Hiperbilirrubinemia Neonatal incompatibilidade ABO Interno Rubens Carneiro Orientador

Hiperbilirrubinemia Neonatal: incompatibilidade ABO Interno : Rubens Carneiro Orientador: Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde/ESCS/SES/DF www. paulomargotto. com. br Brasília, 02/6/2009

Identificação: Ø J. M. V. S , Ø Masculino, Ø 03 dias de vida, Ø DN 22/03/09, Ø Cor: parda, Ø Natural e procedente de Correntina –BA

Queixa Principal: Ø Icterícia H. D. A. Ø Paciente de 3 dias de vida, vindo encaminhado de Correntina – BA, devido a uma hiperbilirrubinemia (BT 28, 58 / BI 27, 53 / BD 1, 05)(23/03/09) precoce com 15 h de vida por incompatibilidade ABO. Paciente A+, mãe O+. Realizado fototerapia se êxito.

Antecedentes Pessoais Ø Nascido de parto normal, a termo, grande para idade gestacional (P=4. 200 g) apgar 8/9, sem intercorrências. Coombs Direto= negativo(23/03/09) Antecedentes Maternos Ø 23 anos, G 3 P 2 A 1 ; TS=O+, VDRL= neg, 6 consultas de pré-natal, HIV= neg, TORCH=? ? ? Coombs Indireto= negativo

Ao Exame Ø RN estável, ictérico 4+/4+, zona IV de Kramer, eupneico, hidratado, acianótico, ativo e reativo Ø AR: MVF, sem RA. FR= 56 irpm Ø AC: RCR, 2 T, BNF. Pulsos amplos. FC= 140 bpm Ø ABD: globoso, RHA+, normotenso sem VMG, indolor à palpação. Ø EXT: perfundidas , sem edemas

Data 23/3/09 Leu Hgb 27, 1 (68/0/12/5/ 9) 13, 3 Ht 40 42, 2 Plaq 240, 000 245, 000 Albumina 25/3/09 26/3/09 27/3/09 28/3/09 12, 2 16, 0 1, 07 11, 7 33, 5 30, 5 33, 4 104 113 195 3, 8 3, 3 11, 7 9, 04 (42/8/32/10 (56/0/33/9/ /8)) 2) 15, 7 11, 4 4, 1 BT 28, 58 34, 9 35, 8 19, 3 19, 12 12, 8 BI 27, 53 33, 3 34, 5 18, 1 18, 02 11, 6 BD 1, 05 1, 6 1, 3 1, 2 1, 09 1, 2

(31/03/09) - Acometimento tipo neurossensorial bilateral, podendo estar associado a acometimento de nervo acústico esquerdo tipo desmielinizante. Ao estudo do limiar auditivo há alterações em ambos os lados, sendo tipo perda auditiva abaixo de 60 d. B (moderada a severa) à esquerda e de 40 d. B (leve) à direita (19/05/09) – Potencial evocado auditivo de tronco cerebral associado ao estudo de limiar auditivo revela acometimento topográfico pouco preciso, podendo ser nervos auditivos e/ou tronco cerebral bilateral, com perda auditiva abaixo de 60 d. B à esquerda e 40 d. B à direita. AS alterações do limiar auditivo estão inalteradas em relação as inalterações em relação as alterações anteriormente referidas (perda auditiva moderada a severa à esquerda e leve a moderada à direita)

RESUMO Ø RNT, GIG Ø Incompatibilidade ABO Ø Icterícia precoce BT = 28, 58; zona IV Ø Não respondeu a fototerapia Ø Evoluiu com coombs direto + Ø Exsanguíneotransfusão Ø Potencial evocado alterado

Conhecida desde Galeno e Hipócrates Patologia mais comum da neonatologia Prevalência 80% (pele amarelada, BI > 1, 3 ou BD > 1, 5) 1° a descrever a icterícia não-patológica foi Bartolomeu Metlinger (1473) Jaques Hervieux descrição céfalo-caudal e descrição da impregnação cerebral que causava deterioração funcional Kramer 1969 Yippo (1913) – imaturidade hepática

Aumento de produção Isoimunização Rh, ABO e subgrupos; Esferocitose hereditária; Deficiência enzimática do eritrócito: G-6 PD; piruvatoquinase e outras; Hematomas; Policitemia; Drogas (Vitamina K 3) Aumento da circulação entero-hepática Jejum prolongado; Sangue deglutido ; Obstrução intestinal Íleo paralítico (induzido por drogas) Diminuição da conjugação Deficiência congênita da glucoronil-transferase; Hipotireoidismo congênito; Inibição enzimática; Drogas e hormônios (novobiocina e pregnanediol); Galactosemia (inicial); Síndrome de Lucey-Driscol; Leite humano; Recém-nascido (RN) de diabética; Prematuridade; Síndrome de Down

Classificação Fisiológica Ø Início após primeiras 48 h; Ø Rn a termo; Ø niveis de BT < 13 mg/dl ; Ø pico entre o 3° e 5° dia Ø Duração 1 semana Rn pré-termo BT < 15 mg/dl pico entre 5° e 7° dia Duração até 2 semanas Hemolíticas Ø Inicia-se antes de 24 horas de vida, com valores de bilirrubina que ultrapassam 13 mg/dl nos RN a termo e 15 mg/dl nos RN pré-termo e com formas eritrocitárias jovens (reticulócitos) e anormais (eliptócitos e esferócitos) Ø Tipos : incompatibilidade ABO e/ou Rh Outras Ø Icterícia induzida pelo leite materno; Policitemia ; Defeito de conjugação de bilirrubina; sangue no extra-vascular

Classificação Precoce X Tardia Hemolítica X Não Hemolítica Fisiológica X Não fisiológica Predomínio de BD (bilirrubina direta) (bilirrubina indireta) X BI

Clínico Laboratorial Ø Tipo sanguíneo e Rh materno e do RN Ø Coobs direto Ø Dosagem de bilirrubinas Ø Hematócrito/reticulócitos

Fototerapia Exsanguineotransfusão

36 x mais comum que as outras (anti-D; anti-C) Complicações relativamente menos frequentes, porém igual em número absoluto 0, 33 -2, 2% do total 15% das mães O 28% evoluiram com Coombs Direto+ 1, 6% necessitaram de EXT

Diagnóstico Fácil Dificuldades: Ø Saber a evolução para DH e quem necessitará de tratamento Ø Diferentes critérios para DH Ø Nao se conhece claramente os mecanismos da hemólise Ø Faltam metodos laboratorias para diagnóstico Ø Dificuldade em estabelecer comparação entre prevalência e gravidade

Fisiopatologia Mae O / RN A, B, AB Sensibilisação materna Anticorpos maternos hemolisam as hemácias fetais Fatores que influenciam a hemólise Disponibilidade de AC materno no feto Potencial hemolítico dos AC Tipos de hemácias fetais

Icterícia Precoce (< 24 h) 10% - 24 h 30% - 48 h (maior intensidade) 40% - 72 h Kernicterus por Incompatibilidade ABO é raro. Mal prognóstico: comparando IABO e DHABO, a DH teve maior frequencia de ictericia precoce, CD+, BI elevada. (isoladamente não tem valor)

Kernícterus

Kernícterus Condição clínica em que existe dano neurológico irreversível Alemão kern (núcleos) + ikteros (icterícia) Encefalopatia bilirrubínica Toxicidade neuronal pela bilirrubina

Kernícterus Incidência de 1 a 3 de 100. 000 RN se não tratados 35 -105 casos/ano nos EUA (~3, 5 milhões de partos) 2% dos RN termos (~70. 000) terão BT > 20 mg/dl 5000 neonatos (0, 15%) terão BT > 25 mg/dl 8% dos casos de Kernícterus BT < 25 mg/dl

Vem aumentando nos ultimos anos Alta precoce Aleitamento materno Pré-termos RNBP RN enfermos Sepse Hipóxia Hipoglicemia Acidose

Fisiopatologia

Barreira hemato-encefálica (bilirrubina livre, permeabilidade, fluxo e velocidade sanguínea, k-1) MDRI (energy dependet multidrug resistant transpoter) MRPI Albumina Apoliproteina D Glicoproteina P Calcio BL e BT

Hemólise Prematuridade Baixo peso Sepse Hipoalbuminemia Acidose Hipotermia Hipoglicemia Drogas Hematomas Aumento da circulação entero – hepática Hemorragia peri interventricular Policitemia

Bilimapa – risco de desenvolver hiperbilirrubinemia

Deposição de bilirrubina ocorre preferencialmente em: Ø Ganglios da base Ø Núcleos talâmicos maior consumo de O² Ø Hipocampo Ø Vermis do cerebelo Ø Núcleo denteado Ø Núcleo oculomotor Ø Núcleo coclear Ø Núcleo vestibular Ø Medula Tronco cerebral

A deposição de bilirrubina provoca, em curto prazo, destruição, alteração funcional permanente de forma parcial ou completa das estruturas A lesão pela BI deve-se a lesão neuronal e dos astrócitos através do comprometimento funcional das mitocôndrias e consequente alteração do metabolismo energético, além de alterar o transporte de neurotransmissores através das membranas plasmáticas do tecido cerebral

Fase 1: hipotonia, letargia, má sucção, choro agudo Fase 2: hipertonia, espasticidade, opistótono, febre Fase 3: aparente melhora. Fase 4: depois do período neonatal(normamente aos 2 -3 meses): déficit auditivo, distúrbios extrapiramidais.

Paralisia cerebral componente atetóico e coreatetose Encefalopatia aguda Convulsões Deficiência mental Surdez neuro sensorial Comprometimento da fala Apnéia Hipertensão Taquicardia SSIHA

Magnetic resonance imaging of the head. Hyperintense basal ganglia lesions on T 2 weighted images

Lesão nos núcleos subtalâmicos. (A) Paciente 8 aos 12 dias evidenciando sinal de alta intensidade anormal no globo pálido (seta horizontal) e subtálamo (seta vertical). (B): RM (fluid attenuated inversion recovery-FLAIR-) no paciente 3, aos 22 meses, evidenciando sinal de alta intensidade anormal subtalâmico (seta vertical) e globo pálido (seta horizontal) (Govaert e cl. Pediatrics. 2003 Dec; 112(6 Pt 1): 1256 -63)

Fototerapia Exsanguíneotransfusão Albumina Imunoglobulinas

Diretrizes para fototerapia RN a termo, saudável, sem DH Horas de vida Fototerapia 24 h- 48 h >15 >48 h >18 Se doença hemolítica no RN a termo, considerar a faixa de peso 2001 -2500 g RN com peso de nascimento inferior a 2500 g (BT) P nascimento 24 -48 h 48 -72 h 72 -96 h >96 h de vida <1500 6 8 8 8 1501 -2000 8 10 10 10 2001 -2500 12 14 14 14

Tipos de aparelhos de fototerapia: Baixa intensidade de luz (menor que 6 micro Watts/cm 2/nm): aparelho convencional de 6 lâmpadas fluorescentes. Média intensidade de luz (entre 6 e 12 microwatts/cm 2/nm): aparelho de lâmpadas fluorescentes brancas e azuis. alta intensidade de luz (entre 12 e 40 microwatts/cm 2/nm)lâmpada halógena do tipo spot ou do tipo manta halógena. Irradiômetro

Bilitron Fototerapia dupla Fototerapia azul

Importantes fatores para a eficácia da fototerapia Maisels M and Mc. Donagh A. N Engl J Med 2008; 358: 920 -928

Ø Controle da temperatura; Ø Hidratação adequada; Ø Proteger olhos; Ø Retirar fralda do RN; Ø Medir irradiação da fototerapia ou verificar tempo de uso das lâmpadas.

Ø Alteração do equilíbrio hídrico; Ø Erupção cutânea; Ø Hipertermia; Ø Perda hídrica Ø Choque; Ø Queimaduras; Ø Aumento do trânsito intestinal.

Indicadda imediatamente se houver sinal de encefalopatia bilirrubínica Precoce (até 12 h de vida) Ø Hemoglobina <12, 5 Ø Htc < 40 Ø Coombs direto + Ø Elevação da BT em 0, 5 mg/dl/h na doença hemolitica por incompatibilidade Rh Precoce Horas de vida Bilirrubina indireta <12 >10 <18 >12 <24 >14

RN pré termo (EXT => BT = ½ IG) Peso ao Nascer Sem Complicação Com complicação Gramas Bilirrubina Total(mg%)* < 1000 g 10 10 1000 – 1249 g 13 10 1250 – 1499 g 15 13 1500 – 1999 g 17 15 2000 – 2499 g 18 17 > 2500 g 22 20 Sempre usar a BILIRRUBINA TOTAL: descontar da total se a bilirrubina Direta for superior a 50% da bilirrubina total

Ø Cardíacas( arritmias, IC, parada cardíaca ); Ø Vasculares(tromboembolismo, vasoespasmo, prefuração de vasos); Ø Hematológicas( sangramentos ); Ø Infecções ( bacteremias, septicemia, enterocolite necrosante ); Ø Metabólicas (hiperglicemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hipernatremia, hiperpotassemia, acidose metabólica ).

Seu uso diminuiu a taxa exsanguíneotransfusão e fototerapia nas incompatibilidades ABO e Rh Reduz taxa de hemólise pelo bloqueio dos receptores Fc dos macrófagos Está indicado nas ictericias precoces acompanhadas de anemia por incompatibilidade ABO/Rh com Coombs Direto + Dose: 0, 5 -1 g/ kg EV por 4 -5 h repetir com 24/48 h

Ondas Ø Tipo I – representa atividade ao nivel do nervo auditivo Ø Tipo III e V – representa atividade ao nivel de tronco cerebral

BI tem preferência pelo trajeto nervoso auditivo, assim sendo, uma injúria neuronal bilirrubínica precoce pode ser detectada pelo potencial evocado (ABR- auditory brainstem-evoked response) Alterações vistas: 1. 2. 3. Prolongamento reversível das latencias absolutas das ondas III e V (podem persistir por 24 h após queda da BT) Perda da amplitude da onda Incapacidade de detectar a onda Sanjiv B. Amin et al, 2005

Sanjiv B. Amin et al, 2001

A BI é um preditor mais sensível do que BT ou A-B para detectar anormalidade no potencial evocado em pre- termos 28 -32 s RN termo = BT BI = corresponde melhor a neurotoxicidade

Richard P. Wennberg, Charles E. Ahlfors. Toward Understanding Kernicterus: A Challenge to Improve the Management of Jaundiced Newborns. Pediatrics 2006; 117; 474 -485 Free site article at journal Lillian R. Blackmon, Avroy A. Fanaroff and Tonse N. K. Raju; Research on Prevention of Bilirubin-Induced Brain Injury and Kernicterus: National Institute of Child Health and Human Development Conference Executive Summary ; Pediatrics 2004; 114; 229 -233 Free journal site article at Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics 2004; 114; 297 -316 Free site article at journal Verona C. O. Gisele ; Maistro Ana Paula ; Bernardi P. A. Alice ; Achados audiologicos em um paciente portador de kernicterus: Relato de Caso. Rev CEFAC, São Paulo, v. 6, n. 4, 405 -13, out-dez, 2004

Sanjiv B. Amin, Charles Ahlfors, Mark S. Orlando, Larry E. Dalzell, Kathleen S. Bilirubin and Serial Auditory Brainstem Responses in Premature Infants. Pediatrics 2001; 107; 664 -670 Free article at journal site Liu Campello de Mello, Ana Maria C. Paula, Paulo R. Margotto. Hiperbilirrubinemia neonatal. In. Margotto PR. Assistência ao Recém. Nascido de Risco, Hospital Anchieta, Brasília, 3ª Edição, em preparação Amin SB, Charafeddine L, Guillet R. Transient bilirubin encephalopathy and apnea of prematurity in 28 to 32 weeks gestational age infants. Perinatol. 2005 Jun; 25(6): 386 -90. (Artigo Full text) www. paulomargotto. com. br(síndromes ictéricas)

Consultem também: Utilidade da relação bilirrubina/albumina na predicção da neurotoxicidade induzida pela bilirrubina em recém-nascidos prematuros Autor(es): C V Hulzebos et al. Apresentação: Débora Souza Parreira, Dionísio de Figueiredo Lopes, Paulo R. Margotto Hugo Lobosque Aquino Encefalopatia bilirrubínica (Kernicterus): Aspectos fisiopatológicos e clínicos Autor(es): Paulo R. Margotto

Manuseio da hiperbilirrubinemia no recém -nascido pré-termo Autor(es): Vinod K. Buthani (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto Prevenção da injúria cerebral pelo kernicterus Autor(es): Vinod K Buthani (EUA). Reproduzido por Paulo R. Margotto

Obrigado! Ddos Jáder e Rubens Carneiro