Ipertiroidismo Oftalmopatia Plasma Iodio Cellula tiroidea follicolare Colloide

Ipertiroidismo Oftalmopatia

Plasma Iodio Cellula tiroidea follicolare Colloide TPO Biosintesi degli ormoni tiroidei: T 3 e T 4

Ipertiroidismo Azioni dell’ormone tiroideo sui tessuti periferici T 4 T 3

Ipertiroidismo Regolazione a feed-back della funzione tiroidea

Ipertiroidismo La sindrome ipertiroidea consegue all'eccessiva quantità di ormoni tiroidei circolanti. Sintomi eretismo, insonnia, cardiopalmo e disturbi del ritmo, tremori, calo ponderale, intolleranza al caldo e segni oculari I segni clinici obiettivi sono evidenti nei casi conclamati ma possono spesso essere mascherati o misconosciuti, specie nell'anziano dove può verificarsi una manifestazione unicamente o prevalentemente cardiaca.

Ipertiroidismo Cause di ipertiroidismo e tireotossicosi • Morbo di Graves –Basedow (gozzo tossico diffuso) • Ipertiroidismo da autonomia funzionale Adenoma tossico autonomo Gozzo multinodulare tossico • Tiroidite acuta e subacuta • Tiroidite autoimmune (Hashitoxicosis) • Tireotossicosi factitia o medicamentosa • Tireotossicosi da assunzione di iodio • Sindromi da inappropriata secrezione di TSH • Produzione ectopica di ormoni tiroidei (forme rare) Mola vescicolare Struma ovarico carcinoma tiroideo con metastasi funzionanti

Ipertiroidismo Morbo di Basedow E' una patologia autoimmune geneticamente determinata il cui momento patogenetico è rappresentato dalla produzione di anticorpi anti-recettore del TSH, ad attività tireostimolante. Oltre alla sindrome tireotossica al Morbo di Basedow si associa frequentemente l'esoftalmo (oftalmopatia basedowiana) per deposizione immuno-mediata di glicosaminoglicani a livello dello spazio retrobulbare

Ipertiroidismo Tiroiditi L'ipertiroidismo in corso di tiroidite acuta e subacuta è dovuta a fenomeni di citolisi mentre nella tiroidite di Hashimoto, oltre a fenomeni di danno cellulare, è possibile un ruolo diretto degli anticorpi anti-recettore del TSH: questi possono essere sia stimolanti che bloccanti il recettore: la possibilità di uno shift funzionale o immunogenetico potrebbe spiegare il meccanismo di instaurazione della Hashitoxicosi, nonché la frequente evoluzione del morbo di Basedow verso una fase di ipotiroidismo

Ipertiroidismo Sintomatologia Nervosismo Cardiopalmo Iperidrosi palmare Dispnea Calo ponderale Astenia Intolleranza al caldo Disturbi oculari Aumento appetito Alvo frequente, Diarrea Frequenza (%) 70 -100 75 -90 60 -80 40 -80 20 -60 10 -40

Ipertiroidismo Segni Frequenza (%) Gozzo Tachicardia Cute calda, umida Ipercinesia Tremori distali Ptosi e retrazione palpebrale Oftalmopatia con esoftalmo Soffio tiroideo Fibrillazione atriale Mixedema pretibiale 85 -100 75 -90 50 -80 50 -60 30 -70 10 -20 2 -5

Ipertiroidismo IPERTIROIDISMO INDAGINI DIAGNOSTICHE • TSH soppresso • FT 3 e FT 4 elevati • Tireoglobulina elevata • ATG, ATPO (positivi nel M. di Basedow) • Anticorpi antirecettore del TSH (elevati nel M. di Basedow) • Scintigrafia • Ecografia • TC o RMN

Ipertiroidismo SCINTIGRAFIA VANTAGGI Informazioni sulla funzionalità Differenzia tra condizioni distruttive e ipertiroidismo Misura la captazione tiroidea dello iodio Predittiva sulla fattibilità della terapia con 131 I Identifica tessuto tiroideo ectopico SVANTAGGI Richiede strutture di Medicina Nucleare Radiazionizzanti Scarsa risoluzione Scarsa distinzione tra noduli solidi e cistici Imprecisa stima del volume 99 m. Tc può mostrare noduli falsamente captanti Invalidata dalla contaminazione con iodio

Ipertiroidismo SCINTIGRAFIA

Ipertiroidismo SCINTIGRAFIA Normale Nodulo caldo Nodulo freddo

Ipertiroidismo VANTAGGI Elevata disponibilità Alta risoluzione morfologica No radiazionizzanti Immagini dinamiche Visualizzazione flusso ematico Guida per biopsie (anche linfonodi) Buona precisione nella stima del volume ECOGRAFIA SVANTAGGI Operatore-dipendente No informazioni di funzionalità Non utilizzabile nei gozzi retrosternali Scarsa predittività di malignità

Ipertiroidismo VANTAGGI Buona disponibilità Alta risoluzione morfologica Visualizzazione delle struttura adiacenti Ideale per i gozzi retrosternali Accurata stima del volume TAC SVANTAGGI Radiazionizzanti No informazioni di funzionalità Scarsa predittività di malignità

Ipertiroidismo RISONANZA MAGNETICA VANTAGGI No radiazionizzanti Alta risoluzione morfologica Visualizzazione delle struttura adiacenti Ideale per i gozzi retro-sternali Stima del volume con alta precisione SVANTAGGI Moderata disponibilità Lunghi tempi di esecuzione Controindicata in presenza di oggetti metallici No informazioni di funzionalità Scarsa predittività di malignità Claustrofobia

Ipertiroidismo Terapia OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO Rapido miglioramento dei sintomi Riduzione dei livelli di ormoni tiroidei Rapida correzione dell’ipertiroidismo

Ipertiroidismo: quali terapie Beta bloccanti Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie Beta bloccanti propranololo atenololo metoprololo …… Riduzione di frequenza cardiaca pressione arteriosa sistgolica debolezza muscolare tremori Miglioramento irritabilità instabilità emotiva ridotta tolleranza allo sforzo Trzepacz Pet al. 1989 Am J Med 87: 558– 561. Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie Beta bloccanti Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie RAI ATD terapia chirurgica Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie Franklyn et al. Lancet 2012; 379: 1155– 66

Ipertiroidismo: quali terapie ATD Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie ATD da preferire in caso di Ø elevata probabilità di remissione (ipertiroidismo lieve, gozzo piccolo, assenza o basso titolo di TRAb) Ø pazienti anziani con comorbidità ed elevato rischio chirurgico Ø pazienti ricoverati in casa protetta Ø pazienti già trattati con chirurgia o con terapia radiante esterna Ø pazienti con oftalmopatia attiva moderata o severa Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie ATD da evitare in caso di Ø controindicazioni assolute all’uso di farmaci tireostatici – sviluppo di eventi avversi seri Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie ATD Effetti collaterali Eritema con prurito Sub-ittero Feci ipocromiche Urine ipercromiche Artralgie Dolore addominale Nausea Astenia Febbre Faringite Agranulocitosi Danno epatico Emocromo con formula Profilo epatico completo prima di iniziare la terapia Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie ATD Effetti collaterali Franklyn et al. Lancet 2012; 379: 1155– 66

Ipertiroidismo: quali terapie ATD Effetti collaterali Eritema con prurito Terapia antistaminica senza sospendere ATD Se importante, NON è raccomandato passare ad un altro ATD, ma va sospesa la terapia medica ed intrapresa terapia alternativa Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie ATD Effetti collaterali Sub-ittero Feci ipocromiche Urine ipercromiche Artralgie Dolore addominale Nausea Astenia Febbre Faringite → sospendere ATD oppure → passare a diverso ATD se RAI e chirurgia sono controindicate Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie ATD Ø Ø Metimazolo Carbimazolo = precursore del metimazolo, nel quale è rapidamente convertito nel siero (10 mg di carbimazolo => 6 mg di metimazolo); ha lo stesso meccanismo d’azione Ø Propiltiouracile PTU MMI

Ipertiroidismo: quali terapie ATD MMI Ø TAPAZOLE = Metimazolo Ø CARBOTIROID = Carbimazolo prodotto non in commercio in Italia Ø BROMAZOLO = metimazolo 5 mg + L-3, 5 -dibromotirosina 250 mg

Ipertiroidismo: quali terapie ATD MMI ü Efficaci in un’unica somministrazione ü Dose di attacco : 10– 20 mg /die ü Dose di mantenimento: 5– 10 mg/die Cooper DS 2005 N Engl J Med 352: 905 Cooper DS 2003 J Clin Endocrinol Metab 88: 3474

Ipertiroidismo: quali terapie ATD PTU ü Breve durata d’azione ü Da 2 a 3 somministrazioni quotidiane ü Dosi di attacco: 50– 150 mg x 3/die ü Dosi di mantenimento: 50 mg x 2/die ü non in vendita in Italia ü necessita di richiesta specifica

Ipertiroidismo: quali terapie ATD PTU A seguito della richiesta della Società Italiana di Endocrinologia di rendere disponibile in Italia il medicinale Propiltiouracile per la terapia dell’ipertiroidismo in gravidanza e nei pazienti allergici o con intolleranza al metimazolo, con determinazione AIFA/UAO/16416/P/I. 1/3 del 21. 02. 2006 l’Agenzia Italiana del Farmaco, ha autorizzato la ditta SOLVAY PHARMA ad importare in Italia la specialità medicinale PROPYCIL 50 mg 60 cpr, al prezzo di 1 euro/confezione, per la fornitura delle strutture sanitarie locali ed ospedaliere con l’indicazione: cura dell’ipertiroidismo. La richiesta va formulata con assunzione di responsabilità del medico dopo aver ottenuto il consenso informato del paziente.

Ipertiroidismo: quali terapie ATD N. B. Dosi più elevate possono essere somministrate in combinazione con la l-tiroxina strategia “block and replace” non raccomandata perchè determina una maggiore incidenza di effetti collaterali Cooper DS 2005 N Engl J Med 352: 905 Abraham P et al. 2005 Eur J Endorinol 153: 489

Ipertiroidismo: quali terapie ATD

Ipertiroidismo: quali terapie ATD

Ipertiroidismo: quali terapie ATD remissione = normali livelli di TSH, FT 4, FT 3 per 1 anno dopo la sospensione degli ATD

Ipertiroidismo: quali terapie RAI da preferire in caso di Ø donne che pianificano una gravidanza almeno 4 -6 mesi dopo la RAI Ø pazienti con rischio chirurgico elevato Ø pazienti già trattati con chirurgia o con terapia radiante esterna Ø controindicazioni alla terapia medica Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie RAI da evitare in caso di Ø controindicazioni assolute : gravidanza, allattamento, presenza o sospetto di neoplasie maligne tiroidee, Ø pazienti incapaci di osservare le norme di radioprotezione Ø donne che pianificano una gravidanza entro 4 -6 mesi Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie RAI Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie RAI …sospendere MMI 3– 5 giorni prima della RAI !! Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie RAI Se dopo 6 mesi l’ipertiroidismo recidiva si rende necessaria una seconda RAI Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie terapia chirurgica da preferire in caso di compressione sintomatica o grossi gozzi (80 g) bassa captazione di iodio malignità sospetta o documentata noduli di notevoli dimensioni coesistente iperparatiroidismo con indicazione chirurgica Ø donne fertili desiderose di gravidanza in <4– 6 mesi Ø pazienti con oftalmopatia moderata/severa Ø Ø Ø Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie terapia chirurgica da evitare in caso di Ø presenza di comorbidità (patologie cardiorespiratorie, neoplasie terminali, malattie debilitanti) Ø primo e terzo trimestre di gravidanza Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie terapia chirurgica Come preparare il paziente? ü rendere il paziente eutiroideo con MMI (ove possibile) ü bloccare l’ipertiroidismo con ioduro di potassio o liquido di Lugol Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie terapia chirurgica Come preparare il paziente? ü interrompere la terapia con MMI al momento dell’intervento ü mantenere i beta-bloccanti (se in corso) fino a dopo l’intervento Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

Ipertiroidismo: quali terapie terapia chirurgica …e dopo la tiroidectomia? ü sospendere i beta bloccanti (se in corso) ü iniziare la terapia sostitutiva con l-tiroxina ü valutare i livelli di calcio (e PTH) ed iniziare eventuale terapia con calcio e vitamina D Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of the ATA and AACE. Bahn RA et al. Thyroid 2011, 6: 593

GRAVES’ OPHTHALMOPATHY

Oftalmopatia GRAVES’ OPHTHALMOPATHY Graves’ ophthalmopathy is the most frequent extrathyroidal manifestation of Graves’ hyperthyroidism but it may also occur, although less frequetly, in hypothyroid patients with Hashimoto’s thyroiditis, or in euthyroid subjects with no current or past evidence of thyroid hyper-or hypofunction (euthyroid Graves’ disease)

Oftalmopatia GRAVES’ OPHTHALMOPATHY Graves’ Ophthalmopathy is the most important endocrine ophthalmopathy which, in its severe form, becomes a disfiguring and disabling disease that profoundly influences and impairs the quality of life.

Oftalmopatia EPIDEMIOLOGY About half of Graves’ patients have no clinically apparent eye involvement and some 45% have mild ocular manifestations Severe forms of Graves’ Ophthalmopathy is present in 3 -5% of cases Incidence of Graves’ Ophthalmopathy 16 cases/100. 000 population/yr for women 3 cases/100. 000 population/yr for men Graves’ Ophthalmopathy tends to be more severe in older patients Men tend to be more severely affected than women

Oftalmopatia TEMPORAL RELATIONSHIP BETWEEN THE OPHTHALMOPATHY AND THE ONSET OF HYPERTHYROIDISM Bartley GB et al, Am J Ophthalmol 1996; 121: 426

Oftalmopatia HISTOPATHOLOGICAL CHANGES IN GRAVES’ OPHTHALMOPATHY Increased volume of extraocular muscle, orbital connettive and adipose tissue Extraocular muscles are swollen and a variable number of muscle fibers show loss of striature, fragmentation and infiltration of lymphocytes, in particular T-lymphocytes Extraocular muscle are edematous due to increased production of the hydrophilic glycosaminoglycans (GAGs) in the orbital tissue

Oftalmopatia End stage in severe involvement of extraocular muscle in Graves’ ophthalmopathy

Oftalmopatia PATHOGENESIS T-lymphocytes may play a central role in the development of Graves’ ophthalmopathy and orbital fibroblasts are the primary target of the autoimmune attack. In vitro studies: The infiltrating T-lymphocytes react with retroorbital tissue Retroorbital fibroblasts produce proteoglycans in response to cytokines Some muscle cells and fibroblasts express HLA class II antigens Retroorbital T-cells recognize an antigen shared by the thyroid and orbit TSH-Receptor is the antigen shared by the thyroid and the orbit

Oftalmopatia OFTALMOPATIA AUTOIMMUNE Incidenza dei segni e sintomi oculari Segni Eyelid retraction (91%) Proptosis (62%) Sintomi Diplopia (33%) Extraocular muscle Ocular pain or discomfort (30%) disfunction (42%) Lacrimation (21%) Eyelid edema (32%) Photophobia (16%) Conjunctival injection (34%) Blurred vision (7%) Chemosis (23%) Optic neuropathy (6%)

Oftalmopatia Ocular signs

Oftalmopatia Incidence of ocular signs and symptoms Signs Eyelid retraction (91%) Proptosis (62%) Extraocular muscle disfunction (42%) Eyelid edema (32%) Conjunctival injection (34%) Chemosis (23%) Optic neuropathy (6%) Symptoms Diplopia (33%) Ocular pain or discomfort (30%) Lacrimation (21%) Photophobia (16%) Blurred vision (7%)

Oftalmopatia Major Symptoms Ø gritty sensation in the eyes Ø excessive lacrimation that increases on exposure to cold air or wind Ø eye or retrorbital discomfort or pain Ø blurred vision Ø diplopia Ø occasionally loss of sight

Oftalmopatia Physical examination Ø Lid retraction and apposition Ø Inspection of the conjunctivae and periorbital tissue Ø Assessment of the range of eye motility Ø Measurement of the degree of proptosis Ø Visual acuity

Oftalmopatia Severity of Graves’ Ophthalmopathy Proptosis (exposure keratitis) Diplopia (extraocular muscle involvement) Optic neuropathy (reduction of visual acuity) Soft tissue involvement should not be sufficient to define the disease as severe

Oftalmopatia Activity score ØSpontaneous retrobulbar pain ØPain on eye movement ØEyelid erythema ØConjunctival injection ØChemosis ØSwelling of the caruncle ØEyelid edema

Oftalmopatia

Oftalmopatia Classification NOSPECS of the eye changes Class 0 No symptoms or signs Class I Only signs, no symptoms Class II Soft tissue involvement Class III Proptosis Class IV Extraocular muscle involvement Class V Corneal involvement Class VI Sight loss (optic nerve involvement)

Oftalmopatia Imaging Tecniques Orbital ultrasound CT MRI

Oftalmopatia MANAGEMENT OF GRAVES’ OPHTHALMOPATHY Treatment of patients with Graves’ Ophthalmopathy has three components: Reversal of the hyperthyroidism Symptomatic treatment Treatment directed against the ophthalmopathy with glucocorticoids, orbital radiotherapy and orbital decompression surgery

Oftalmopatia MANAGEMENT OF SEVERE AND ACTIVE GRAVES’ OPHTHALMOPATHY Medical treatment Orbital radiotherapy Orbital decompression surgery Rehabilitative surgery

Oftalmopatia GLUCOCORTICOIDS Effective only when Graves’ ophthalmopathy is active Bartalena L, Endocr Rev 2000, 21: 168

Oftalmopatia GLUCOCORTICOID THERAPY INDICATIONS • HIGH DEGREE OF DISEASE ACTIVITY • SOFT TISSUE INFLAMMATORY CHANGES • NEWLY DEVELOPED EXTRAOCULAR MUSCLE DISFUNCTION • OPHTHALMOPATHY OF RECENT ONSET • EVIDENCE OF RECENT PROGRESSION OF EYE INVOLVEMENT CONTROINDICATIONS • STABLE EYELID RETRACTION, DIPLOPIA AND PROPTOSIS • ORBITAL FIBROSIS • ACTIVE INFECTION

Oftalmopatia GLUCOCORTICOID THERAPY (oral, intravenous) I. V. administration appears to bear advantages over the oral administration in terms of effectiveness and probably of side effects Marcocci C, J Clin Endocrinol Metab 2001, 86: 3562 Kahaly GJ, J Clin Endocrinol Metab 2005, 905234

Oftalmopatia Side effects of glucocorticoid therapy x x x transient cushingoid features diabetes depression reactivation of chronic disease infections hypertension osteoporosis increased body weight peptic ulcer hirsutism cataract

Oftalmopatia GLUCOCORTICOID THERAPY I. V. methylprednisolone (7. 5 -15 mg/Kg) Cumulative dose of 6 gr. 2 infusion on alternate days at 2 week intervals Small doses of oral glucocorticoid (5 -10 mg Prednisone) in the interpulsed period and for a few weeks after completion of I. V. pulses (to avoid reactivation of immune system) Marcocci C, J Clin Endocrinol Metab 2001, 86: 3562 Bartalena L, J Clin Endocrinol Metab 2005, 90: 5497 Bartalena L, J Endocrinol Invest 2005, 28: 469

Oftalmopatia GLUCOCORTICOID THERAPY Risk of acute and severe liver damage Assesment of liver steatosis, viral markers and autoantibodies before initiation of treatment Marinò M, Thyroid 2004, 14: 403