I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia

I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore Fano 7 Ottobre 2007 Dr. Alfredo Fogliardi Responsabile U. O. Terapia del Dolore -Fano ( PU ) Tel. 0721 882 339 Email : afogliardi@yahoo. it Ordine Farmacisti Prov. Pesaro Urbino AISD

I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore Fano 7 Ottobre 2007 Ordine Farmacisti Prov. Pesaro Urbino AISD

Oppioidi: come, quando, perché

• Dolore cronico Da SINTOMO a MALATTIA • Esperienza soggettiva multidimensionale • Terapia personalizzata

Dolore cronico: fenomeno multidimensionale Componente nocicettiva Componente neuropatica Componente psicologica Somatica Viscerale

Il dolore cronico in oncologia Prevalenza del dolore nei pazienti oncologici Il 74% dei pazienti ha dolore • Sede unica/plurima 20/80% • Nocicettivo/neuropatico/misto 40/10/50%

Il dolore cronico è dolore cronico, l’impatto sulla qualità di vita è lo stesso, sia che si tratti di dolore da cancro che di dolore non da cancro. Un dolore di entità rilevante va trattato comunque con oppiacei forti, operando scelte che seguano le necessità del paziente……. .

Terapia del dolore oncologico: dalla scala OMS di 20 anni fa… Freedom from cancer pain Opioid for moderate to severe pain Nonopioid Adjuvant 3 Pain persisting or increasing Opioid for mild to moderate pain Nonopioid Adjuvant 2 Pain persisting or increasing Nonopioid Adjuvant 1 The World Health Organization Ladder for Chronic Cancer Pain Managementmedical therapies remain the mainstay of chronic cancer pain management.

Terapia del dolore l'attuale piramide OMS Blocchi neurolitici, impianti intratecali Switching o cambio via di somministrazione 5% 10 -20% 3° scalino 2° scalino 1° scalino 75 -85% switching degli oppiacei

Trasmissione centrale dello stimolo algogeno Stimolo algogeno

Azione degli oppiacei 1. Riduzione del rilascio di neurotrasmettitore dal primo neurone 2. Inibizione del neurone di secondo ordine

Oppioidi: controllo discendente inibitorio Talamo Mesencefalo Sostanza grigia periacqueduttale Via endorfinergica Ponte NRM Bulbo Via discendente dopaminergica A-Delta Midollo spinale C

Controllo discendente inibitorio Gli oppioidi endogeni (endorfina, enkefalina, dinorfina) esplicano un azione selettiva sulla neurotrasmissione centrale a livello pre-sinaptico e post-sinaptico. L’inibizione pre-sinaptica blocca il rilascio di sostanza P nelle lamine delle corna posteriori, mentre a livello postsinaptico viene innalzata la soglia di stimolazione mediante iperpolarizzazione.

Paracetamolo Cannabinoidi Monoammine Oppiacei Cannabinoidi Oppiacei Amminoacidi Oppiacei FANS

Determinanti nell’effetto degli oppioidi Biodisponibilità (correlata alla via di somministrazione) Passaggio della BEE Affinità per il recettore Tipo d’azione sul recettore Potenza intrinseca del farmaco

Passaggio della BEE favorito da: ridotto peso molecolare lipofilia basso grado di ionizzazione scarso grado di legame proteico

Passaggio della BEE e lipofilia Barriera-ematoencefalica Sistema vascolare Sistema nervoso centrale M F Morfina molec. idrof Fentanyl M F F F F

Affinità recettoriale “capacità di un oppioide di legarsi al suo recettore” ELEVATA AFFINITA’ quasi tutte le molecole si legano (morfina) BASSA AFFINITA’ una percentuale limitata di molecole si lega (d-propossifene)

Recettori: sottotipi Recettori (suddivisi in 1 e 2) Recettori k (suddivisi in k 1, k 2 e k 3) Recettori (suddivisi in 1 e 2) Recettori

Recettori SEDE OPPIOIDE ENDOGENO SOVRASPINALE - ENDORFINA ATTIVITA’ PRINCIPALE EFFETTI COLLATERALI ANALGESIA - DEPR. RESPIRATORIA - EFF. GASTROENTERICI

Recettori k SEDE SPINALE + CORTICALE ATTIVITA’ PRINCIPALE ANALGESIA OPPIOIDE ENDOGENO DINORFINA EFFETTI COLLATERALI SEDAZIONE + MIOSI

Recettori SEDE SPINALE ATTIVITA’ PRINCIPALE ANALGESIA OPPIOIDE ENDOGENO ENKEFALINE EFFETTI COLLATERALI ?

Recettori SEDE ? ATTIVITA’ PRINCIPALE - DISFORIA - ALLUCINAZIONI - STIM. RESPIRATORIA OPPIOIDE ENDOGENO ? EFFETTI COLLATERALI

Azione degli oppiacei sui recettori Analgesia Altri effetti, centrali e periferici 1 2 k k 1 k 2 k 3 ++ + Agonisti Fentanyl ++++ + Morfina ++++ Codeina + + Ossicodone ++ • ++ Agonistiantagonisti Buprenorfina Attività stimata dei diversi oppiacei per i differenti recettori degli oppioidi, espressa come concentrazione in n. M necessaria per occupare il 50% dei siti recettoriali: ++++ 0, 01 -1 n. M; 1, 1 -10 n. M; ++ 10, 1 -100 n. M; + 100, 1 -1000 n. M. • attività per il recettore K

I recettori oppioidi sono presenti anche a livello delle terminazioni nervose periarticolari, e aumentano di numero in seguito a processi infiammatori Stein, 1991

Interazione oppioide-recettore Agonisti puri (morfinomimetici) Agonisti parziali Agonisti. Antagonisti

Agonista oppioide (morfina) μ κ μ Agonista Entrambi i recettori attivati κ azioni oppioidi

Agonista - antagonista (nalbuphine) μ Agonista κ Attivazione del recettore κ ma occupazione, senza attivazione, del recettore μ

Agonista oppioide Oppioide agonista parziale (Buprenorfina) µ k Attivazione parziale

Agonista oppioide Antagonista oppioide µ k naloxone µ Antagonista k Nessuna attivazione del recettore

Analgesici oppioidi Agonisti • Morfina • Codeina • Metadone • Tramadolo • Fentanyl • Ossicodone Agonisti parziali: · Buprenorfina Agonisti-antagonisti: · Antagonisti: • Naloxone Pentazocina

Oppiacei disponibili sul mercato italiano • Codeina • Tramadolo Deboli (4<VAS<6) • Buprenorfina • Morfina • Ossicodone • Fentanyl • Metadone Forti (VAS ≥ 7)

Dolore nocicettivo di grado moderato Oppiacei deboli • Codeina • Tramadolo Oppiacei forti • Buprenorfina

Oppiacei deboli • Effetto tetto: Codeina 180 mg Tramadolo 400 mg • Possibilità di rotazione • Stipsi (prevenibile) • Non dipendenza

OPPIACEI MINORI Codeina Nel dolore da cancro l’associazione Paracetamolo 500 mg – Codeina 30 mg, somministrata fino ad un massimo di 6 compresse/die, ha prodotto buona analgesia nel 54% dei pazienti trattatti. Vuillemin, 1992

OPPIACEI MINORI CODEINA Particolarmente utilizzata è l’associazione codeina - paracetamolo Effetto analgesico additivo

OPPIACEI MINORI Codeina Effetti collaterali: • Costipazione • Modesta sedazione • Nausea • Vomito

OPPIACEI MINORI Codeina È efficace nel trattamento del dolore a dosi comprese tra 30 e 60 mg p. o. Dieci mg sono sufficienti a determinare un’attività antitussigena.

CODEINA Vie di somministrazione • OS

OPPIACEI MINORI TRAMADOLO • Debole azione sui recettori Ridotti effetti collaterali • Azione sul sistema monoaminergico (dopaminergico e serotoninergico) Buona potenza analgesica

• Azione sul sistema monoaminergico (dopaminergico e serotoninergico) Buona potenza analgesica

OPPIACEI MINORI TRAMADOLO Effetti collaterali • Nausea • Vomito • Sedazione • Secchezza fauci

OPPIACEI MINORI TRAMADOLO Assenza di depressione respiratoria Utilità in pazienti con problemi respiratori, anziani, defedati

OPPIACEI MINORI TRAMADOLO Indicazioni • Cervicalgie e dorsalgie • Dolori articolari • Dolore associato ad osteoporosi • Dolore postoperatorio • Dolore da colica • Dolore da cancro (II scalino) • Dolore ostetrico • Dolore toracico (compresi angina e infarto)

TRAMADOLO Vie di somministrazione • OS • Rettale • E. V. • I. M.

Tramadolo • Basso potenziale di abuso • Mancanza di effetti epatotossici • Mancanza di effetti cardiotossici • Effetto tetto

Dolore nocicettivo di grado severo Oppiacei forti • morfina • metadone • fentanyl • buprenorfina • Ossicodone

Oppioidi nel trattamento del dolore cronico oncologico e non Razionale di una scelta Morfina Fentanyl Ossicodone Buprenorfina Tramadolo

Morfina (Oramorph®, MS Contin®, Skennan®) Sciroppo, gocce, fiale Durata di azione: 3 -4 ore Indicazione: breakthrough pain Formulazioni “continuous release”: cpr, cps Durata di azione: 8 -12 ore Indicazione: dolore nocicettivo continuo

MORFINA Vie di somministrazione • OS • Rettale • Sottocutanea • E. V. • Intratecale • I. M.

Metadone (Eptadone®) Formulazione: sciroppo, fiale Durata d’azione: 8 -12 ore Basso potenziale psichico Basso costo Potenziale accumulo di metaboliti a lunga durata d’azione Incompleta cross-reattività con gli altri oppioidi forti Controindicazioni: • Pazienti anziani • Pazienti defedati

Metadone > morfina • maggior potenza • maggiore biodisponibilità • assenza di metaboliti attivi

Fentanyl Vie di somministrazione • Via Transmucosale • Via transdermica

Il sistema di rilascio a matrice di Fentanyl: la molecola AGONISTA PURO • assenza di effetto tetto ASSENZA DI METABOLITI ATTIVI ELEVATA AFFINITÀ RECETTORIALE ELEVATA SELETTIVITÀ PER I RECETTORI μ RAPIDO PASSAGGIO DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA: • elevata lipofilia • basso peso molecolare Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl: An Updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61(15): 2289 -2307

Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: confronto tra le formulazioni gel contenente fentanil lamina protettiva cerotto a reservoir membrana porosa strato adesivo molecole di fentanil RESERVOIR cute circolo sistemico sistema a matrice lamina protettiva strato adesivo con fentanil molecole di fentanil cute circolo sistemico MATRICE

Che cosa è il BTP? Il breakthrough pain consiste in un aumento transitorio dell’intensità del dolore, in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata in modo continuativo (mediante farmaci oppioidi) R. K. Portenoy, 1990

BTP o Dolore Episodico Intenso Definizioni “Aumento transitorio dell’intensità del dolore, in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata in modo continuativo Portenoy, Pain 1990 (mediante farmaci oppioidi)” Mercadante, Cancer 2002 “Transitoria esacerbazione del dolore che compare in una situazione di dolore persistente altrimenti stabile”

Dolore Cronico - Trattamento Dose fissa a orari fissi ATC - Around The Clock Medication Controllo costante del dolore nte e t s i s r e lore P Do Tempo ATC - 1° somministrazione Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care. 1998 Jan-Feb: 15(1)

Dolore Episodico Intenso - Trattamento Dose fissa a orari fissi DEI – non controllato nte e t s i s r ore Pe Dol Tempo ATC - 1° somministrazione Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care. 1998 Jan-Feb: 15(1)

Over Medication: trattamento inadeguato Controllo del dolore con effetti iatrogeni e tossici Over Medication Terapia analgesica di base - ATC DEI nte e t s i s r ore Pe Dol Tempo Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care. 1998 Jan-Feb: 15(1)

Short onset 25% rapid OT absorption Fentanyl moves across the blood brain barrier in 3 -5 minute ACTIQ

DEI - Trattamento corretto Terapia di base e terapia al bisogno Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care. 1998 Jan-Feb: 15(1) Trattamento “al bisogno” tente s i s r e lore P Terapia analgesica di base - ATC Do Tempo

Fisiologia Mucosa Orale • Grande superficie • • Temperatura uniforme Alta permeabilità Molto vascolarizzata Assorbimento elevato e rapido

Fentanil citrato orale transmucosale ACTIQ • 200 mcg • 400 mcg • 600 mcg • 800 mcg • 1200 mcg

Agonisti parziali BUPRENORFINA • Effetto tetto 1, 2 mg s. l. 200 mcg/h + 0, 8 mg s. l. • Possibilità di rotazione • Stipsi (prevenibile) • Dipendenza non dimostrata

Buprenorfina (Temgesic®) • Via orale (sublinguale) • Via endovenosa • Via intramuscolare • Utilizzabile per le acuzie dolorose • Possibilità di allucinazioni

Buprenorfina (Transtec®) • Dolore da cancro di intensità moderata-severa • Dolore non da cancro severo che non risponde ad analgesici non oppiacei • Applicazione ogni tre giorni • Sistema a matrice

Buprenorfina TDS: vantaggi del cerotto a matrice Nel cerotto a matrice, il principio attivo è uniformemente distribuito e viene rilasciato secondo gradiente di concentrazione (forza osmotica) Ne consegue che: ØIl rilascio costante ed uniforme garantisce Øconcentrazioni ematiche stabili, senza “picchi” àminore rischio di effetti collaterali e senza “valli” àminore rischio di scopertura analgesica ØLa copertura analgesica è garantita fino a 4 giorni ØIl principio attivo non può essere estratto Ørendendo impossibile l’uso improprio Budd, 2003

Buprenorfina TDS: il sistema a matrice Cerotto di prima generazione a serbatoio Il rilascio del farmaco è regolato da apposita membrana Cerotto di ultima generazione a matrice Il rilascio del farmaco avviene per diffusione osmotica Budd, 2003

Ossicodone • Rapporto dose ossicodone/morfina = ½ • Via di somministrazione: per os • Dosaggi disponibili: cpr 5 -10 -20 -40 -80 mg • Due somministrazioni/die

Ossicodone • Depalgos (Ossicodone + Paracetamolo) • Oxicontyn ( Ossicodone ) (rilascio prolungato )

Oppiacei: Razionale della scelta 1. Fentanyl transdermico: elevata potenza, no effetto tetto, elevata compliance 2. Ossicodone: elevata potenza, no effetto tetto, ridotta compliance (1 cpr x 2/die), dolore viscerale 3. Morfina: elevata potenza, no effetto tetto, ridotta compliance (1 cpr x 3/die) 4. Metadone: elevata potenza, no effetto tetto, ridotta compliance, cinetica imprevedibile (1 x Buprenorfina 2/die) 5. Buprenorfina transdermica: potenza intermedia, effetto tetto, elevata compliance 6. Tramadolo: potenza ridotta, effetto tetto, buona compliance (1 cpr/die) 7. Codeina: potenza ridotta, effetto tetto, scarsa compliance (4 -6 cpr/die)

…il futuro…. Caratteristiche del sito recettoriale degli oppioidi Genotipo del paziente Fine, J Pain 2001; 2: 195 -6