulaş yolları HBV’nin endemik bölgelere göre değişir. l Yüksek endemik bölge: Perinatal, horizontal l Orta endemik bölge: Horizontal, perinatal l Düşük endemik bölge: Cinsel ilişki, parenteral 1 -Peter MG. Hepatitis B Virus Infetion, 2006 p: 3 -5

HBV Risk Grupları - 1 l Kan ve kan ürünleriyle temas edenler – Sık kan nakli yapılan hastalar – Hemodiyaliz hastaları ve çalışanları l Hasta kişinin kanının bulaştığı aletlerle temas edenler (ör. iğne batması) Ø Sağlık personeli üCerrahlar, diş hekimleri, hemşireler üİlk yardımda çalışanlar, laboratuvar çalışanları Ø Polisler, itfaiyeciler, çamaşırhane çalışanları, tutuklular, lösemi ve lenfoma hastaları Ø Uyuşturucu bağımlıları, dövme yaptıranlar, kulak deldirenler Hou J, Int J Med Sci. 2005; 2(1): 50 -7 Dienstag JL, Acute viral hepatitis, Harrison’s Principles of Internal Medicine, 15 th Ed, 2001, p: 1729

HBV Risk Grupları - 2 l Cinsel temas – Erkek homoseksüeller – Hayat kadınları – Çok cinsel eşli heteroseksüeller l Perinatal temas – HBV taşıyıcı annelerin bebekleri l Topluluklar halinde yaşayanlar – Bakım evlerinde yaşayanlar – Mental özürlüler – Aile içi HBV taşıyıcılığı Hou J, Int J Med Sci. 2005; 2(1): 50 -7 Dienstag JL, Acute viral hepatitis, Harrison’s Principles of Internal Medicine, 15 th Ed, 2001, p: 1729

HBV – Doğal Seyir İyileşme %10 -70 %95 Yetişkin Akut Enf. <%5 Perinatal/Çocukluk Akut enfeksiyon %30 -90 Kronik enfeksiyon KRONİK HEPATİT %15 -40 SİROZ HCC İyileşme İnaktif taşıyıcılık

HBV DNA Düzeyi ve Siroz İnsidansı 3582 vakada bazal HBV DNA düzeyine göre siroz gelişme insidensi (100 000 kişi yılı başına) Bazal HBV DNA (kopya/ml) Iloeje UH, Gastroenterology 2006; 130: 678.

HBV DNA Düzeyi ve HCC İnsidansı HBV DNA (kopya/ml) Chen et al, JAMA 2006.

Tedavinin Amacı l Replikasyonu olabildiğince baskılamak – HBV DNA negatifleşmesi – HBe. Ag serokonversiyonu – HBs. Ag serokonversiyonu l Karaciğerdeki enflamasyonu geriletmek – ALT normalleşmesi – Histolojinin normalleştirilmesi l Komplikasyonlara engel olmak – Siroz – Kanser – Ölüm

Seçenekler Avantajlar Interferon Dezavantajlar l Tedavi süresinin belirli olması l Enjeksiyon l Tedavi sonrası yanıtın daha kalıcı olması l Sık yan etkiler l Genotipe göre farklı yanıt l Her olguda kullanılamama l İlaç direnci l Tedavi süresi belirsiz l HBs. Ag kaybı çok az l Uzun süreli kullanımda maliyet l HBs. Ag kaybı (%5–%8) l İlaç direnci olmaması Nucleos(t)id l Oral kullanım Analogları l Çok az yan etki l Virus replikasyonunun kuvvetli baskılanması

PEG-İNTERFERONLAR l Klinik kullanımda pegile edilmiş iki İFN molekülü bulunmaktadır: l PEG-İFN a-2 a: (Pegasys “Roche”) (40 k. Da) l PEG-İFN a-2 b: (Pegintron “Schering”) (12 k. Da)

Lamivudin (LAM) l 3 TC (2’ 3’dideoksitiyasitidin) l Nükleozid analoğu l Doğrudan HBV DNA polimerazı inhibe eder l Ters transkriptaz etkisi nedeni ile ilk önce HIV infeksiyonu tedavisinde kullanıldı l Zeffix (Glaxo. Smith. Kline)

Adefovir dipivoksil (ADV) l Nükleotid analoğudur l Hem HBe. Ag pozitif hem de negatif LAM dirençli olgularda etkin l İki fosforilasyon geçirerek adefovir difosfat haline gelir l HBV polimeraz için kompetetif inhibitör ve viral replikasyonun zincir sonlandırıcısı olarak işlev görür l Hepsera (Gilead)

Entekavir (ETV) l Mart 2005 FDA onayı l Guanozin nukleozid analoğu l İnsan hücresel kinazları tarafından aktif trifosfat forma çevrilir l İnsan mitokondriyal DNA sentezini etkilemez l İnsan hücresel DNA polimeraz üzerine etkisi de azdır

Entekavir (ETV) l HBV replikasyonunun üç aşamasında etkilidir – HBV ters transkriptazın başlamasını önler – Ters transkriptaz aktivitesini bloke eder – DNA’ya bağımlı DNA sentezini inhibe eder l Baraclude (Bristol-Myers Squibb)

Tanımlar

İnaktif HBs. Ag taşıyıcılığı 1. HBs. Ag pozitifliği > 6 ay 2. HBe. Ag (–) ve Anti-HBe (+) 3. HBV-DNA < 20 000 IU/ml (105 k/ml) 4. HBV-DNA < 2 000 IU/ml (104 k/ml) 5. Sürekli normal ALT/AST 6. Karaciğer biyopsisinde önemli derecede KH bulgularının yokluğu (HAİ < 4)

KHB – Tanı Kriterleri 1. HBs. Ag pozitifliği > 6 ay 2. HBV-DNA > 20 000 IU/ml (105 k/ml) 3. HBV-DNA = 104 -105 k/ml 4. HBe. Ag/anti-HBe 5. Sürekli veya aralıklı ALT/AST yüksekliği 6. KH ile uyumlu karaciğer biyopsisi (HAİ 4)

Tedavi -Tanımlar l Biyokimyasal yanıt (BY) l Virolojik yanıt (VY) – e + : HBV DNA (-) ve HBe. Ag (-) – e - : HBV DNA (-) l Histolojik yanıt (HY) – HAI’nde 2 puan azalma, fibroziste ilerleme yok l Tam yanıt (TY) – BY + VY + HBs. Ag kaybı l Tedavi sonu yanıt (TSY) l Kalıcı yanıt (KY) 6 -12 ay

HBe. Ag (+) Kronik Hepatit B

Sonuçlar (1): HBV DNA < 400 kopya/ml LAM Peg-IFN + LAM Peg-IFN %69 80 60 %40 40 20 %25 %40 P<0. 001 %14 %5 0 48 hafta Tedavi Sonu 24 hafta İzlem Sonu Lau et al. N Engl J Med 2005

Sonuçlar (2): HBe. Ag Serokonversiyonu P<0. 001 P=0. 02 40 30 %27 %32 %24 %20 20 10 LAM Peg-IFN + LAM Peg-IFN %27 %19 %40 0 48 hafta Tedavi Sonu 24 hafta İzlem Sonu Lau et al. N Engl J Med 2005

Sonuçlar (3): HBs. Ag Serokonversiyonu P=0. 004 10 %8 %8 Peg-IFN + LAM 5 %0 0 72. hafta Sonu Lau et al. N Engl J Med 2005

Peg. IFN α-2 b LAM l HBe. Ag (+) 307 Olgu l İki tedavi koluna randomizasyon l 52 hf tedavi, 26 hf izlem l Peg IFN α-2 b 100 µg/hf + LAM 100 mg/gün l Peg IFN α-2 b 100 µg/hf ilk 32 hafta l Peg IFN α-2 b 50 µg/hf 32 -52 hafta

Sonuçlar (1): HBV DNA < 400 kopya/ml Peg-IFN + LAM 40 Peg-IFN P<0. 0001 %33 30 20 10 P=0. 43 %10 %9 %7 0 52 hafta Tedavi Sonu 26 hafta İzlem Sonu Janssen HL et al. Lancet 2005; 365: 123 -9

Sonuçlar (2): HBe. Ag Serokonversiyonu Peg-IFN + LAM 40 30 P=0. 52 %25 Peg-IFN P=0. 92 %29 %22 20 10 0 52 hafta Tedavi Sonu 26 hafta İzlem Sonu Janssen HL et al. Lancet 2005; 365: 123 -9

Sonuçlar (3): HBs. Ag Kaybı Peg-IFN + LAM Peg-IFN HBs. Ag Kaybı 40 30 P=0. 54 P=0. 92 20 10 %7 %5 %7 %7 0 52 hafta Tedavi Sonu 26 hafta İzlem Sonu Janssen HL et al. Lancet 2005; 365: 123 -9

Adefovir vs plasebo (48 hf) 515 Hasta % P<. 001 Marcellin P, et al. NEJM 2003

HBe. Ag (+) Kronik Hepatit B, ETV vs LAM Entecavir Lamivudine Chang T et al, N Engl J Med 2006

HBe. Ag (+) Hastalarda Antivirallerle HBe. Ag Serokonversiyonu Keefe EB, et al. Clin Gastroenterol and Hepatol 2004 Marcellin P, et al. J Hepatol 2005 Chang TT, et al. NEJM 2006 Gish R, et al. Hepatology 2005

HBe. Ag (-) Kronik Hepatit B

Peg IFN -2 a LAM – 48. hf % 13 ÜLKE 54 MERKEZ TÜRKİYE’DEN 5 MERKEZ 547 OLGU 48 hf TEDAVİ SONRASI 72. hf SONUÇLARI Marcellin P et al. NEJM 2004

Peg IFN -2 a LAM – 72. hf % LAM İLAVESİ KALICI YANIT ORANINI ARTTIRMAZ Marcellin P et al. NEJM 2004

HBe. Ag (-) Kronik Hepatit B Peg IFN -2 a LAM – 72. hf % HBs. Ag Kaybı Marcellin P et al. NEJM 2004

HBe. Ag (-) Kronik Hepatit B ADF – 48 hf % Hadziyannis S et al. NEJM 2003

HBe. Ag (-) Kronik Hepatit B – ETV vs LAM 52 hf % Hadziyannis S et al. NEJM 2003

Ruhsatlı Antivirallerin 1 Yıllık Etkinlikleri 1 yıl sonunda HBV DNA’da ortalama düşme (log 10 kopya/ml) Entecavir: 5. 20 -6. 98 Lamivudine: 4. 66 -5. 46 Adefovir: 3. 57 -3. 65

Nükleos(t)id Analoglarının Uzun Süreli Sonuçları Lamivudin HBe. Ag (+) hastalarda HBe. Ag serokonversiyon oranı Adefovir Entekavir HBe. Ag (-) hastalarda virolojik yanıt oranı Keefe EB, et al. Clin Gastroenterol and Hepatol 2004 Marcellin P, et al. J Hepatol 2005 Chang TT, et al. NEJM 2006 Gish R, et al. Hepatology 2005

Başlıca HBV POL Direnç Mutasyonları Terminal protein 1 Spacer 183 Pol / RT RNAse H 349 (rt 1) 692 (rt 344) GVGLSPFLLA YMDD A B C Lamivudin L 80 V/I V 173 L L 180 M M 204 V/I/S Adefovir V 84 M S 85 A I (G) Entekavir II (F) A 181 T/V I 169 T T 184 G Telbivudin Tenofovir S 202 I 845 aa D N 236 Y I 233 V M 250 V M 204 V/I A 194 T ? Entekavir mutasyonları için Lamivudin mutasyonu olmalıdır. Locarnini. J Hepatol 2006; 44: 422 -431; Gish et al. J Hepatol 2005; 43: 60 -6; Qi et al. J Hepatol 2004; 40(Suppl 1): 20 -1; Tenney et al. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 498 -507; Lai et al. Gastroenterology 2005; 129: 528 -36; Sheldon et al. Antivir Ther 2005; 10: 727 -34; Delaney et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 2471 -7; Schildgen et al. NEJM 2006; 354: 1807 -12; Villet et al. J Hepatol 2007; 46: 531 -8. E

Dirençli HBV suşlarındaki antiviral duyarlılıklar Lamivudin Adefovir Clevudine Telbivudine Entekavir HBV POL Mutasyonu Direnç Artışı Direnç Artışı Wild-type 1. 0 1. 0 L 180 M 1. 7 0. 5 >120 12 1 M 204 I >100 0. 7 >120 236 30 L 180 M+M 204 V >100 0. 2 >120 133 30 A 181 T/V 2– 6 1– 5 NA NA NA N 236 T 3– 8 7– 10 4. 7 2. 4 0. 67 I 169 T/M 250 V >1000 1. 0 NA >1000 T 184 G/S 202 I >1000 2. 0 NA >1, 000 >1000 V 214 A/Q 214 S 10 -20 7 -10 NA NA NA Locarnini. J Hepatol 2006; 44: 422 -431

Nükleos(t)id Analoglarının Yıllara Göre Direnç Oranları Locarnini. J Hepatol 2006; 44: 422 -431

Lamivudine dirençli hastalardaki direnç sorunu

Lamivudin Dirençli Olgularda ADV vs ADV+LAM HBe. Ag (-) ve Genotip D, 12. ay 100 90% ADV n=14 80 71% ADV + LAM n=28 (%) 60 40 21% 20 0 HBV DNA kaybı ALT normalizasyonu ADV direnci Rapti, Hepatology 45 (2), 2007

Bütçe Uygulama Talimatı; Interferonlar l HBV DNA; – HBe. Ag (-): ≥ 104 kopya/m. L (2 000 IU/ml) – HBe. Ag (+): ≥ 105 kopya/m. L (20 000 IU/ml) l Kc biyopsisinde; – Knodell HAİ > 4 ya da – Fibrozis ≥ 2 l HBe. Ag (+): 6 + 6 ay (Yaşam boyu 1 kez) l HBe. Ag (-): En az 12 ay – en fazla 2 yıl l ALT ?

Bütçe Uygulama Talimatı; Antiviraller l HBV DNA; – HBe. Ag (-): ≥ 104 kopya/m. L (2 000 IU/ml) – HBe. Ag (+): ≥ 105 kopya/m. L (20 000 IU/ml) l ALT; ≥ 2 X N (6 ay) l Kc biyopsisi şart değil l Süre ? l Kombine kullanım?

Kritik Soru: Kimler, nasıl tedavi edilmeli? Tedavi Kararı Yararlar Kalıcı yanıt olasılığı Karaciğer hasarının derecesi Riskler Yaş Genotip Hastanın tercihi Eşlik eden hastalık Maliyet Yan etkiler Direnç

Kronik Hepatit B ve Tedavi Yaklaşımları PEG-IFN Nucleos(t)ide analogları