Caso Clnico hiperbilirrubinemia neonatal Incompatibilidade ABO com Coombs

Caso Clínico: hiperbilirrubinemia neonatal (Incompatibilidade ABO com Coombs Direto+) Apresentação: Gustavo de Souza Siqueira Coordenação: Márcia Pimentel de Castro Internato Pediatria HMIB 2015 Medicina - Escola Superior de Ciências da Saúde www. paulomargotto. com. br Brasília, 12 de junho de 2015 Hospital Regional da Asa Sul/Materno Infantil de Brasília

RN de NDS, sexo masculino (SES: 6291592) DN: 15/01/15 Hora: 14: 10 IG (DUM): 39 sem + 5 dias Peso ao nascer=3375 g E=49, 5 cm PC=34 cm Idade Gestacional (pelo Capurro): 40 semanas

Dados do recém-nascido Apgar: 8/8 RN em boas condições de vitalidade. Urina: não Mecônio: sim Dados relacionados ao parto: - Via de parto: vaginal espontâneo - Tempo de bolsa rota: 1 h - Líquido Amniótico: claro.

Dados do recém-nascido Exame físico: BEG, ativo e reativo, eupneico, normocorado, acianótico, anictérico, hidratado. Bossa serossanguínea. FA normotensa. Clavículas, palato e coluna vertebral íntegros. ACV: BRNF sem sopros. AR: MV fisiológico simétrico sem ruídos adventícios, apresentando batimentos de asa do nariz leve. Abdome: semigloboso, depressível, sem massas ou visceromegalias. Ruídos hidroaéreos positivos RHA+. Coto umbilical com 02 artérias e 01 veia. Extremidades: bem perfundidas. Genitália externa: sem anormalidades. nus: aparentemente pérvio. Moro completo. Fontanela anterior plana e normotensa.

Dados do recém-nascido Hipótese Diagnóstica: - Recém-nascido a termo e Adequado para a idade gestacional - Desconforto respiratório leve Conduta: - Berço aquecido; - Aspiração de vias aéreas superiores ; - O 2 sob máscara 5 L/min; - Cuidados de sala de parto; - Alojamento Conjunto após reavaliação.

Dados maternos Idade: 29 anos Procedência: Brasília-DF G 1 Pn 1 A 0 Data da última menstruação: 12/04/14 Datas provável do parto: 19/01/15 Tipagem sanguínea: O Pré-natal: 10 consultas Sem intercorrências na gestação Obs. : Feito Roghan em 16/12/2014 – Coombs indireto +++ (35 sem +3 dias)

Dados maternos Sorologias 1º trim 2º trim 3º trim x x HIV NR x HTLV NR x VDRL NR x Hepatite B NR x Toxoplasmose NR x x

Tipagem sanguínea: A+ Coombs direto: + Evolução: Sugando bem seio materno. Mãe com produção láctea adequada. Diurese presente. Nega evacuação. Icterícia +/4+ Sem outras alterações - Conduta: Sandoglobulina 1 g/kg em 03 horas; Fototerapia contínua (Bilitron único); Alojamento conjunto normal; Mãe: administrada Imunoglobulina anti-RHO IM.

Paciente: clinicamente estável, com persistência da icterícia. Sem intercorrências. Conduta: - Exames laboratoriais; - Mantida fototerapia contínua. Laboratório (17/05/15): BT 8, 31 BD 0, 19 BI 8, 12 PT 7, 1 Alb 3, 6 Glob 3, 5 Relação B/A=2, 3

Subictérico (zona 1 de Kramer). Laboratório: BT 8, 71 BD 0, 61 BI 8, 1 Alb 3, 5 Relação B/A=2, 48 Conduta: - Suspensa a fototerapia; - Vigilância de icterícia rebote.

Evolução: RN com pega adequada; mãe com produção láctea normal. Eliminações fisiológicas, sem alterações. Subictérico. Conduta: - Alta hospitalar; - Orientações fornecidas na alta: - Marcar consulta de acompanhamento com Pediatra no Centro de Saúde. - Completar esquema de vacinação em posto de saúde. - Reavaliar icterícia. - Limpeza de coto umbilical. - Leite materno em livre demanda.

1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) Qual o diagnóstico sindrômico deste paciente? Qual a classificação da icterícia do recém-nascido (RN)? Como avaliar a icterícia? Qual a importância da dosagem da albumina no acompanhamento da icterícia neonatal? Quais as opções terapêuticas para o quadro de icterícia e suas respectivas indicações? Havia indicação de fototerapia neste caso específico? Como saber? Qual a indicação para o uso de imunoglobulina neste caso? E as possíveis complicações? Algum fator poderia agravar o quadro de icterícia neste paciente?

Icterícia: Coloração amarelada da pele, mucosas e escleróticas devido ao aumento da concentração de bilirrubinas séricas.

Biliverdina Redutase Hemeoxigenase Hemoglobina Biliverdina Bilirrubina indireta Sistema reticul 0 -endotelial + Albumina Fígado Ligandina Uridil-glicuroniltransferase Bilirrubina indireta Bilirrubina direta Betaglicuronidase Circulação entero-hepática Intestino delgado Flora local Estercobilina

Aumento da produção Aumento da circulação entero-hepática Diminuição da conjugação Isoimunização Rh, ABO e subgrupos Jejum prolongado Hipotireoidismo congênito Esferocitose hereditária Sangue deglutido Inibição enzimática Deficiências enzimáticas Obstrução intestinal (G 6 PD) Drogas e hormônios (novobiocina e pregnanediol) Hematomas Galactosemia Íleo paralítico (induzido por drogas) Policitemia Leite humano Drogas RN de diabética Prematuridade Síndrome de Down

Nascimento-24 h 2º ao 3º dia de de vida 3º dia à 1ª semana Após a primeira semana Persistência após 1 mês Eritroblastose fetal Fisiológica Sepse Leite materno Icterícia fisiológica associada a hipotireoidismo ou estenose pilórica Hemorragia oculta Síndrome de Crigler Doença de inclusão -Najjar citomegálica Sepse Síndrome de bile espessa (sucede a doença hemolítica perinatal) Sepse Aleitamento materno Sífilis Atresia congênita de vias biliares Galactosemia Doença de inclusão citomegálica Toxoplasmose Hepatite Atresia congênita de vias biliares Rubéola Infecção de trato urinário Galactosemia; fibrose cística Hipotireoidismo Infecções congênitas Uso de parenteral Esferocitose hereditária Síndrome de Crigler -Najjar Toxoplasmose congênita 2ária a hematomas e equimoses extensas

GRUPO DE ALTO RISCO Fatores maiores Fatores menores Níveis de bilirrubina na zona de alto risco Níveis de bilirrubina na zona intermediária Icterícia nas primeiras 24 h Idade gestacional 37 -38 sem Incompatibilidade ABO, Rh ou outra doença hemolítica (deficiência de G 6 PD) Icterícia observada antes da alta Idade gestacional 35 -36 sem RN macrossômico e filho de mãe diabética Irmão que recebeu fototerapia anteriormente Idade materna <= 25 anos Cefaloematoma ou sangramento importante Sexo masculino Aleitamento materno exclusivo com dificuldade de pega Raça asiática

Fatores de risco para lesão neurotóxica mediada pela bilirrubina: (1)Hipoproteinemia – menor concentração de albumina (2)Deslocamento dos sítios de ligação da bilirrubina na albumina – drogas (ceftriaxone), acidose. (3)Maior permeabilidade da barreira hematoencefálica – imaturidade (prematuros), asfixia e infecção.

1) Icterícia fisiológica - Após 24 h de vida; - Resultado de diminuída capacidade de conjugação da bilirrubina e captação hepática. 1. 1) RN termo - Níveis séricos de até 13 mg% - Pico entre 3º-5º dias - Duração: 07 dias 1. 2) RN pré-termo - Níveis séricos de até 15 mg% - Pico entre 5º-7º dias - Duração: até 14 dias

2) Icterícia patológica (hemolítica) - Antes de 24 h de vida; - Valores de bilirrubina ultrapassam 13 mg% (RNT) e 15 mg% (RNPT); - Achados: reticulócitos e formas eritrocitárias anormais (eliptócitos e esferócitos) 2. 1) Incompatibilidade ABO 2. 2) Incompatibilidade Rh

3) Icterícia por outras causas -Icterícia induzida pelo leite materno -Policitemia -Sangue no extra-vascular -Defeito na conjugação de bilirrubina -Patologias que retardam o trânsito intestinal

Quadro clínico Avaliação quanto à intensidade (em cruzes) e abrangência da icterícia (zona de Kramer).

Quadro clínico Níveis de hiperbilirrubinemia mais elevados podem se associar à neurotoxicidade em SNC (Kernicterus). - Fase aguda: entre 2º-5º dia (RNT) e até 7º dia (RNPT). Fase I – hipotonia, letargia, má sucção, choro agudo durante algumas horas. Fase II – opistótono, convulsões e febre. Fase III – aparente melhora, com diminuição da hipertonia. Fase IV – 2 -3 meses de vida; sinais sugestivos de paralisia cerebral.

1) Dosagem de bilirrubinas (total e frações - BTF); 2) Determinação de grupo sanguíneo e Rh maternos e do RN; 3) Coombs direto do sangue do RN; 4) Determinação do hematócrito; 5) Contagem de reticulócitos (Ht normal ou baixo). *Fator adicional: Relação BT/Albumina Controle laboratorial: (1) Icterícia precoce e hemólise acentuada – BTF e Ht 6/6 h; (2) Icterícia tardia – BTF e Ht 12/12 h ou 24/24 h conforme gravidade do caso. NA INTERPRETAÇÃO DA BILIRRUBINA, CONSIDERAR A BILIRRUBINA TOTAL!

Tratamento Fototerapia 1. 1) Mecanismo de ação - Transformação fotoquímica da bilirrubina nas áreas expostas à luz (foto-isomerização e fotooxidação) em partículas hidrossolúveis. 1. 2) Indicação - Fatores: níveis de bilirrubina, tipo de icterícia (hemolítica ou não) e características do RN (idade gestacional, peso ao nascer, idade pósnatal e fatores de risco para kernicterus). - Fototerapia precoce: peso ao nascer <1. 000 g e bilirrubina total de 5 -6 mg%. (1)

Tratamento INDICAÇÕES DE FOTOTERAPIA (RN A TERMO SAUDÁVEL SEM DOENÇA HEMOLÍTICA)* HORAS DE VIDA FOTOTERAPIA (BT – mg/d. L) 24 -48 h >15 > 48 h >18 INDICAÇÕES DE FOTOTERAPIA (RN COM PESOAO NASCER <2. 500 g) Peso de nascimento (Pn) 24 -48 h de vida 48 -72 h 72 -96 h >96 h de vida <1. 500 g 6 8 8 8 1. 501 -2. 000 g 8 10 10 10 2. 001 -2. 500 g 12 14 14 14 *Se doença hemolítica, considerar a faixa de peso 2001 -2500 g

Tratamento Fatores que determinam níveis menores de bilirrubina para considerar fototerapia: - Prematuridade Doença hemolítica iso-imune Deficiência de G 6 PD (glicose 6 fosfato desidrogenase) Letargia significante Sepse Acidose Asfixia Instabilidade de temperatura Albumina <3 g%.

(2) Exsanguineotransfusão (ET) 2. 1) Indicações -Imediata: sinais de encefalopatia bilirrubínica; -Outras: ØRN internado – se níveis de bilirrubina total (BT) aumentam a despeito da fototerapia intensiva. ØRN readmitido – BT acima do nível para ET após fototerapia por 6 horas.

2. 2) Classificação x indicações Ø Muito precoce (até 12 h de vida) - Hb <12, 5 g% - Ht <40% - CD + - BT >5 mg% no sangue de cordão - Elevação de BT de 0, 5 mg%/h, na doença hemolítica pelo fator Rh

Indicações para EST Ø Precoce (12 -24 h) - Aumento de BT 0, 5 mg%/h OU: HORAS DE VIDA BILIRRUBINA TOTAL <12 >10 <18 >12 <24 >14

Indicações para EST Ø Tardia (>24 h de vida) RN SEM COMPLICAÇÃO <1. 000 10 10 1. 000 -1. 249 13 10 1. 250 -1. 499 15 13 1. 500 -1. 999 17 15 2. 000 -2. 499 18 17 >2. 500 22 20

Indicações: (1)Nas primeiras horas de vida, se: (2)Icterícia precoce/ anemia por incompatibilidade ABO/Rh com CD +. Mecanismo de ação: - Bloqueio de receptores Fc de macrófagos. Posologia: - o, 5 -1 g/kg EV por 4 -5 horas; repetir dose 24 -48 h após. - Obs. : Maior risco de enterocolite necrosante se administrada com <4 h de vida.

Outras opções terapêuticas para incompatibilidade Rh: - Fototerapia intensiva - Mesoporfirina (bloqueia a síntese de bilirrubina).

Imunoglobulina anti-D: - Mecanismo de ação: 1) Limpeza rápida de eritrócitos captados por anti-D; 2) Down-regulation de linfócitos B antígeno- específicos antes que resposta imune ocorra. - Posologia: dose única 300 mcg com 28 sem de gestação em mulheres Rh negativo (Segunda dose pré -natal é recomendada – com 34 sem); 300 mcg dentro de 72 h pós-parto. - Observação: teste de Rosette para verificar hemorragia fetomaterna e necessidade de administrar dose adicional.

1 - Margotto et al. Assistências ao Recém. Nascido de Risco, ESCS, Brasília, 3ª edição, 2013, pg. 506 -516. 2 - Mussi-Pinhata, MM. Incompatibilidade sanguínea materno-fetal. 3 - Moise Jr, Kenneth. Prevention of Rh(D) alloimunization. In: Upto. Date, Post April 2015.

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Imunoglobulinas-Indicações e efeitos colaterais (link para doença hemolítica isoimune neonatal ) Ellen de Souza Siqueira Uso de imunoglobulina na hiperbilirrubinemia neonatal por incompatibilidade Rh e ABO -O seu uso diminuiu significativamente a indicação de exsanguineotransfusão e de fototerapia, tanto na incompatibilidade Rh como ABO. A gamaglobulina reduz a taxa de hemólise pelo bloqueio de receptores Fc dos macrófagos do sistema retículo-endotelial neonatal, sítio de destruição dos eritrócitos. INDICAÇÃO: O uso da globulina hiperimune pode estar indicado tanto como profilático (nas primeiras horas de vida, antes da ocorrência da hiperbilirrubinemia) e, como preconiza a Academia Americana de Pediatria , nos casos de icterícia precoce/ anemia por incompatibilidade ABO/Rh com Coombs Direto +. Há relato de ocorrência de enterocolite necrosante com o uso de imunoglobulina, devido a alta hiperviscosidade da solução, com aumento do risco de trombose intestinal, devendo ser administrada com pelo menos 4 horas. Observou-se quanto mais tardio o uso da globulina mais tempo de fototerapia foi necessário. DOSE: 0, 5 -1 g / kg EV por 4 -5 horas. repetir a dose 24 -48 horas após ( a dose de 1 g/kg mostrou-se mais eficaz na redução da indicação da exsanguineotransfusão

Mais recentemente tem-se discutido o valor do uso de imunoglobulina na hiperbilirrubinemia neonatal por Incompatibilidade Rh e ABO. Estamos resumindo dois principais estudos recentes sobre o tema, breves disponíveis no site www. paulomargotto. com. br Intravenous immunoglobulin in isoimmune haemolytic disease of newborn: an updated systematic review and meta-analysis. Louis D, More K, Oberoi S, Shah PS. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014 Jul; 99(4): F 325 -31 Assim, a eficácia da imunoglobulina não é conclusiva em doença hemolítica do recém-nascido com incompatibilidade Rh em estudos com baixo risco de viés, indicando NENHUM benefício. E estudos com alto risco de viés, sugeriram benefício. O seu papel na doença ABO não está claro, como foi demonstrado nos estudos com alto risco de viés.

Clicar Aqui com o eslide em Apresentação!! Intravenous Immunoglobulin G Treatment in ABO Hemolytic Disease of the Newborn, is it Myth or Real? Beken S, Hirfanoglu I, Turkyilmaz C, Altuntas N, Unal S, Turan O, Onal E, Ergenekon E, Koc E, Atalay Y. Indian J Hematol Blood Transfus. 2014 Mar; 30(1): 12 -5. Artigo Integral! . A terapia com a imunoglobulina endovenosa não diminuiu, nem fototerapia e nem a duração da hospitalização em crianças com doença hemolítica ABO. Cuidadoso acompanhamento de crianças com doença hemolítica ABO e fototerapia LED diminui a morbidade. Imunoglobulina endovenosa não demonstrou prevenir a hemólise na doença hemolítica ABO.

Observação Devido aos riscos potenciais do uso da imunoglobulina endovenosa e resultados questionáveis, devemos usá-la em casos selecionados, até que estudos randomizados e controlados tragam mais esclarecimentos sobre o tema Paulo R. Margotto

Hiperbilirrubinemia Neonatal-2012 (Incluindo Tabela para RN <35 semanas) Paulo R. Margotto, Liu Campelo Porto, Ana Maria C. Paula RELAÇÃO BILIRRUBINA TOTAL/ALBUMINA (B/A) A bilirrubina é transportada no plasma em forma de um diânion ligado reversivelmente à albumina (A) sérica. Como cada molécula de albumina é capaz de se combinar fortemente com uma molécula de bilirrubina no ponto principal de ligação, uma razão molar bilirrubina-albumina igual a 1 representa aproximadamente 8, 5 mg de bilirrubina por grama de albumina. Assim, um RN a termo que apresente uma concentração sérica de albumina de 3 a 3, 5 g% deve poder combinar aproximadamente 25 a 28 mg% de bilirrubina. Nos RN doente, RN prematuros, a capacidade de ligação da albumina com a bilirrubina é menor, assim como apresentam níveis séricos mais baixos de albumina. Para a previsão da capacidade de ligação de bilirrubina, Stevenson e Wennberg (1990) sugeriram para uso, de um fator igual a 7 vezes o nível de albumina nos RN a termo saudáveis (para um RN com albumina de 3, 4 mg%, corresponderia a uma BT de risco de 24, 5 mg%) e 5 ou 6 vezes a concentração de albumina para os RN doentes, com baixo peso ao nascer. Nas diretrizes da AAP (2004) contém referências ao nível sérico de albumina e da relação B/A como fatores que podem ser considerados na decisão de iniciar a fototerapia ou na realização de uma exsanguineotransfusão. A medida da BL (a bilirrubina não ligada à albumina) não está rotineiramente disponível nos Estados Unidos. A relação B/A correlaciona-se com a medida de BL nos RN podendo ser usada em substituição à medida da BL. No entanto, deve ser reconhecido tanto os níveis de albumina como a sua capacidade de ligar-se à bilirrubina varia significativamente entre os RN. A ligação da albumina com a bilirrubina é deficiente nos RN doentes, havendo um aumento desta ligação com o aumento da idade gestacional, assim como com a idade pós-natal. O risco de encefalopatia bilirrubínica é improvável estar simplesmente em função da BT ou da concentração de BL, mas provavelmente, em função da combinação de ambas, ou seja, BT disponível e a sua tendência em entrar nos tecidos (ou seja, concentração de BL). Assim, o uso da relação B/A é uma opção clínica, não em substituição ao nível de BT, mas como um fator adicional na determinação da necessidade de exsanguineotransfusão. Segundo Ahlfors (2003), há uma necessidade de interpretar a bilirrubina total no contexto da concentração de albumina sérica.

LEMBRAR que. . . INCOMPATIBILIDADE Rh: Há risco menor de sensibilização materna se houver incompatibilidade ABO concomitante: passa de 16% para 2%.

RECÉM-NASCIDO COM SINAIS DE ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA -Devera ser submetido à exsanguineotransfusão, independente do nível de bilirrubina total. -Considerar o uso de albumina 1 g/kg (tratamento de choque na fase aguda). Há diminuição significativa dos níveis de bilirrubina livre com 6 e 24 horas após o uso da albumina. CONSIDERAR A BILIRRUBINA TOTAL -Descontar a Bilirrubina Direta somente nos casos em que esta for > = 50% da bilirrubina total. -Se há necessidade de fototerapia, a presença de hiperbilirrubinemia direta não deve constituir uma contra-indicação. -RN com Síndrome do Bebê Bronzeado cuja bilirrubina total está no nível de fototerapia intensiva e a fototerapia não está diminuindo o nível rapidamente, considerar exsanguineotransfusão. -A bilirrubina direta não deve ser subtraída da bilirrubina total na tomada de decisão para realizar exsanguineotransfusão, a não ser que exceda mais de 50% da bilirrubina total

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Anemia Hemolítica Maior frequência: altas doses de imunoglobulina (> ou = 2 g/kg) Condição inflamatória de base Pacientes A, B ou AB (hemaglutininas anti-A e anti-B) Realizar hemograma 24 -48 horas após infusão de imuglobulinas.

Efeitos adversos • Interromper infusão • Hidratar o paciente • Analgésicos, antitérmicos, anti-histamínicos, antieméticos • A depender da clínica – retornar a infusão na velocidade incial

Aspectos Práticos Assegurar acesso venoso adequado; Manter o paciente bem hidratado; Checar e controlar glicemia e função renal antes e após a infusão; Infundir lentamente: 0, 5 mg/kg/min (5%) – aumentando até 4 mg/kg/min 1 mg/kg/min (10%) – aumentando até 8 mg/kg/min Com açúcar – máximo de 2 mg/kg/min Monitorar cuidadosamente os efeitos colaterais e relatá-los a ANVISA, caso ocorram.

OBRIGADO! Agradecemos profundamente a nossa querida amiga Márcia Pimentel, por ocasião da Sua Aposentadoria, pela sua imensa participação da formação dos novos Médicos Neonatologistas da Unidade de Neonatologia do HRAS/SES/DF, através do ensino e sempre compartilhando o saber, sem nunca perder o típico sorriso!