LABALAMA EN EPOC QUE GANAMOS CON LA TERAPIA

LABA+LAMA EN EPOC QUE GANAMOS CON LA TERAPIA BRONCODILATORA DUAL Dr. Mark Cohen Todd Neumólogo-Intensivista

BRONCODILATADORES Son la piedra angular del tratamiento �Los β 2 -agonistas de acción corta tienen un inicio de acción rápido lo que permite su uso como medicación de rescate. �El tratamiento regular a largo plazo con broncodilatadores de acción prolongada como los β 2 -agonistas de acción prolongada (LABAs) y anti-muscarínicos de acción prolongada (LAMAs) es más efectivo y conveniente. �Los LABAs y LAMAs han mostrado eficacia sobre la calidad de vida, disnea, función pulmonar, tolerancia al ejercicio y frecuencia de exacerbaciones con un perfil de seguridad adecuado Broncodilatador

Muchos pacientes continúan experimentando disnea con monoterapia broncodilatadora Estudio de la Vida Real con pacientes con EPOC Con monoterapía broncodilatadora de larga acción de mantenimiento (n=1072) VEF 1 45 ≥ 80% <80% ≥ 50% <50% 40 Patients (%) 35 30 25 § La mayoría de pacientes aún presentan disnea § Se aplica a todo grado de severidad del EPOC 20 15 10 § Broncodilatación mas efectiva seria de mucho beneficio 5 0 0 1 2 3 m. MRC dyspnea scores m. MRC = modified Medical Research Council FDC = fixed-dose combination 4 Dransfield et al. Prim Care Respir J 2011

% sustancial de pacientes aún presentan E-EPOC frecuentes a pesar de tratamiento adecuado: Patients (%) 100 12% 16% 80 Estudio POET Frequent exacerbators 60 Infrequent exacerbators 40 Non-exacerbators 20 GOLD II (n=3591) 0 Beeh et al 2013 manuscript submitted GOLD III/IV (n=3762)

Broncodilatadores actuales y emergentes �LABA/LAMA: bid �LABA: bid �Formoterol/Aclidinium �Formoterol/Glicopirronio �Salmeterol �Ultra-LABA: qd �Ultra-LAMA: qd �LABA/LAMA: qd �Indacaterol/Glicopirronio �Indacaterol �Vilanterol/Umeclidinio � Tiotropio �Vilanterol �Olodaterol/Tiotropio �Umeclidinio �Olodaterol International Journal of COPD 2015: 10 1427– 1442

Razonamiento para combinar moléculas de medicamentos inhalados LAMA Efecto aditivo y/o sinérgico LABA Diferentes sitios de acción Limitar dosis y EA Diferentes mecanismos de acción Inicio de acción y duración Mejorar adherencia al Tx Disminuir costos

Sinergia de Potenciación

Distribución de receptores �El rol de los receptores muscarínicos y adrenérgicos difieren no solo en función sino también en localización, con los muscarínicos siendo mas prominentes en la vía aérea proximal y los adrenérgicos en los segmentos distales �Por consiguiente, para obtener una dilatación máxima en todas las regiones del pulmón se requiere de la combinación de Anti-Muscraínicos y -Agonistas Br J Pharmacol 2012, 166: 1804 -1814

Manejo Farmacológico propuesto www. alatorax. org ALAT 2014

Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD Manejo del EPOC Estable: Farmacológico (Medicamentos mencionados en orden alfabético, por lo tanto, no necesariamente en orden de preferencia. ) 1 era Elección 2 da Elección Alternativa A SAMA prn o SABA prn LAMA o LABA o SABA y SAMA Teofilina B LAMA o LABA LAMA y LABA SABA y/o SAMA Teofilina C CSI + LABA o LAMA y Inh PDE 4 o LABA y Inh PDE 4 Inhibidor PDE 4. SABA y/o SAMA Teofilina CSI + LABA o/y LAMA CSI y LAMA o CSI + LABA y LAMA o CSI+LABA y Inh. PDE 4 o LAMA y LABA o LAMA y PDE 4 -inh. Carbocisteina SABA y/o SAMA Teofilina Paciente D

LABA + LAMA EN EPOC Mejoría aguda y a largo plazo en: VEF 1, CVF y CI Síntoma de disnea y Qo. L Exacerbaciones Bien tolerada y ≤ EA Pulm Pharmacol Ther 2010; 23: 257 -267

LABA + LAMA EN EPOC Pulm Pharmacol Ther 2010; 23: 257 -267 Br J Clin Pharmacol 2015; 79(5 ): 695– 708

Programa IGNITE con QVA 149 10/11 Estudios completados con mas de 10, 000 pacientes VEF 1 a las 4 sem Non-inferiority vs free combination VEF 1, TDI, SGRQ a los 26 sem (vs glycopyrronium, indacaterol, tiotropium and placebo) TDI/BDI a las 6 sem (vs tiotropium) Seguridad largo plazo 52 sem (vs placebo) VEF 1, TDI, SGRQ a las 26 sem (vs fluticasone/salmeterol) Tolerancia al Ejercicio a las 3 sem (vs tiotropium and placebo) Japan pivotal safety (vs tiotropium) Exacerbaciones (vs glycopyrronium y tiotropium)

FUNCION PULMONAR VEF 1 Capacidad Inspiratoria Capacidad de Ejercicio

Multicéntrico, RCT, doble-ceigo, placebo- y control activo, 26 -sem. (n=2144) Aleatorizado (2: 2: 1) a dosis diaria de QVA 149 110/50 μg, indacaterol 150 μg, glycopyrronium 50 μg, open-label tiotropium 18 μg o placebo ∆=200 m. L, p<0. 001 ∆=80 m. L, p<0. 001 Least squares mean (SE) trough FEV 1 (L) 1. 50 1. 45 ∆=90 m. L, p<0. 001 MCID ≥ 100 ml clínicamente significativo ∆=70 m. L, p<0. 001 ∆=130 m. L, p<0. 001 ∆=120 m. L, p<0. 001 ∆=130 m. L, p<0. 001 1. 40 1. 35 EA/EAS similar a placebo 1. 30 1. 25 1. 20 0. 00 1. 45 1. 38 1. 36 1. 37 1. 25 QVA 149 110/50 μg q. d. Indacaterol 150 μg q. d. Glycopyrronium 50 μg q. d. Open-label tiotropium 18 μg q. d. Placebo Primary endpoint Bateman et al. Eur Respir J 2013; 42: 1484– 1494

Favors placebo Favors active treatment Prior treatment No prior treatment (n=481) LABA + ICS (n=753) * * * * LABA (n=245) LAMA (n=607) SABA (n=708) SAMA (n=129) * * * QVA 149 provee mejorías significativas en el VEF 1 valle sin importar tratamiento previo * * – 0. 1 0. 0 0. 1 0. 2 0. 3 0. 4 Week 26 mean (95% CI) trough FEV 1 (L) vs placebo Bateman et al. Eur Respir J 2013; 42: 1484– 1494 QVA 149 110/50 μg q. d. Indacaterol 150 μg q. d. Glycopyrronium 50 μg q. d. OL Tiotropium 18 μg q. d. *p<0. 05 vs placebo

QVA 149 provee mejorías significativas en el VEF 1 valle sin importar la severidad de la enfermedad Favors placebo Favors active treatment QVA 149 110/50 μg q. d. GOLD stage II *† Indacaterol 150 μg q. d. * Glycopyrronium 50 μg q. d. * OL Tiotropium 18 μg q. d. * GOLD stage III – 0. 2 *p<0. 001 vs placebo †p<0. 001 vs indacaterol, glycopyrronium and tiotropium *† 0. 0 0. 2 0. 4 Week 26 mean (95% CI) treatment difference in trough FEV 1 (L) vs placebo Bateman et al. Eur Respir J 2013; 42: 1484– 1494 0. 6

Least squares mean (SE) improvement in FEV 1 AUC 0– 12 h (L) at Week 26 Mejoría en VEF 1 AUC 0– 12 h según severidad de EPOC, uso de CSI o status de fumado QVA 149 110/50 μg q. d. 1. 8 ∆ 0. 145** ∆ 0. 134** Yes No ∆ 0. 119** Fluticasone/salmeterol 500/50 μg b. i. d. ∆ 0. 156** ∆ 0. 142** ∆ 0. 120* 1. 7 1. 6 1. 5 1. 4 1. 3 1. 2 1. 1 1. 0 Baseline ICS use *p=0. 0084; **p<0. 0001 Vogelmeier et al. Lancet Respir Med 2013; 1: 51– 60 Ex-smoker Current-smoker Moderate Smoking status Severe COPD severity

Multicéntrico, doble-ciego, grupo paralelo, pacientes GOLD II o III fueron aleatorizados (1: 1) a una vez al día QVA 149 (110 μg indacaterol/50 μg glycopyrronium) o administración concomitante de indacaterol (150 μg) y glycopyrronium (50 μg) vía inhalador Breezhaler® por 4 sem (n=193) Dahl et al. International J COPD 2013; 8: 501 -508

Estudio multicéntrico de no-inferioridad, doble ciego, grupos paralelos aleatorizados en pacientes ≥ 40 años de edad con EPOC moderado-severo (VEF 1 post BD ≥ 30% to <80% predicho) a QVA 149 110/50 mg q. d. o TIO 18 mg q. d. + FOR 12 mg bid (1: 1) por 26 semanas (Estudio QUANTIFY) Buhl R, et al. Thorax 2015; 70: 311– 319.

Pacientes con EPOC moderado-a-severo fueron aleatorizados a QVA 149 110/50 μg, placebo o tiotropium 18 μg una vez al día en estudio doble ciega, 3 -períodos cruzados por 3 sem cada Tx(n=85) Mínima mejoría clínica relevante es 101 seg Beeh et al. Respiratory Medicine 2014; 108: 584 -592

Least squares mean (SE) dynamic inspiratory capacity (L) QVA 149 mejora significativamente la Capacidad Inspiratoria Dinámica* al día 21 vs Tiotropium y Placebo 2. 6 *Durante el ejercicio ∆=320 m. L, p<0. 001 ∆=140 m. L, p=0. 002 Mínima mejoría clínica relevante es 200 ml 2. 4 2. 2 2. 0 1. 80 2. 42 2. 29 2. 11 1 QVA 149 110/50 μg q. d. 2 Tiotropium 18 μg q. d. 3 Placebo Beeh et al. Respiratory Medicine 2014; 108: 584 -592

DISNEA CALIDAD DE VIDA MEDICAMENTO RESCATE SEGURIDAD (AE)

Mejoría en Disnea y Qo. L MCID ≥ 1 MCID ≥ 4 ***p<0. 001; §p=0. 017; †p=0. 007 Bateman et al. Eur Respir J 2013; 42: 1484– 1494

↓Uso de SABA de rescate y otros tratamientos con QVA 149 Uso de SABA rescate • ↓ 2. 3 puffs/día con QVA 149 • • • QVA 149−glycopyrronium least squares mean treatment difference− 0. 81, p<0. 0001; QVA 149−tiotropium least squares mean treatment diff er ence − 0. 76, p<0. 0001 ↓ 1. 5 puffs/dia con glycopyrronium o tiotropium Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013; 1: 199– 209

Eventos Adversos

EXACERBACIONES

Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013; 1: 199– 209 RCT en 362 centros en 27 países, 2224 adultos ≥ 40 años con GOLD III-IV 14 -días de run-in y a un período de Tx de 64 -sem, extendido a 76 sem para poder estadístico

Estudio SPARK: E-EPOC NICE MCID: ↓ 20% Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013; 1: 199– 209

LABA/LAMA VR LABA/CSI

A pesar de las recomendaciones de GOLD, CSI son utilizados en etapas tempranas del EPOC �Los CSI/LABA se recomiendan para uso solo en pacientes del Grupo C y D 1 �Sin embargo, muchos pacientes en los Grupos A y B son tratados con CSI 2, 3 �Se recomienda no utilizar CSI por los riesgos de su uso a largo plazo GOLD Group C GOLD Group D 13 patients 54% using ICS 604 patients 51% using ICS GOLD Group A GOLD Group B 152 patients 33% using ICS 739 patients 38% using ICS � Riesgo de NM, ↓DO, DM, TB y cataratas Data were drawn from the Adelphi Respiratory Disease Specific Programme, a large multinational (France, Germany, Italy, Spain, UK, USA) cross-sectional survey generating real-world data based on actual clinical practice. N=1508. 2, 3 GOLD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; ICS, inhaled corticosteroid; LABA, long-acting β 2 -agonist. 2 Small References. 1 GOLD. 2014. M. Thorax 2012. 3 Higgins M. COPD 8 2012.

Multicéntrico, doble-ciego, doble-dummy, grupo paralelo, 523 pacientes (≥ 40 años, GOLD II–III, sin exacerbaciones el año previo) a una vez al día de QVA 149 110/50 μg o bid de SFC 50/500 μg por 26 sem Vogelmeier et al. Lancet Respir Med 2013; 1: 51–

Doble-ciego, doble-dummy, grupo paralelo-group, 744 Ptes con EPOC moderado-a-severo con ≤ 1 E-EPOC en el año previo aleatorizados (1: 1) a QVA 149 110/50 μg qd o SFC 50/500 μg bid por 26 semanas. Meta primaria fue la no-inferioridad de QVA 149 versus SFC en el VEF 1 valle a la semana 26 Estudio LANTERN International Journal of COPD 2015: 10 1015– 1026

Estudio LANTERN International Journal of COPD 2015: 10 1015– 1026

Estudio LANTERN International Journal of COPD 2015: 10 1015– 1026

Estudio LANTERN International Journal of COPD 2015: 10 1015– 1026

Withdrawal of Inhaled Steroids during Optimized Bronchodilator Management (WISDOM) study: Diseño � Estudio de 1 año, multinacional, randomizado, double-ciego, grupoparalelo y activo-controlado � Periodo 6 -sem run-in con triple terapia (tiotropium 18 mcg qd, salmeterol 50 mcg BID, fluticasona 500 mcg BID) � Alocación 1: 1 en fase doble ciego con grupo control activo y en grupo con step down gradual de fluticasona cada 6 semanas en GOLD C y D Fluticasone Dose Week Visit Randomization (1: 1) Screening Run-in Triple Therapy Tio - 18µg QD Sal - 50µg BID Flu - 500µg BID ICS (remained in triple therapy from run-in) Stepwise ICS withdrawal (remained on standard dose of tiotropium and Salmeterol ) -7 -6 0 6 12 18 52 1 2 3 4 5 6 13 500µg BD 250µg BD 100µg BD (placebo) Stable Treatment Magnussen et al. N Engl J Med 2014; 371: 1285 -94

Withdrawal of Inhaled Steroids during Optimized Bronchodilator Management (WISDOM) study Calidad de Vida (SGRQ): A semana 27: +0. 55 puntos para retiro CSI y-0. 42 puntos para continuar CSI comparado con basal (P=0. 08) A semana 52: +1. 15 puntos para retiro CSI y -0. 07 puntos para continuar CSI comparado con basal (P=0. 047) No diferencia estadística en Disnea (m. MRC) sobre periodo de aleatorización ↓ 38 ml ↓ 43 ml N Engl J Med 2014; 371: 1285 -94

Estudio WISDOM LABA/LAMA/CSI vr LABA/LAMA Lancet Respir Med 2016; 4: 390– 98

OPTIMO (Real-Life study On the a. Ppropria. Teness of treatment In MOderate COPD patients) � 914 Ptes con EPOC, bajo Tx de mantenimiento con BD y CSI, VEF 1>50% predicho, y <2 exacerbaciones/año fueron reclutados �A decisión del médico tratante, 59% de los pacientes continuaron BD + CSI, mientras que a 41% de los pacientes se les omitieron los CSI y continuaron BD de larga acción. �No es inusual que pacientes sin exacerbaciones o FEV 1 >50% estén utilizando CSI + BDLA �TORCH y UPLIFT > 60% C D A B Rossi et al. Respiratory Research 2014, 15: 77

OPTIMO (Real-Life study On the a. Ppropria. Teness of treatment In MOderate COPD patients) Rossi et al. Respiratory Research 2014, 15: 77

OPTIMO (Real-Life study On the a. Ppropria. Teness of treatment In MOderate COPD patients) 91% BDLA 71% Mono. BD 20% Dual 9% BDCA Rossi et al. Respiratory Research 2014, 15: 77

LAMA/LABA vr LABA/CSI Estudio FLAME Hx de ≥ 1 E-EPOC en el año previo NEJM, May 15, 2016

LAMA/LABA vr LABA/CSI Estudio FLAME Menos E-EPOC en grupo Ind/Glyco sin importar nivel de eosinófilos NEJM, May 15, 2016

LAMA/LABA vr LABA/CSI NEJM, May 15, 2016

LABA/LAMA EN EPOC RESUMEN

LABA/LAMA vr Comparadores en VEF 1 n= 3 meses: 12 224 6 meses: 16 065 12 meses: 4836,

LABA/LAMA vr Comparadores en Calidad de Vida (SGRQ)

LABA/LAMA vr Comparadores en Disnea (TDI)

Respondedores: 4 units in SGRQ total score or 1 unit in TDI

LABA/LAMA vr Comparadores en E-EPOC n=18, 224 n=25, 401

LABA/LAMA vr Comparadores en Eventos Adversos

Tratamiento personalizado del EPOC Broncodilatadores son la 1 era línea de tratamiento �Con cuál iniciar? �LAMA o LABA: Nuevo diagnóstico de EPOC � Pacientes vírgenes de Tx � Carga sintomática baja � No/pocas exacerbaciones(LAMA) � �LAMA + LABA � Sintomático a pesar de LAMA o LABA � Alta carga de síntomas � Exacerbador �Combinación Fija �Sencillo �Mejora adherencia �↓ Costos �Limita tipo y número de dispositivos �Combinación Libre �Flexibilidad �Tx individualizado �EPOC muy severa

¡MUCHAS GRACIAS! ¿PREGUNTAS? www. alatorax. org