Kronik Myeloproliferatif Hastalklar Dr Selami Koak TOPRAK Ankara

Kronik Myeloproliferatif Hastalıklar Dr Selami Koçak TOPRAK Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD

Tanım Kemik iliğindeki hücre dizilerinde kontrolsüz ve aşırı bir proliferasyon ile seyreden ve -genellikle- ileri yaşta görülen, hematopoietik dokunun, malign, klonal bir hastalığıdır Dr Toprak, Ankara 2

Kronik Myeloproliferatif Hastalıklar 1 -Kronik Myelositer lösemi 2 -İdiyopatik Myelofibrozis 3 -Esansiyel Trombositemi 4 -Polistemia Vera (KML) (IMF) (ET) (PV)

Özellikler • Hematopoietik kök hücrenin klonal, malign hastalığıdır • Otonom proliferasyon vardır • Bir ya da daha fazla hematopoietik hücre dizisinde aşırı çoğalma ile seyreder • Hastalık karakterleri ve doğası her birinde farklı olmasına karşın iç içe geçen tablolar görülebilir (KML’de myelofibrozis, PV’de trombositozis gibi) Dr Toprak, Ankara 4

Kronik Myelositer Lösemi • Myeloid öncül hücrelerin anormal klonal çoğalması ile kendini gösteren bir kök hücre hastalığı olup, erişkin lösemilerinin %15’ini oluşturur. • İnsidansı 1 -2/100. 000’dir. • Erkeklerde daha sık (E/K: 1. 3/1) görülür ve 40 -60 yaş arasında görülme sıklığı artar. • KML’de t(9: 22) sonucu 22. kromozomun 11 q bandındaki BCR geni ile 9. kromozomun q 34 bandına yerleşik ABL geninin 22. kromozom (Ph kromozomu) üzerinde birleşmesi ile BCR-ABL füzyon geni oluşur ve bu genin ürünü olan p 210 peptidi tirozin kinaz aktivitesine sahiptir: Ph pozitif hücre klonunun çoğalmasına ve lökositoza neden olur.

Dr Toprak, Ankara 6

EVRE • Hastalar hekime genellikle kronik evrede başvururlar. • KML’nin 3 evresi vardır: 1. Kronik evre (% 85) 2. Hızlanmış (akselere) evre (% 10) 3. Blastik evre (% 5)

KML’DE KLİNİK SEYİR Kronik Faz 5 - 6 yıl Hızlanmış Faz Blastik Kriz 6 - 9 ay 3 - 6 ay (Tirozin Kinaz inh ile uzuyor) Dr Toprak, Ankara 8

Kronik evre Genellikle yakınma yok Halsizlik Kilo kaybı Karın ağrısı ve splenomegali bulguları Lökositoz kontrol altında, trombositoz var / yok • Çevresel kan lökositlerinin ve/veya çekirdekli kemik iliği hücrelerinin < % 10’unun blast olması • • •

Hızlanmış (akselere) evre DSÖ 2008 kriterleri • Çevresel kan lökositlerinin ve/veya çekirdekli kemik iliği hücrelerinin % 10 -19’unun blast olması • Çevresel kandaki bazofillerin ≥ % 20 olması • Tedavi ile ilişkisiz kalıcı trombositopeni < 100. 000/mm 3 veya tedaviye yanıtsız kalıcı trombositoz > 1 x 10 6/mm 3 • Tedaviye yanıtsız ve giderek artan dalak büyüklüğü ve lökosit sayısı • Sitogenetik olarak klonal dönüşüm olması

Blastik evre Blastik Evre (DSÖ 2008 kriterleri) • Periferik (çevre) kan lökositlerinin veya kemik iliğindeki çekirdekli hücrelerin ≥ % 20’sinin blast olması • Kemik iliği dışı (ekstramedüller) blastik proliferasyon • Kİ biyopsisinde gruplar halinde blastların olması

Prognoz Blastik dönüşümü olan hastalarda prognoz ve tedaviye yanıt kötü olup, ortalama yaşam süresi 3 -6 aydır Dr Toprak, Ankara 12

Tanı Kronik evre KML hastasında ilk değerlendirmede : • Öykü, fizik muayene, tam kan sayımı, çevresel kan yayması lökosit formülü, biyokimya • Kİ aspirasyon-biyopsisi (blast ve bazofillerin yüzdesi, konvansiyonel sitogenetik inceleme, gerektiğinde FISH) • Tanı aşamasında kemik iliğinden örnek alınamadığında konvansiyonel sitogenetik inceleme (ve gerektiğinde FISH incelemesi) çevresel kandan yapılabilir. • Moleküler yanıtın izleminde kullanılan bazı yöntemlerde BCR-ABL, başlangıç değeri ile karşılaştırıldığından başlangıçta çevresel kandan (BCRABL) QPCR çalışılması önerilir.

Ph Kromozomunun Saptanması • KML’de Ph kromozomu (+) – Konvansiyonel Sitogenetik – FISH (fluorescence in situ hiybridization) – RT-PCR (reverse transcriptase polymerase chain reaction) Dr Toprak, Ankara 14

Metamyelosit Promyelosit PMN Lökosit Myeloblast Periferik Yayma Dr Toprak, Ankara 15

Bazofil Periferik Yayma Dr Toprak, Ankara 16

Dr Toprak, Ankara 17

Klinik ve Laboratuvar • %50↑ olgu asemptomatik, rastlantısal olarak tanı konulur. • Anemi: İlişkili tüm yakınmalar (solukluk, çarpıntı, nefes darlığı, vb. ) • Lökositoz (rutin tetkikte, rastlantısal saptanabilir) Lökosit sayısı 100. 000 /mikro. L’nin üzerinde ise hiperviskozite semptomları ile başvurabilirler. • Trombositoz • Trombositopeni (ender, ilişkili kanama ender) Dr Toprak, Ankara 18

Klinik ve Laboratuvar • Hipervizkozite semptomları - baş ağrısı - bulanık görme - bilinç durumu değişiklikleri - dispne - kanama bulguları - retinopati Acil olarak lökoferez işlemi ile lökosit sayısı azaltılmalıdır. Dr Toprak, Ankara 19

Ayırıcı Tanı • Lökomoid reaksiyon (bazofili, trombositoz ve Ph kromozomu yoktur) • Diğer myeloproliferatif hastalıklar (özellikle IM) • SM, lökositoz ile seyreden durumlar (enfeksiyon, vb) Dr Toprak, Ankara 20

Tedavi • STI 571 (İmatinib) spesifik tirozin kinaz enzim inhibisyonu yaparak bcr-abl füzyon gen ürününün oluşumunu inhibe etmektedir.

Tedavi Kronik Evre: • Birinci basamak İmatinib 400 mg/gün (Ülkemizde ruhsatlı değil: Nilotinib 2 x 300 mg/gün, dasatinib 100 mg/gün) • İkinci basamak: İntolerans: Dasatinib, nilotinib Suboptimal yanıt: Aynı/arttırılmış doz imatinib, dasatinib, nilotinib Yanıtsızlık: Nilotinib, dasatinib, allo-tx • Üçüncü basamak: Dasatinib/nilotinib suboptimal yanıt: Devam, allo-tx Dasatinib/nilotinib yanıtsızlık: allo-tx

Tedavi Hızlanmış/blastik evre: • Birinci basamak İmatinib (600 -800 mg), nilotinib, dasatinib ile başlangıç tedavisi ve hızla allo-tx • İkinci basamak Dasatinib/nilotinib ile başlangıç tedavisi ve hızla allo-tx

Yanıt Tam Hematolojik Yanıt (THY) • Lökosit sayısı < 10. 000/μL • Çevresel kanda bazofil < % 5 • Çevresel kanda myeloblast, promyelosit, myelosit görülmemesi • Trombosit sayısı < 450. 000/μL • Dalağın ele gelmemesi

Yanıt Sitogenetik Yanıt (SY) • Tam sitogenetik yanıt (TSY): Ph + metafazın olmaması • Parsiyel (kısmi) sitogenetik yanıt (KSY) : Ph + metafaz % 1 -% 35 • Minör sitogenetik yanıt: Ph + metafaz % 36 - % 65 • Minimal sitogenetik yanıt: Ph + metafaz % 66 - % 95 • Sitogenetik yanıtsızlık: > % 95 Ph + metafaz

Yanıt Moleküler Yanıt • Tam moleküler yanıt (TMY): RT- PCR veya “nested” PCR yöntemi kullanıldığında ardışık iki ölçüm ile BCR-ABL kimerik m. RNA’sının saptanmaması (10 -4 duyarlılığında) • Majör moleküler yanıt (MMY): BCR-ABL/ABL oranının uluslararası ölçeğe göre ≤ % 0, 1 olması

Tedavi yanıtının izlenmesi • Hematolojik değerlendirme: Tanı sonrasında tam hematolojik yanıt sağlanana kadar 15 günde bir, daha sonra en az 3 ayda bir veya gerek olduğunda yapılmalıdır. • Sitogenetik değerlendirme: Tanıda, 3. ve 6. ayda, tam sitogenetik yanıt elde edilmesine kadar 6 ayda bir, daha sonra 12 ayda bir • Tedaviye yanıtsızlık (primer veya sekonder direnç) durumunda her zaman • Açıklanamayan anemi, lökopeni, trombositopeni gelişiminde her zaman yapılmalıdır. • RT-Q PCR ile moleküler izlem: MMY elde edilmesi ve doğrulanmasına kadar 3 ayda bir, daha sonra en az 6 ayda bir yapılmalıdır. • Moleküler mutasyon analizi: Suboptimal yanıt veya yanıtsızlık durumunda ve diğer tirozin kinaz inhibitörleri veya başka tedavilere geçmeden önce daima bakılmalıdır.

Polisitemia vera (PV) Eritropoezi düzenleyen mekanizmalardan bağımsız olarak eritrosit üretiminde artış ile kendini gösteren; sıklıkla myeloid hücreler ve trombositlerin de yükseldiği kronik myeloproliferatif bir neoplazidir.

Polisitemi 1 -Mutlak Polistemiler A-Primer Polisitemi (PV) B-Sekonder Polisitemi • • • 2 -Rölatif Polisitemi • Dehidratasyon • Stres polisitemi (Gaisbück Send) Yüksekte yaşama Hipoksik akciğer hastalığı Sigara Siyanotik konjenital kalp hastalığı Yüksek O 2 affiniteli Hb Uygunsuz EPO yapımı Polikistik böbrek Renal tx Ailesel Androjen kullanımı Dr Toprak, Ankara 29

Epidemiyoloji • Ender görülür • İnsidans: 0, 5 -0, 8 / 100. 000 • Genellikle orta ve daha çok ileri yaş hastalığıdır Dr Toprak, Ankara 30

Tanı Kriterleri Dünya Sağlık Örgütü Polisitemia Vera Tanı Kriterleri (2008) Tanı için 2 majör ve 1 minör veya iki minör kriterle beraber birinci majör kriterin varlığı gerekir. • Majör Kriterler 1. Hemoglobin erkek için >18, 5 gr/dl, kadın için >16, 5 gr/dl veya eritrosit kütlesi artışının diğer bulguları 2. JAK 2 V 617 F veya JAK 2 exon 12 mutasyonu gibi diğer fonksiyonel olarak benzer mutasyonların varlığı • Minör Kriterler 1. Yaşa göre hipersellülarite gösteren kemik iliği biyopsisi; belirgin eritroid, granülositik ve megakaryositik çoğalma ile kendini gösteren üç dizi hiperplazisi (panmiyelozis) 2. Normal referans aralığının altında serum eritropoetin düzeyi 3. In vitro endojen eritroid koloni oluşumu

Özel Durumlar • Kişiye özel bazal hemoglobin değerinde, en az 2 gr/dl düzeyinde, belgelenmiş ve devamlılık gösteren bir artışın varlığında, erkekte 17 gr/dl, kadında 15 gr/dl hemoglobin değeri. • Eritrosit kütlesinin öngörülen normal ortalama değerinden % 25’den daha fazla artışı • Polisitemia vera düşündüren bulguların (kaşıntı, eritromelalji, atipik yerleşimli tromboz, splenomegali, trombositoz ve/veya lökositoz) varlığında “DSÖ PV sınıflandırmasındaki” birinci majör kriter yokluğu durumunda da PV araştırılmalıdır. • Prodromal hastalığa DSÖ 2008 kriterleri ile tanı konulamayabilir.

Klinik - Laboratuvar • Genellikle asemptomatik olguların rastlantısal rutin tetkikleri sırasında farkedilir. • Eritrositoz • Trombositoz • Lökositoz • Çok düşük sedimantasyon hızı • Düşük eritropoietin düzeyi • JAK 2 V 617 F mutasyonu (%96 olguda) Dr Toprak, Ankara 33

Klinik - Laboratuvar • Hipervizkoziteye bağlı baş ağrısı, halsizlik, kaşıntı ve yüzde kızarıklık (özellikle ılık su teması sonrası), aşırı terleme, görme bozuklukları, paresteziler, dispepsi görülebilir. • %20 olguda trombotik olaylar (inme, geçici iskemik atak, retinal arter/ven oklüzyonu, koroner arter iskemisi) • Hemorajik komplikasyonlar olguların %510’unda ölüm nedenidir Dr Toprak, Ankara 34

Komplikasyon 1 -Tromboembolik olaylar 2 -Kanamalar 3 -Myelofibrozis 4 -Akut lösemi transformasyonu 5 -Hematolojik olmayan maligniteler • Çok yüksek trombosit sayısı (>1 500 000/μL) kanama açısından potansiyel risk faktörüdür. • Lökosit sayısı ve yüksek JAK 2 V 617 F allel yükü tromboz açısından potansiyel risk faktörleridir. Dr Toprak, Ankara 35

Risk Sınıflaması Düşük • 60 yaş altı ya da tromboz öyküsü yok • Genel kardiyovasküler risk etkenleri yok Orta • 60 yaş altı ya da tromboz öyküsü yok • Genel kardiyovasküler risk etkenleri var Yüksek • 60 yaş üstü ya da tromboz öyküsü var • Genel kardiyovasküler risk etkenleri var/yok Kardiyovasküler risk etkenleri: HT, HL, DM, sigara

Tedavi Flebotomi • Erkeklerde ve kadınlarda hematokrit ≤ % 45 tutulmalıdır. Aspirin • Aspirin 75 -100 mg/gün, kontrendike olmadıkça, tüm PV hastalarına başlanmalıdır. Tedavi planı tromboz risk grubuna göre belirlenir.

Sitoredüksiyon Yüksek risk grubundaki hastalara başlanır • 60 yaşın üstündeki tüm hastalar • Daha önce tromboz geçirmiş hastalar Trombosit sayısı > 1. 500. 000/μl olan tüm hastalara başlanır. Sitoredüksiyon aşağıdaki durumlarda da düşünülebilir: • Lökosit sayısı > 15. 000/μl • 60 yaşından küçük, trombosit sayısı > 600. 000/μl olan hastalarda moleküler remisyon sağlamak için • Flebotomiyi kaldıramayan hastalarda • Semptom veya ilerleyici splenomegalisi olan hastalarda • Hastalığın ilerleyici olduğunu düşündüren işaretleri (kilo kaybı, gece terlemesi gibi) taşıyan hastalar

Sitoredüktif Tedavi Seçenekleri 1. basamak 2. basamak 3. basamak < 60 yaş INF-alfa / HU HU Anagrelide 60 -75 yaş HU IFN-alfa Anagrelide > 75 yaş HU Kombine Busulfan (HU+anagrelide ya da IFN-alfa) 4. basamak 32 p Anagrelide, trombositoz nedeniyle tedavi gereksinmesi olan, ilk seçenekleri kaldıramayan, ilk seçeneklerle trombositozu kontrol edilemeyenlerde kullanılır.

Esansiyel Trombositemi Esansiyel trombositemi dolaşımda trombosit sayısının artmasına yol açan, megakaryositlerin sürekli proliferasyonu ile kendini gösteren, kronik miyeloproliferatif bir neoplazidir. Diğer miyeloproliferatif neoplazilerle karşılaştırıldığında daha iyi prognozlu olup, kadınlarda daha sık gözlenir.

ET • Ender görülür • İnsidans: 1 / milyon • 30 -35 yaş arası kadınlar ve 50 -70 yaş arası erkek ve kadınlarda aynı sıklıkta gözlenir • Genellikle semptomatik olmadan rutin kontrollerde rastlantısal saptanır Dr Toprak, Ankara 41

İkincil Trombositoz Nedenleri • • Enfeksiyonlar Enflamatuar Hastalıklar Neoplazmlar (paraneoplastik sendrom) Ciddi kan kayıpları sonrası Cerrahi girişimler sonrası Splenektomi sonrası Demir eksikliği anemisi Dr Toprak, Ankara 42

Tanı DSÖ 2008 Tanı Kriterleri Tanı için 4 kriterin tümünün karşılanması gerekir 1. Trombosit sayısının ≥ 450. 000/μL olması (en az iki ölçümde) 2. Megakaryositik dizinin hakimiyetinde, büyük olgun megakaryositlerin sayısında artış bulunan, proliferasyon gösteren kemik iliği biyopsi örneği. Nötrofilik granülopoezde dikkate değer artış ve sola kayma olmamalıdır. Eritropoezde dikkate değer bir artış yoktur. 3. Polisitemia vera, primer miyelofibroz, BCR-ABL pozitif kronik miyelositik lösemi, miyelodisplastik sendrom veya diğer miyeloid neoplazilerin DSÖ tanı kriterlerinin bulunmaması 4. JAK 2 V 617 F veya diğer klonal bir belirteçin gösterilmesi veya JAK 2 V 617 F yokluğunda reaktif trombositoz bulgusunun olmaması

Klinik • • • Asemptomatik olabilir (Genellikle) Ateş, kilo yitimi, terleme, kaşıntı (%20 -30) Kanama (özellikle GİS) Tromboembolik olaylar (SVO, TİA) FM: SM (%50) HM (%20) Dr Toprak, Ankara 44

Klinik Trombosit sayısındaki artışa paralel olarak tromboemboli ve kanama komplikasyonları görülür. Bazı hastalarda arteriyel emboliler sonucu şiddetli serebrovaskuler olaylar, myokard infarktüsü, hepatik ve splenik arter trombozlarının da görüldüğü iskemik olaylar görülebilir Dr Toprak, Ankara 45

Risk Değerlendirilmesi Yüksek Risk: • Yaş >60 ya da ET ilişkili trombozlu veya kanamalı olay geçirmiş veya trombosit sayısı > 1. 500. 000/μl olan hastalar Düşük Risk: • Yaş <60 ve diğer yüksek risk bulguları yok • Mikrovasküler semptomlar ciddiyse ve aspirine yanıt vermiyorsa bu hastalar yüksek riskli kabul edilebilir. • Tanı sırasında lökositozu olan olgularda tromboz riskinin yüksek olduğu bildirilmektedir.

Tedavi Tüm hastalar ET ile ilişkili tromboz riski açısından değerlendirilir. Sigara, hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi, obezite gibi diğer risk faktörleri belirlenir ve tedavi edilir. • Kontrendikasyon yoksa aspirin (75 -100 mg/gün) başlanır.

Düşük riskli olgular Sigara, hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi, obezite gibi diğer risk faktörleri belirlenir ve tedavi edilir. Kontrendikasyon yoksa aspirin başlanır. Progresif (ilerleyici) splenomegali, konstitüsyonel (bedensel) semptomlar veya tanı sırasında lökositoz varlığında sitoredüktif tedavi verilebilir.

Yüksek riskli olgular Tedavi hedefinde trombosit sayısı 400. 000/μl olmalıdır (Yanıtsız olgularda 600. 000 ikincil hedeftir). HU+aspirin ilk basamak tedavide düşünülmelidir. INF-α genç hastalarda ve gebelerde tercih edilmelidir.

Primer Myelofibrozis Megakaryositik dizide klonal neoplastik artış, kemik iliğinde fibroz ve ilik dışı hematopoezle kendini gösteren myeloproliferatif bir neoplazidir. Genellikle 60 yaş üstü görülen, diğer hastalıklara (KMPH) göre ender rastlanılan bir hastalıktır.

Klinik - I • Genellikle asemptomatik (İlerledikçe semptomatik) • Rastlantısal olarak SM, PY’de anormalliklerin saptanması • Anemi ilişkili semptomlar ön planda Solukluk, taşikardi, takipne, yaygın güçsüzlük, efor kapasitesinde azalma • SM ve HM • SM ilişkili erken doyma, karın ağrısı, karında dolgunluk hissi • Kilo yitimi, gece terlemesi, ateş Dr Toprak, Ankara 51

Laboratuvar • Anemi (İneffektif eritropoez, eritrosit yaşam süresinin kısalması, yapım azlığı) • Lökopeni/Lökositoz • Trombositopeni/Trombositoz Periferik yayma: • Gözyaşı hücresi (eritrosit); dev trombositler, lökoeritroblastik tablo Dr Toprak, Ankara 52

Laboratuvar • Kemik iliği örneklemesi zordur, aspirasyonu genellikle alınamaz (dry-tap) (Ayırıcı tanı: Hairy cell lösemi, AML M 7) • Kİ fibrozisi (+) • Dalak aspirasyonu: Ekstramedüller hematopoezis • JAK 2 V 617 F mutasyonu (%50’ye yakın olguda) Dr Toprak, Ankara 53

Ayırıcı Tanı • Diğer KMPH (Ph kromozomu negatifliği; Kİ fibrozisi; PY’de lökoeritroblastik – göz yaşı hücresi bulguları; dry-tap aspirasyon; vb) • Sekonder myelofibrozis yapan nedenler: Lenfoma, metastatik karsinomlar (meme-over -prostat ca), dissemine tüberküloz, diğer granulomatöz hst, histoplazmozis, hairy cell lösemi, Paget hst, paratiroid hst, benzen maruziyeti, vb. Dr Toprak, Ankara 54

Risk Sınıflandırması Kötü prognostik etken sayısı Risk grubu Ortanca yaşam süresi (ay) 0 Düşük 135 1 Orta-1 95 2 Orta-2 48 ≥ 3 Yüksek 17 Kötü Prognoz Faktörleri: 1) >65 yaş, 2) Konstitüsyonel (bedensel) semptomların varlığı, 3) Hb <10 gr/dl, 4) Lökosit sayısı >30. 000/μl, 5) Çevre kanında blast oranı ≥% 1

Tedavi - I • • • Destek tedavisi Hidroksiüre Danazol Allojeneik kök hücre nakli (60 yaş altı hastalar) Splenektomi Dr Toprak, Ankara 56

Tedavi - II • Anemi tablosu için: Demir, B 12, folat desteği ile kan transfüzyonları • Özellikle lökositoz, anemi ile tedavi gereksinen olgulara hidroksiüre • İneffektif eritropoezisi azaltmak için anabolizan steroidler, androjenler (yararı tartışmalı) • SM ilişkili bası semptomları ve hipersplenizm durumlarında kemoterapi (hidroksiüre, vb + splenektomi + radyoterapi, vb) Dr Toprak, Ankara 57

Tedavi - III • 60 yaş altı, HLA uygun vericisi olanlara AHKHT (endikasyon uygun olmalıdır) • İmatinib (tirozin kinaz inh): pdgf inh ile? Dr Toprak, Ankara 58

Prognoz • Ortalama sağkalım 3 -10 yıl • 5 yıllık sağkalım %60. • Açıklanamayan ateşi, gece terlemesi, kilo yitimi, anemi ve trombositopenisi olanlarda yaşam süresi kısalmaktadır. • Exitus Nedenleri: Kanamalar (%25), enfeksiyonlar, tromboembolik olaylar, lösemiye dönüşüm (%23), kalp yetmezliği ve MI (%34) Dr Toprak, Ankara 59