Metabolismo dello iodio Sintesi degli ormoni tiroidei T

Metabolismo dello iodio Sintesi degli ormoni tiroidei T 3 e T 4 Due lobi congiunti da un istmo situata anteriormente e caudalmente rispetto alle cartilagini del laringe Differenziazione cellulare (nel bambino) Omeostasi termogenica e metabolica (adulto) Patologie: ipotiroidismo, tireotossicosi, tumori

TIROIDE La tiroide si sviluppa dal pavimento della faringe inizia a sintetizzare gli ormoni verso la 11°settimana di gestazione Lo sviluppo è controllato da: fattori di trascrizione tiroidei (TTF 1 e TTF 2) PAX-8 Geni della: Tireoglobulina (Tg) Perossidasi tiroidea (TPO) Simporter Iodio-Sodio (NIS) Ipotiroidismo congenito: 1/4000 , screening neonatale

La ghiandola contiene numerosi follicoli sferici costituiti da cellule follicolari tiroidee che circondano la colloide

Facile e obbligatoria è la palpazione della tiroide Quando la ghiandola è di dimensioni normali (o ridotte) è difficilmente apprezzabile con la palpazione

IODIO: apporto, metabolismo e trasporto Fabbisogno minimo 50 -70 g/die 1) Adulti: 150 g/die 2) Bambini: 90 -120 g/die 3) Gravidanza: 200 g/die Tiroide: 1) Immagazzina 95% I 2) Gradiente I sangue: tiroide= 1: 25 può aumentare (1: 250) in ipertiroidismo o diminuire (1: 5) in ipotiroidismo Patologie da carenza ed eccesso

Metabolismo: 2) Concentrato dalla tiroide 3) Escreto dal rene 1) Assorbito dall’intestino Fabbisogno: Fonti: 1) Deiodinazione ormoni tiroidei 2) Acqua 3)Sale 4) Alimenti (pesce; carne; latte; uova) 5) Composti iodati (farmaci; mezzi di contrasto)

Iodio entra nelle cellule follicolari contro un gradiente di concentrazione (azione del traspostatore Na/I NIS) Viene trasportato (pendrina) verso il versante apicale Viene ossidato in iodio libero (2 I- I 2 + 2 e-) (TPO) Liberato nell’interfaccia cellula-colloide Accoppiato a residui tirosinici della tireoglobulina (TG) (iodotirosine) (TPO) TG: proteina dimerica di 2769 Dopo l’accoppiamento la Tg è ricatturata dalla cellula in endosomi (pinocitosi) Gli endosomi fondono con i lisosomi (fagosomi) Proteasi e peptidasi liberano iodotironine (T 3 e T 4) La iodotirosina dealogenasi recupera I dalle iodotironine inattive

Tironina si forma da due molecole di tirosina Le tirosine vengono iodate MIT e DIT

TRH • peptide costituito da tre aminoacidi • raggiunge l’ipofisi col circolo portale • stimola recettore accoppiato a proteine G e calcio • stimola sintesi, processazione e rilascio del TSH • T 3 inibisce sintesi di TRH • T 3 riduce TRH recettore sul tireotropo

• Glicoproteina formata da due subunità (crom. 6) e (crom. 19). • La subunità è comune a LH e FSH, mentre quella è specifica • Gli zuccheri sono necessari per l’azione biologica e l’emivita • Ritmo circadiano (picco notturno)

MAGGIORI REGOLATORI: v. TRH = ↑ sintesi e rilascio TSH v. T 3= ↓espressione di subunità e MINORI REGOLATORI v. Somatostatina e Dopamina = ↓ secrezione TSH v. Estrogeni = ↑ secrezione TSH v. Glicocorticoidi = ↓ secrezione TSH v. TNF e IL 1= ↓ secrezione TSH

- ↑ c. AMP e PKA - ↑ del trasporto di iodio - ↑ sintesi della tireoglobulina -↑ iodotironine e iodotirosine -↑ proteolisi tireoglobulina - ↑ rilascio ormoni tiroidei - ↑ del flusso ematico - ↑ delle cellule follicolari -↓ della colloide TSH

T 3 (emivita circa 1 giorno) e T 4(emivita 8 giorni) T 3 è la forma più attiva e deriva da T 4 5’-desiodasi (D 2, D 1) T 3 T 4 30% DESIODASI 5 -monodesiodasi 40% r. T 3 3, 3’-T 2

L’ormone libero è attivo biologicamente: T 4 (0. 04%) e T 3 (0. 4%) T 3 e T 4 circolano prevalentemente legati a: TBG, TBPA e Alb Coniugazione a livello epatico L’ormone glicuronato idrosolubile viene escreto con la bile e riassorbito a livello intestinale (Circolo entero-epatico degli ormoni tiroidei)

T 3 T 4 Produzione (nmol/die) 50 100 % tiroide 20 100 % potenza biologica 100 30 Ormone sierico totale (n. M) 1 -3 50 -140 Ormone sierico libero (p. M) 5 -10 9 -24 % frazione libera 0. 3 0. 02 % legame TBG 80 68 % legame TTR 9 11 % legame albumina 11 20 Volume di disrtibuzione (L) 40 10 Emivita (giorni) 0. 75 7

Gli ormoni tiroidei regolano l’espressione genica, la crescita, lo sviluppo e l’omeostasi delle cellule e dei tessuti attraverso specifici recettori Gli ormoni tiroidei agiscono attraverso il legame ai loro recettori nucleari e . Il recettore è presente nel cervello, rene, gonadi, muscoli e cuore Il recettore è presente nella ghiandola pituitaria e nel fegato. T 3 lega il recettore con un’affinità 10 -15 volte maggiore di T 4 Resistenza agli ormoni tiroidei RHT Malattia autosomica dominante caratterizzata da elevati livelli di ormoni tiroidei Manifestazioni caratteristiche dell’ipotiroidismo

TR codificato da cromosoma 17 TR codificato da cromosoma 3 Superfamiglia omologa a v-erb A TR 1 e TR 2 biologicamente attivi C-erb. A- 2 non può legare T 3, può funzionare da inibitore C-erb. A- 2

Sono necessari per lo sviluppo del sistema nervoso centrale nel feto e nelle fasi postnatali Importanti effetti sui processi di differenziazione cerebrale, in particolare su sinaptogenesi, crescita dei dendriti ed assoni, mielinizzazione e migrazione neuronale (prime settimane di vita). Sono necessari per lo sviluppo dello scheletro fetale Sono indispensabili per la maturazione dei centri epifisari di crescita (disgensia epifisaria) Sono indispensabili per il normale accrescimento corporeo nel bambino, e la maturazione dei vari apparati, soprattutto quello scheletrico. Azione termogenetica Effetti sul metabolismo glucidico Lipolisi e lipogenesi Sintesi proteiche Effetti sul sistema nervoso centrale Effetti sul sistema cardiovascolare • Anabolico a concentrazioni fisiologiche • Catabolico a concentrazioni patologiche

• Anabolico a concentrazioni fisiologiche • Catabolico a concentrazioni patologiche Effetti sul metabolismo glucidico Inducono la produzione epatica di glucosio aumentano la gluconeogenesi e glicogenolisi Promuovono indirettamente l'utilizzazione del glucosio aumentando la produzione di insulina e catecolamine Lipolisi e lipogenesi stimolano l'attività della lipasi ormono-sensibile → lipolisi stimolano la sintesi e l'ossidazione del colesterolo e la sua conversione in acidi bilari lipogenesi : favorita la sintesi di acidi grassi ( ↑sintesi di enzima malico) effetto prevalente su lipolisi = aumenta la disponibilità di ac. grassi, che possono essere ossidati e formare ATP, utilizzato per la termogenesi Sintesi proteica Aumento delle sintesi proteiche (proteine strutturali, enzimi, ormoni); effetto trofico sul muscolo

T 3 fondamentale per crescita e sviluppo del t. osseo Stimolano l'ossificazione endocondrale, la crescita lineare e la maturazione dei centri epifisari. Favoriscono la maturazione e l'attività dei condrociti nella cartilagine della lamina di accrescimento. Gli effetti sulla crescita lineare sono in buona parte mediati dalla loro azione sulla secrezione di GH e di IGF-1 Hanno azione sulla matrice proteica e sulla mineralizzazione dell'osso. Nell'adulto, accelerano il rimodellamento osseo con effetto prevalente sul riassorbimento. Gli osteoblasti posseggono recettori per T 3 Effetto cronotropo e inotropo sul cuore Effetti sullo sviluppo del SNC (specialmente in fasi precoci) (proteina basica della mielina) Crescita assonale e arborizzazione dendritica: 1) Corteccia (visiva e uditiva) 2) Cervelletto 3) Ippocampo

Patologie tiroidee di più frequente riscontro in un reparto specialistico endocrinologico (Mayo Clinic) Diminuita produzione di TRH Diminuita produzione di TSH

Insufficiente stimolazione della ghiandola tiroidea Deficit di TSH (lesioni ipofisarie) Deficit di TRH (distruzione del nucleo paraventricolari) Resistenza agli ormoni tiroidei ØMutazione puntiforme esone 9 o 10 TR ØTramiss. autosomica dominante (eterozigosi dominante neg. ) ØGozzo con TSH = o ma attività biologica e comunque inappropriato per FT 4 elevato ØNessun sintomo oppure ritardo di crescita, BMI, QI, deficit acustico, tachicardia, osteopenia. ØDescritti circa 600 pazienti

Gozzo Ghiandola tiroidea ingrandita: Crescita disordinata delle cellule tiroidee accompagnata da fibrosi Normofunzionante Iperfunzionante (g. tossico) Gozzo diffuso non tossico: senza noduli e ipotiroidismo, associato a carenza iodica, 5% della popolazione Gozzo multinodulare non tossico: associato a carenza iodio, cause genetiche, autoimmuni e ambientali, 12% della popolazione Gozzo multinodulare tossico: associato a ipertiroidismo o tireotossicosi Nodulo solitario iperfunzionante: adenoma tossico

Congenito primario neonatale 1: 4000 neonati Italia : un caso su 3093 nati Manifestazioni cliniche: Prolungato tempo per la caduta del cordone, problemi dell’alimentazione, ipotonia, lingua allargata, ritardato accrescimento osseo, ernia ombelicale e danni neurologici permanenti Normali alla nascita Danni irreversibili nello sviluppo somatico e a carico del sistema nervoso centrale Screening neonatale: misura TSH e T 4

Riflettono le alterazioni della funzionalità di numerosi sistemi Stanchezza, debolezza pelle secca sensibilità al freddo perdita di capelli difficoltà a concentrarsi, perdita di memoria stipsi peso nonostante scarso appetito dispnea raucedine disturbi del ciclo mestruale parestesie difficoltà di apprendimento

Cause: fattori ambientali, familiari, materni e iatrogeni La ridotta sintesi di ormoni può essere riconducibile a : difetti del trasporto dello ioduro difetto nell’incorporazione dello ioduro difetto dell’accoppiamento delle iodotirosine a formare T 3 e T 4 difetto dell’attività deiodasica e recupero dello iodio Sintesi di iodoproteine anomale

Ipotiroidismo giovanile Dovuto a un lieve deficit dell’ormogenesi tiroidea Si manifesta con nanismo disarmonico, ipoevoluzione sessuale e possibile deficit intellettivo

Ipotiroidismo primario dell’adulto Può dipendere da: reazioni autoimmunitarie, processi infiammatori o degenerativi, cause alimentari e iatrogene. Proporzioni donne/uomini è 4: 1 Età 40 -60 Peculiarità: accumulo di glicosaminoglicani, particolarmente ac. Ialuronico, nel tessuto interstiziale MIXEDEMA Caratteristiche: apatia, rilassatezza, astenia, colorito giallastro-pallido, faccia gonfia con palpebre edematose, cute secca e fredda, capelli fragili e ribelli, crescita unghie rallentata e rilassamento psicomotorio. Livelli di TSH alti e livelli di ormoni tiroidei bassi

Segni: • diminuzione dei riflessi • pelle secca, ruvida, gialla • estremità fredde • mixedema (viso, estremità) • faccia, mani e piedi gonfi • alopecia • bradicardia • edema periferico • sindrome del tunnel carpale • effusione sierose nelle cavità Nota gli occhi gonfi e lo spessore della cute

Manifestazioni cardiovascolari dell’ipotiroidismo Segni e sintomi: • Bradicardia • Polso debole e tardo ECG • Appiattimento/inversione onda T • Riduzione diffusa dei voltaggi • Anomalie della conduzione Reperti ecografici/radiologici • Cardiomegalia • Versamento pericardico • Cardiomiopatia ostruttiva

Dose: 1. 5 -2. 1 g/peso corporeo (75 g 125 g/die). Controllo TSH (Eutirox) Si deve dose: Ø Gravidanza Ø Ulteriore peggioramento (T. Hashimoto; radioiodio) Ø Farmaci che assorbimento (colestiramina, ferro solfato, idrossido alluminio, sulcraftato) Ø Farmaci che metabolismo (fenitoina, carbamazepina, rifampicina) Si deve dose: Ø Recupero spontaneo Hashimoto Ø Riattivazione Graves Ø Nodulo autonomo Ø Età avanzata Ø Ingestione fatcitia

Conseguenza di una deficienza di Iodio Malattia da adattamento insufficiente iodio comporta ridotta sintesi di ormoni tiroidei aumento di TSH stimolazione cronica della tiroide aumento diffuso del volume della ghiandola Si possono associare: cretinismo, sordomutismo, paralisi spastica, disordini neurologici ed un aumento della natimortalità e della mortalità infantile Eliminabile con un solo pasto con introito di iodio

Ridotta accessibilità al mare e frequenza di gozzo Liguria FVG Cuneo Sondrio Val d’Aosta Valtellina Bergamasco Bresciano Regioni montane In Africa centrale Sud America centrale Nord Asia Alimenti gozzigeni: Soia Brassica Farmaci Mutazioni geniche delle proteine che trasportano lo iodio: NIS (Na/I symporte e PENDRIN

M. Hashimoto Malattia autoimmune organo-specifica probabile base genetica (HLA-DR 5 e HLA-DRwb 3) I linf T inducono i linf B a produrre autoanticorpi contro Ag tiroidei: 70% Ab anti Tg 80% Ab anti TPO Alla distruzione della tiroide concorrono fenomeni di citotossicità

Può essere associato con gozzo • semplice • uninodulare • multinodulare Presenza auto. Ab anti-tiroide • TPOAb 90 -95% • Tg. Ab meno frequenti • TSHRAb possono essere positivi (stimolanti o bloccanti) Quadro clinico di: • eutiroidismo • ipotiroidismo subclinico • ipotiroidismo franco • ipertiroidismo subclinico • ipertiroidismo franco (Hashitossicosi) Infiltrazione diffusa linfociti e plasmacellule Distruzione dei follicoli e fibrosi Presenza di centri germinativi Presenza di cellule epiteliali eosinofile, di Hurthle

Predisposizione genetica Fattori ambientali Rottura della tolleranza Produzione di una grande quantità di linfociti T helper autoreattivi di linfociti t citotossici di linfociti B producenti autoanticorpi Donne: 4/1000 Uomini: 1/1000 Accumulo delle cellule immunitarie nella tiroide Risposta autoimmune mediata principalmente dai Th 1 ed effetti citotossici di cellule Tc nella tiroide Apoptosi dei tireociti

• • • HLA B 8, HLA DR 3, DR 4, DR 5 e DR W 53 Fas FOXP 3 IL-2, IL-4, IL-6, IL-12, TNF- , INF- CTLA-4

ECCESSO di IODIO Specie reattive dell’ossigeno Danno ai tessuti Antigeni criptici Induce nuovi epitopi MACROFAGI, CELLULE DENDRITICHE, LINFOCITI B e. T Infezione batterica INFIAMMAZIONE DEI TIREOCITI Infezione virale

Infriltrato leucocitario ricco di CD 4: TNF, IL-1 e INF CD 8 linf B: produzione di anti-Tg e anti -TPO, marcatori di autoimmunità Attivazione dei recettori di morte Liberazione dei granuli citotossici Tireocita Morte dei tireociti

Eccessiva funzione della tiroide Tireotossicosi ipertiroidismo Somministrazione esogena di ormoni tiroidei Ipersecrezione di TSH Tireotossicosi = eccesso di ormoni tiroidei in circolo

1) Associata ad iperfunzione tiroide - produzione di stimoli anomali (ipertir. primitivo) - - Malattia di Basedow Autonomia intrinseca della tiroide (ipertir. primitivo) - adenoma e gozzo multinodulare tossico, Morbo di Plummer Ipertiroidismo da iodio (ipertir. primitivo) produzione TSH (ipertir. secondario) - adenoma ipofisario TSH secernente - resistenza agli ormoni tiroidei (? ) produzione HCG (ipertir. secondario) - tumore secernente HCG - tireotossicosi gestazionale

2) Non associata ad iperfunzione tiroidea v Da aumentata liberazione - tiroidite subacuta di De Quervain - tiroidite silente e/o post-partum - amiodarone - radiazioni v Da assunzione esterna di ormoni - tireotossicosi factitia - tossicosi da hamburger

Manifestazioni metaboliche dell’ipertiroidismo metabolismo basale della produzione di calore (febbricola), intolleranza al caldo, sudorazione calo ponderale, nonostante aumento dell’appetito ipocolesterolemia catabolismo proteico Manifestazioni gastro-intestinali diarrea e/o frequenza alvo Iperemesi (tendenza continua al vomito) gozzo Sintomatologia neuropsichica e muscolare: E’ caratterizzata da uno stato d’ansia, di irrequietezza psicomotoria, iperemotività, labilità neuropsichica e insonnia. Segno caratteristico è il tremore, soprattutto a carico degli arti, particolarmente evidente a braccia protese e divaricate

Manifestazioni cardiovascolari dell’ipertiroidismo I sintomi cardiocircolatori figurano come le manifestazioni più salienti dell’ipertiroidismo. Sono correlati all’ipertiroxinemia, sia per un’azione diretta su vasi e miocardio che per azione indiretta, mediata dai meccanismi cardiocircolatori secondari alle alterazioni metaboliche e neurovegetative. Segni e sintomi: Tachirdia cardiopalmo (Dispnea da sforzo) Angina pectoris per riserva coronarica gittata sistolica e tempo di circolo PA differenziale Polso ampio e celere Scompenso cardiaco ad alta gittata ECG Tachiaritmia sopraventricolare Tachicardia sinusale Reperti ecografici/radiologici Prolasso della mitrale

Dermopatia tiroidea Cute: sottile, calda, iperidrosica, soggetta a turbe vasomotorie con arrossamento a macchie in corrispondenza di viso, collo, petto. Caratteristica degli ipertiroidei è la minore tolleranza al caldo, con scarsa adattabilità alle elevate temperature Mixedema pretibiale (dermopatia infiltrativa) è una dermopatia che insorge circa nel 5% dei pazienti con malattia di Graves e si accompagna in genere all’esoftalmo. Interessa la superficie inferolaterale degli arti inferiori ed è caratterizzata da un aspetto della cute “a buccia d’arancia” , edematoso, fino all’evoluzione in placche papulose e formazioni nodulari Mixedema pretibiale Thyroid acropachy rigonfiamento delle dita vicino alle unghia delle mani e dei piedi

Rappresenta 60 -80% delle tireotossicosi 1 -2% popolazione 10 volte più frequente nella donna più frequente 20 -50 anni Elevato introito di IODIO è associato alla malattia Malattia autoimmune organo-specifica Geneticamente determinata (HLA e CTLA-4) (associazione M. di Basedow e espressione di Ag HLA-B 8 e DR 3) Fattori ambientali (stress, infezioni) Anticorpi in circolo tireo-stimolanti

Lesioni di natura virale o batterica alterano HLA rendendolo reattivo Infezioni da Yersina enterocolitica induce la sintesi di Ab contro i determinanti omologhi TSH

Aumentati livelli di T 3 e. T 4 Diminuzione di TSH

Esoftalmo Gozzo iperfunzionante di dimensioni variabili Dermopatia: Mixedema pretibiale

espressione “ansiosa” del volto, dovuta soprattutto alle alterazioni oculo-palpebrali: esoftalmo, segno di Dalrymple (ampliamento delle rime palpebrali), segno di Stellwag (rarità dell’ammiccamento), segno di Graefe (mancato abbassamento della palpebra superiore nello sguardo verso il basso), edema palpebrale

Oftalmopatia basedowiana Infiltrato linfocitario e produzione di citochine Attivazione dei fibroblasti Aumentata sintesi di glicosaminaglicani che intrappolano acqua Caratteristico rigonfiamento del muscolo

Morbo di Graves

Numerose malattie gravi, quali: Malattie acute del fegato Malattie psichiatriche AIDS Malattie renali incidono sui livelli di T 3 T 4 Gravidanza: aumento dei livelli di h. CG nel primo trimestre spesso correlano con una caut di TSH che si protrae fino a metà gravidanza Legame h. CG al recettore per il. TSH Ipotiroidismo 3% gravidanze h. CG può indurre cambiamenti nel funzionamento della tiroide con Ipertiroidismo

Amioradone: Agente antiarirmico Strutturalmente relativo agli ormoni tiroidei Contiene il 39% in peso di Iodio Viene immagazzinato nel tessuto adiposo (anche per 6 mesi dopo l’assunzione!) Amioradone: Inibisce la deiodinase I suoi metaboliti antagonizzano gli ormoni tiroidei

Tiroiditi non autoimmuni T. Subacuta (T. granulomatosa o T. de Quervain) Infiammazione dolorosa della tiroide Eziologia: virale (coxsackie, influenza, parotite, morbillo, adenovirus) Età tipica: 30 -50 anni Sesso: femmina 5: 1 maschio Istologia: infiltrati infiammatori, distruzione follicoli, c. giganti multinucleate La risposta immunitaria non si automantiene, il processo si estingue. Ingossamento ghiandola e dolore, elevati livelli T 3 e T 4, basso TSH. Le alterazioni rientrano in 2 -6 settimane T. Piogenica (acuta) Agenti batterici (Stafilo, Strepto, Enterococco) Rara per via ematogen Tiroide dolente, fluttuante + adenopatie + cute calda VES e G. Bianchi molto alti + febbre Funzione tiroidea spesso normale Terapia antibiotica T. silente e post-partum Silente Si può presentare sporadicamente (HLA-DR 3), Oppure 3 -18 mesi dopo il parto (HLA-DR 5) Tireotossicosi seguita da ipotiroidismo

Elevata frequenza di noduli benigni Tumori maligni: Carcinomi e Adenocarcinomi 9/100000 per anno, aumentano con l’età Associazione con le radiazioni