Hiperbilirrubinemia Neonatal evitando o kernicterus Paulo R Margotto

Hiperbilirrubinemia Neonatal (evitando o kernicterus) Paulo R. Margotto 60% dos RN a termo e 80% dos prematuros, em sua primeira semana de vida apresentam icterícia (pode ser patológica ou não) Curso de Pós-Graduação em Neonatologia (Centro de Aperfeiçoamento Profissional-CEAP-Recife)-Maceió, 11/9/2009 www. paulomargotto. com. br pmargotto@gmail. com

Hiperbilirrubinemia Neonatal Etiopatogenia l PRODUÇÃO Isoimunização Rh, ABO e sub grupos; l Esferocitose hereditária; l Deficiência enzimática do eritrócito: G 6 PD; piruvato quinase e outras; l Hematomas; l Policitemia; l Drogas (Vitamina K 3). l l CIRCULAÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICA l l Jejum prolongado; Sangue deglutido; Obstrução intestinal; Íleo paralítico (induzido por drogas).

Hiperbilirrubinemia Neonatal l CONJUGAÇÃO l l l l l Deficiência congênita da glucoronil-transferase; Hipotireoidismo congênito; Inibição enzimática; Drogas e hormônios (novobiocina e pregnanediol); Galactosemia (inicial); Síndrome de Lucey-Driscol; Leite humano; Recém-nascido (RN) de mãe diabética; Prematuridade; Síndrome de Down.

Hiperbilirrubinemia Neonatal Classificação l ICTERÍCIA FISIOLÓGICA Inicia-se após as 24 h de vida; l RN a termo . níveis séricos até 13 mg % . pico entre 3º e 5º dia de vida . duração de 1 semana l RN pré-termo . níveis séricos até 15 mg% . pico entre o 5º e 7º dia de vida . duração até 2 semanas l

Hiperbilirrubinemia Neonatal l l ICTERÍCIA HEMOLÍTICA Inicia-se antes de 24 horas de vida, com valores de bilirrubina que ultrapassam 13 mg% nos RN a termo e 15 mg% nos RN pré-termo e com formas eritrocitárias jovens (reticulócitos) e anormais (eliptócitos e esferócitos); l Anemias hemolíticas adquiridas: por incompatibilidade materno-fetal (ABO, Rh, grupos raros) ou associadas a infecções. 1) incompatibilidade ABO 2) incompatibilidade Rh

Hiperbilirrubinemia Neonatal l OUTRAS CAUSAS l l l Icterícia induzida pelo leite materno; Policitemia; Sangue no extravascular; Defeito de conjugação de bilirrubina; Patologias que retardam o trânsito intestinal.

Hiperbilirrubinemia Neonatal Colestase Neonatal o aumento da bilirrubina direta traduz a presença de doença hepatocelular ou biliar e necessita exploração urgente influência decisiva na sobrevida e na qualidade de vida Elisa de Carvalho, Renata Belém Pessoa M. Seixas, Clara Campos

Hiperbilirrubinemia Neonatal Colestase Neonatal Definição: Colestase é o termo utilizado para descrever os estados patológicos que cursam com a redução do fluxo biliar, por alterações anatômicas ou funcionais do sistema biliar Consequências: sérico da bilirrubina conjugada (direta), os sais biliares e o colesterol Achados Clínicos: icterícia, a hipocolia ou acolia fecal, a colúria e o prurido; Achados Laboratoriais: sérico dos sais biliares, do colesterol e da bilirrubina direta (BD > 2, 0 mg/d. L ou > 20 % da bilirrubina total). Frequência: 1: 2. 500 nascidos vivos Elisa de Carvalho, Renata Belém Pessoa M. Seixas, Clara Campos

Hiperbilirrubinemia Neonatal Colestase neonatal Hiperbilirrubinemia direta l Primeiras semanas de vida - desordem subjacente grave : Sepse neonatal, infecções congênitas, atresia biliar, fibrose cística, galactosemia, cistos de colédoco, defic. de alfa 1 -antitripsina. • Persistência após 1 mês - galactosemia, AVB, CMV.

Hiperbilirrubinemia Neonatal Colestase neonatal Diagnóstico diferencial: § Atresia de ITU vias Biliares Desordens extra-hepáticas anatômicas Sepse extra-hepáticas Sífilis § Cisto de Colestase associada a infecção Toxoplasmose Hepatite neonatal Colédoco Tuberculose Colestase intra-hepática idiopática CMV S. de Alagille Deficiência de alfa 1 -antripsina Doenças metabólicas Herpes vírus Colestase intra-hepática Fibrose cística Rubéola familiar progressiva Hipopituitarismo idiopático Cromossômicas HIV Trissomia E Hipotireoidismo Parvovírus B 19 S. de Down Hepatite B, C S. de Donahue

Hiperbilirrubinemia Neonatal Colestase neonatal Diagnóstico diferencial: Distúrbios do metabolismo de carboidratos Distúrbios do metabolismo dos aminoácidos Defeitos do ciclo da uréia Distúrbios do metabolismo dos ácidos biliares Distúrbios do metabolismo dos lipídios Distúrbios do metabolismo de metais pesados Anatômica Relacionada a drogas Miscelânia Galactosemia Frutosemia Tirosinemia

Hiperbilirrubinemia Neonatal Colestase neonatal Sinais importantes no diagnóstico diferencial Peso ao nascer, exantema, adenomegalia______infecção congênita Estado geral________Infecção cong. , sepse, galactos. , tiros. Alterações oftalmológ. _________toxo, rub. , CMV, galactos. Fáscies típica_____________S. de Alagille, trissomias Cardiopatia cong. __________S. de Alagille, AVB, rubéola S. de Poliesplenia___________________AVB Vértebra em asa de borboleta, embriotóxon post. ______S. de Alagille Micropênis__________________hipopituit. Idiop. Raquitismo___________________tirosinemia Alteração neurológica__________sepse, dist. metabólico Fontanela anterior ampla e macroglossia______hipotireoidismo Petéquias ______________infecções ou d. metab. Micro ou macrocefalia___________toxo, rub.

Hiperbilirrubinemia Neonatal Hemólise por incompatibilidade Rh: 6 -7/1000 nascimentos Mãe previamente sensibilizada

Hiperbilirrubinemia Neonatal l l Cinco vezes mais comum que a por Rh, porém o número de EXT realizado é muito menor; Menos importante do ponto de vista clínico: Só se manifesta após o nascimento Sangue Materno -Anti-B -Anti –A l Sangue do RN -Anti geno A -Antigeno B 20 a 25% das gestações são incompatíveis ABO.

Hiperbilirrubinemia Neonatal l l Além dos sistemas ABO e Rh , as hemácias apresentam em sua superfície antígenos de menor importância; Por serem menos comuns e terem antigenicidade menor são muitas vezes esquecidos: l Kell, Duffy , Diego Doença hemolítica perinatal

Critérios de exclusão de Icterícia Fisiológica Hiperbilirrubinemia neonatal

Hiperbilirrubinemia Neonatal l l l Aparecimento nas primeiras 24 h de vida Níveis de bilirrubina aumentando a uma taxa superior a 5 mg/d. L em 24 h Bilirrubina > 12 mg/d. L (em neonatos a termo) ou >15 mg/d. L (em prematuros) Associada à alterações clínicas (hepatoesplenomegalia, palidez) Icterícia persistente (mais de 1 semana em RN a termo e mais de 2 semanas em prematuros) Bilirrubina direta > 2 mg/d. L História familiar de anemia hemolítica

Hiperbilirrubinemia Neonatal Diagnóstico Diferencial l Ao nascimento ou primeiras 24 h: eritroblastose fetal, hemorragia oculta, sepse, infecções congênitas, hematomas e equimoses extensas l No 2º ou 3º dia: fisiológica, síndrome de Crigler-Najjar, do aleitamento materno l Do 3º dia à 1ª semana: sepse, citomegalovírus, sífilis, toxoplasmose, enterovírus e ITU l Após a 1ª semana: leite materno, sepse, atresia congênita dos ductos biliares, hepatite, galactosemia, hipotireoidismo, anemias hemolíticas (esferocitose hereditária, deficiência de G 6 PD), fibrose cística

Hiperbilirrubinemia Neonatal Diagnóstico Dosagem de bilirrubinas (total e frações); l Determinação de grupo sanguíneo e Rh materno e do RN; l Teste de Coombs direto do sangue do RN; l Determinação do hematócrito; l Contagem de reticulócitos (caso hematócrito normal ou baixo). *CD+: risco de 4 x maior para hiperbilirrubinemia l Yaseen H, 2005

Hiperbilirrubinemia Neonatal l Bilirrubina Total(BT), Bilirrubina Direta (BD)? l Há evidência que é a BI livre que é neurotóxica (altos níveis podem produzir kernicterus) l Na ausência de icterícia obstrutiva, a BI é melhor estimada pela medida da BT l Calcular a BI descontando da BT a BD, pode ser enganoso (altos níveis de BI pode aumentar em 10% a BD) Diretrizes da AAP: BT tem sido relatado kernicterus em RN com: l BT de 18 mg% e BD de 4, 1 mg%; l BT de 27 mg% e BD de 8, 7 mg% www. paulomargotto. com. br Buthani V, 2006

Hiperbilirrubinemia Neonatal RN com BD > de 3 -4 mg% - competição com BI na albumina com aumento de BL (bilirrubina livre) Assim, não descontar da BT a BD (exceção: BD maior que 50% da total) l Bebê bronzeado: BT no nível de fototerapia intensiva e não ocorrendo diminuição rápida, considerar ET. Relação BT/Albumina: correlação com a medida da BL A BL está em função da BT e Albumina e aumenta assim que a relação BT/A aumenta Filho Alves, Jr. Reis, 2006; Ahlfors, 1994

Hiperbilirrubinemia Neonatal l Relação entre Bilirrubina Total e a Albumina sérica www. paulomargotto. com. br Wennberg RP et al, 2005

Hiperbilirrubinemia Neonatal l Relação entre Bilirrubina Total e a Albumina sérica www. paulomargotto. com. br Wennberg RP et al, 2005

Hiperbilirrubinemia Neonatal l Albumina sérica e relação bilirrubina/albumina: l Considerar albumina sérica < 3 g%: fator de risco para diminuir nível para a fototerapia l Se considerar exsanguineotransfusão l A relação B/A deve ser usada com a bilirrubina total e outros fatores na decisão l Nas 1 as 72 h, limitação nas propriedades de ligação da albumina (assim, a bilirrubina é mais tóxica) l ↓ ligação da albumina com a bilirrubina: 35 - < 38 sem < 34 sem www. paulomargotto. com. br Buthani V, 2004

Hiperbilirrubinemia Neonatal Relação BT/Albumina (Indicação de exsanguineotransfusão: analisar em conjunto com os níveis de BT) ≥ 38 sem 8, 0 35 – 36, 6 sem ou hemólise ≥ 38 sem se alto risco ou doença hemolítica ou deficiência de G 6 PD 7, 2 35 – 36 sem alto risco ou doença hemolítica ou deficiência de G 6 PD 6, 8

l Zona I = Cabeça e pescoço l Zona II = Tronco até umbigo l Zona III = Hipogástrio e coxas l Zona IV = Joelhos e cotovelos até punhos e tornozelos l Zona V = Mãos e pés, inclusive palmas e plantas

Hiperbilirrubinemia Neonatal TRATAMENTO Na indicação do tratamento, fototerapia e/ou exsanguineotransfusão, considerar a bilirrubina total.

Hiperbilirrubinemia Neonatal TRATAMENTO l l l Aumento da ingesta enteral Fototerapia Exsanguíneotransfusão

Hiperbilirrubinemia Neonatal Mecanismo de ação: Energia luminosa entre 425 -475 nm l Fotoisomerização irradiômetro (Bilirrubina => Lumirrubina) l A lumirrubina é hidrossolúvel e é excretada pela bile e urina sem necessidade de conjugação hepática l Irradiância: é a quantidade de energia luminosa liberada. A irradiância mínima considerada eficaz é de 4 µw/cm 2/nm l A biliirubina absorve luz na faixa de 425 -475 nm

l l l l Tipos de aparelhos: Fototerapia comum: 6 -7 lâmpadas fluorescentes brancas, emite doses subterapêuticas Fototerapia com lâmpadas azuis: Irradiância = 22 µw/cm 2/nm (7 lâmpadas "special blue"), absorvida rapidamente Fototerapia de fibra óptica: Irradiância de 35 µw/cm 2/nm, mais eficaz em RN <2500 g Bili-berço : Irradiância 19 µw/cm 2/nm Fototerapia halógena: irradiância de 33 µw/cm 2/nm a 45 cm do RN, filtra UV e IV (espectro amplo entre 380 e 600) Bilitron: super led, controle de irradiância entre 4 e 50 µw/cm 2/nm, mínimo de calor irradiante, maior superfície corporal exposta que com a halógena

Hiperbilirrubinemia Neonatal FOTOTERAPIA l l Fototerapia intensiva: irradiância >30µW/cm 2/nm Efeito do tipo de luz e distância Special Blue www. paulomargotto. com. br Bilitron AAP, 2004

Hiperbilirrubinemia Neonatal BILITRON -Usa o Super Led (light emitting diode) -lâmpadas focadas no espectro azul -5 super Leds azuis (unitreto de índio e gálio) -irradiância: 4 -50 u W/cm 2/nm (distância central: 30 cm) -pico de espectro: 450 nm (vida média: 20. 000 horas; halógena: 2 mil horas) - Toda a luz emitida pela fototerapia LED é teoricamente utilizada na fotoisomerização da bilirrubina

Hiperbilirrubinemia Neonatal Avaliação da eficácia clínica de uma nova modalidade de fototerapia utilizando diodos emissores de luz Bianca M. R. Martins, et al, 2007

Hiperbilirrubinemia Neonatal Avaliação da eficácia clínica de uma nova modalidade de fototerapia utilizando diodos emissores de luz l A irradiância média emitida pela fototerapia equipada com lâmpada Super LED foi significantemente maior do que a emitida pela lâmpada halógena. (37 versus 21± 6, p<0, 01). l O tempo médio total de tratamento foi significativamente menor nos pacientes que receberam fototerapia Super LED do que naqueles tratado com fototerapia halógena. (36, 8± 21 horas versus 63. 8 ± 37 horas; p<0, 01) Consultem o artigo: Martins BM, de Carvalho M, Moreira ME, Lopes JM. Efficacy of new microprocessed phototherapy system with five high intensity light emitting diodes (Super LED). J Pediatr (Rio J). 2007 May/June; 83(3): 253 -258.

Hiperbilirrubinemia Neonatal • Fototerapia • A Academia Americana de Pediatria recomenda: Realizar a medida da irradiância periodicamente Há uma relação direta entre irradiância e a taxa da queda de bilirrubina www. paulomargotto. com. br Tan, 1996

Hiperbilirrubinemia Neonatal Importantes fatores para a eficácia da fototerapia Maisels M and Mc. Donagh A. N Engl J Med 2008; 358: 920 -928

Hiperbilirrubinemia Neonatal • Fototerapia na Unidade de Neonatologia do HRAS Monografia Dra Jussara Velasco de Oliveira evidenciou: • 36 % não ascendem • 50% 1 ou mais lâmpadas queimadas • (40% com 5 ou mais lâmpadas queimadas) • 49% com irradiância < 4 µw/cm 2/nm • 12, 8% > 16 µw/cm 2/nm Procedimento de Emergência em situação calamitosa Avaliação técnica dos aparelhos de fototerapia do Serviço de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul, Brasília, Distrito Federal Autor: Jussara Velasco de Oliveira

Hiperbilirrubinemia Neonatal Possíveis efeitos adversos relacionados à fototerapia foram monitorados diariamente no período do estudo: l l perda de peso instabilidade térmica rash cutâneo Íleo( 63, 4% 26/41) quando comparados com aqueles que não receberam fototerapia (9, 1 % 1/11) p=0, 001. Raghavan K et al, 2005

Hiperbilirrubinemia Neonatal INDICAÇÕES DE FOTOTERAPIA (RN A TERMO SAUDÁVEIS SEM DOENÇA HEMOLÍTICA) Horas de Vida Níveis de BT 24 -48 h >15 >48 h >18 v RN ictéricos com peso de nascimento < 2500 g e < 24 h de vida não são considerados saudáveis v. Para os RN com doença hemolítica, considerar a tabela de peso na faixa entre 2001 -2500 g v. RN com níveis de bilirrubina direta que ultrapassem 15 -20% do valor de bilirrubina não serão colocados sob fototerapia

Hiperbilirrubinemia Neonatal INDICAÇÃO DE FOTOTERAPIA EM RN COM PESO DE NASCIMENTO INFERIOR A 2500 GRAMAS Peso de nascimento 24 -48 h de vida 48 -72 h de vida 72 -96 h de vida >96 h de vida <1500 6 8 8 8 1501 -2000 8 10 10 10 2001 -2500 12 14 14 14 v. Fototerapia precoce: RN <1000 g com níveis de BI entre 5 -6 mg%

Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN ≥ 35 sem n n Nível de Bil. Total Plasmática até 48 h Plasmática ≥ 96 h Risco para DNIB* Os níveis de Bil Total Sérica que definem intervenção em (mg%) (segundo AAP**) RNPT (≥ 35 sem) Fototerapia Exsanguineo Alto Risco para DNIB em RN de 35 – 37 sem IG) 11 18 15 19 Moderado Risco (35 – 37 sem IG sem risco de DNIB) 13 20 18 22, 5 Baixo Risco (RN de termo sem risco para DNIB) 15 22 21 25 DNIB* : Disfunção Neurológica induzida pela Bilirrubina. Fatores de Risco: Anemia hemolítica iso-imune, deficiência de G 6 PD, letargia significativa, sepse, acidose, asfixia, instabilidade da temperatura e nível sérico de albumina < 3. 0 g/dl

Hiperbilirrubinemia Neonatal Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN ≥ 35 sem : Diretrizes da Academia Americana de Pediatria para fototerapia

Hiperbilirrubinemia Neonatal l v v Antes da indicação de exsanguineotransfusão devemos levar em consideração: idade gestacional do RN peso de nascimento fatores de risco para aumento de permeabilidade da barreira hemato-encefálica (hemorragia intracraniana, hipoxia, hipoalbuminemia, infecção, hipercapnia) tempo de fototerapia Complicações Alterações dos níveis de antioxidantes alteração do volume sanguíneo cerebral

Hiperbilirrubinemia Neonatal A fototerapia profilática previne a hiperbilirrubinemia em neonatos com incompatibilidade ABO e teste de Coombs positivo? ( Does Prophylactic Phototherapy Prevent ( Hyperbilirubinemia in Neonates with ABO Incompatibility and Positive Coomb´s Test? ) Yaseen H, Khalaf M, et al. ( Al Qassimi Hospital, Sharjab, United Arab Emirates) Journal of Perinatology 2005; 25: 590 -594 242 RN: 102 grupo profilático/140: grupo controle

Conclusão l l Fototerapia profilática, quando aplicada nas 1ªs 24 horas de vida em neonatos com Coombs + e incompatibilidade ABO, está associada a um significante decréscimo na TSB nas 24 e 48 horas de vida. No entanto, esse resultado não possui benefício clínico sustentável; Verifica-se, portanto que nossos resultados não dão suporte para o uso da fototerapia profilática com Coombs + e incompatibilidade ABO. A freqüente monitorização do TSB e a fototerapia de resgate precoce são uma estratégia de manejo adequado para esses pacientes.

Hiperbilirrubinemia Neonatal Ø Controle da temperatura; Ø Hidratação adequada; Ø Proteger olhos; Ø Retirar fralda do RN; Ø Medir irradiação da fototerapia ou verificar tempo de uso das lâmpadas.

Hiperbilirrubinemia Neonatal Muito precoce l Realizada até 12 h de vida nas seguintes condições: v Hb < 12, 5% v Htc < 40% v Coombs direto + v BT > 5 mg% no sangue de cordão v Aumento da BT de 0, 5 mg%/h, na doença hemolítica por Rh Precoce: l Realizada desde o nascimento até 24 horas de vida de acordo com os níveis de bilirrubina Horas de vida BI <12 >10 12 -18 >12 18 -24 >14

Hiperbilirrubinemia Neonatal RN SEM COMPLICAÇÃO <1000 g 10 10 1000 -1249 g 13 10 1250 -1499 g 15 13 1500 -1999 g 17 15 2000 -2499 g 18 17 >2500 g 22 20 v. De uma forma geral, para os RN pré-termos, a ET deve ser realizada quando a bilirrubina sérica atingir a metade da idade gestacional. (Não realizar ET com nível abaixo de 10 mg%). v. Em casos de doença Rh, paciente já estável será considerado sem complicação; além disso os RN deverão já estar sob fototerapia intensiva. Devem ser dosados os níveis de bilirrubina, após 6 horas de fototerapia intensiva e, caso os níveis tenham caído 3 mg%, a ET não será indicada;

Diretrizes para Exsanguineotransfusão Hiperbilirrubinemia Neonatal USAR A BILIRRUBINA TOTAL Academia Americana de Pediatria

Hiperbilirrubinemia Neonatal l l A gamaglobulina reduz a taxa de hemólise pelo bloqueio de receptores Fc dos macrófagos do sistema retículo-endotelial neonatal, sítio de destruição dos eritrócitos O uso da globulina hiperimune está indicado em casos de icterícia precoce/ anemia por incompatibilidade ABO/Rh com Coombs Direto + Observou-se quanto mais tardio o uso da globulina mais tempo de fototerapia foi necessário. DOSE: 0, 5 -1 g / kg EV por 4 -5 horas , repetir a dose 24 -48 horas após

Hiperbilirrubinemia Neonatal www. paulomargotto. com. br

Hiperbilirrubinemia Neonatal Outras Intervenções Fenobarbital: Sem valor Com a fototerapia: não mais eficaz que a fototerapia isolada Metaloporfirina: Inibição competitiva da hemo-oxigenase 6 μmol/Kg/dose: Elimina a necessidade de foto em RN de risco www. paulomargotto. com. br De Carvalho (2001) Gottstein e Cooke (2003), Kappsa (2001)

Hiperbilirrubinemia Neonatal DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Uso da imunoglobulina humana Rh (D) -a proteção ocorre pelo bloqueio ou ligação no local antigênico das hemácias fetais Rh-positivas -dose: 250 -300 mcg IM até 72 hs após o parto (90% das imunizações acontecem no mento do parto), podendo ser feita até 28 dias após o parto). Em grandes hemorragias transplacentárias (1/1000 partos), devem ser usadas doses maiores (600 até 900 mcg. )

DOENÇA HEMOLÍTICA POR INCOMPATIBILIDADE Rh Uso da imunoglobulina humana Rh (D) Indicações: -mãe Rh-negativa, Du-negativa, Prova de Coombs indireta negativa -RN Rh-positivo ou Rh-negativo, Du-positivo -Pesquisa de anticorpos anti-Rh no sangue do cordão umbilical (prova de Coombs direta) negativa para o fator Rh -Durante a gravidez (com 28 semanas): se o parceiro for Rh-positivo ou Rh-negativo, Du-positivo Teoria da avó: o feto Rh-negativo recebe hemácias da mães Rhpositiva (imunização intra-útero): administrar imunoglobulina Rh (D) a toda menina recém-nascida Rh-negativa filho de mães Rh-positiva ou gêmeo, cujo irmão for Rh-positivo

Hiperbilirrubinemia Neonatal . . avaliem o risco na alta!

l l l Dados recentes mostram aumento da incidência de kernicterus nos RN com alta precoce. Os RN devem ser reavaliados 5 dias após alta. RN normais a termo: zona de alto risco (>percentil 95: probabilidade dos RN apresentar HB grave foi de 14, 08), zona intermediária alta(percentil entre 75 e 95: probabilidade de HB de 3, 2), zona intermediária baixa (percentil entre 40 e 75: probabilidade de HB de 0, 48), zona de baixo risco (<percentil 40; a probabilidade de HB foi de 0). HB = hiperbilirrubinemia RN com IG< 38 semanas teve a probabilidade de apresentar bilirrubina acima do percentil 95 2, 6 vezes

Hiperbilirrubinemia Neonatal • Modelo de Segurança de aviação Estamos 20 anos atrasados! • Avaliação da bilirrubina e suporte para a lactação: para todos (cinto de segurança) • Fototerapia : procedimento de emergência (O 2 que cai no avião) • Exsanguineotransfusão: casos extremos (pouso de emergência) www. paulomargotto. com. br Bulhani V, 2006

Investir no conhecimento rende sempre melhores juros. (Benjamim Franklin, cientista norte americano)