Farmacogenmica en los tumores del SNC Simposio Educacional

Farmacogenómica en los tumores del SNC Simposio Educacional 2 Alfonso Berrocal Jaime Hospital General Universitario de Valencia

Definiciones • Farmacogenética – Variaciones individuales en el metabolismo y distribución de un medicamento controlado por los genes • Farmacogenómica – Farmacogenetica + variación individual en la respuesta a un medicamento “El estudio de los factores génicos que determinan la eficacia y la toxicidad de un medicamento”

Aplicaciones en desarrollo y utilizacion de medicamentos Identificación de “dianas” Validación de “dianas” y screening Genómica Ø Ø Identificación de “dianas farmacológicas” Selección cabezas de serie Desarrollo clínico Desarrollo preclínico Fase 1 Fase 2 Farmacogenómica Selección de pacientes basada en la información genética Fase 3 Agencias Reguladoras (FDA, EMEA, etc. ) Y lanzamiento Ciclo de vida del medicamento Tests diagnósticos Ø Ø Aplicación para mejorar la efectividad clínica Evergreening

Aplicaciones • Individualización del tratamiento en base a criterios de eficacia y toxicidad – Pacientes con beneficio potencial – Pacientes con riesgo toxicidad • Reutilización fármacos rechazados como tóxicos • Mejora diseño de ensayo clínicos – Mejor selección de pacientes – Mejor interpretación de los resultados • Mejor conocimiento de la enfermedad – Identificación de subtipos genéticos – Descubrimiento de nuevas dianas

¿Que se sabe en gliomas? • Metilación de MGMT en glioblastoma • Perdida alelica 1 p y 19 q en oligodendroglioma • Amplificación/mutación de EGFR y estado de PTEN/Akt en glioblastoma

Metilación MGMT en glioblastoma

Citotoxicidad de alquilantes • La formación de aductos en posición O 6 de la guanina es la principal diana citotóxica de estos fármacos • Estos aductos son reparados por MGMT de forma suicida • Bajo nivel de MGMT en 30% de gliomas alto grado • La depleción de MGMT depende de la exposición prolongada y frecuente a fármaco • La depleción de MGMT aumenta la citotoxicidad de TMZ 1 1. - Baer JC et al. Br J Cancer 1993; 67; 1299 -1302

Función de MGMT O N N NH 2 CH 3 N N SH CH 2 NH CH CO COOH Alquiltransferasa Metilguanina O 6 NH 2 O N N NH 2 Guanina CH 3 S CH 2 NH CH CO COOH Inactivación irreversible

MGMT y Nitrosoureas • • 70/107 Pacientes de SWOG 8737 (AA 24, GBM 40) Radioterapia mas BCNU Inmunofluorescencia indirecta (IHQ) Bajo nivel MGMT 35% Jaeckle KA et al. JCO 1998; 16; 3310 -3315

MGMT y Nitrosoureas 2 • 47 gliomas (III 18 y GBM 29) • Tratamiento Carmustina • Metilación 40% SG SLE Esteller M et al. NEJM 2000; 343; 1350 -1354

MGMT y temozolomida • • 38 gliomas de alto grado, 33 GBM Temozolomida dosis convencionales Determinación inmunohistoquimica Bajo nivel MGMT 69. 5% Friedman HS et al. JCO 1998; 16; 3851 -3857

MGMT y temozolomida 2 • 38 GBM estudio fase II • TMZ simultanea a RT y adyuvante • Metilación 68% Hegi ME et al. Clin Cancer Res 2004; 10: 1871 -1874

MGMT y Temozolomida 3 • 206 GBM de fase III previo (Retrospectivo) • Temozolomida simultanea y adyuvante a RT • Metilación 45% Hegi ME et al. NEJM 2005; 352: 997 -1003

MGMT y Temozolomida 4 • Curvas similares durante 9 meses sugieren existencia de otros factores pronósticos y de resistencia (¿Mismatch repair? ) • Metilación no predice perfectamente respuesta prolongada a TMZ • Algunos pacientes sin metilación se benefician de TMZ Hegi ME et al. NEJM 2005; 352: 997 -1003

MGMT y Temozolomida 5 • • 25/35 GBM de un estudio fase II Temozolomida neoadyuvante 7 “on” / 7 “off” Determinación inmunohistoquimica 44% con bajos niveles de MGMT – Mejor respuesta – Mejor SLE y SG Chinot O et al. JCO 2007; 12: 1470 -11475

MGMT en GBM. Conclusiones • La baja expresión de MGMT o la metilación del promotor se ha demostrado repetidas veces predictivo de respuesta a alquilantes y supervivencia • No es un marcador absoluto y deben existir otros factores de respuesta y pronostico • La determinación por inmunohistoquimica se asocia a pronostico pero tiene inconvenientes – Alta expresión en linfocitos y vasos peritumorales – Expresión es inducible por el tratamiento • No podemos excluir a los pacientes del tratamiento en función de MGMT – Algunos pacientes responden – El estudio de Hegi ME et al es retrospectivo y en parte de los pacientes – No existen tratamientos alternativos fuera de ensayo clinico

Perdida alelica 1 p y 19 q en oligodendroglioma

Oligodendrogliomas • 5 a 25% de tumores cerebrales • Especialmente quimio y radiosensibles – Un tercio son resistentes a quimioterapia • Supervivencia mediana 4 años • Patrón genético característico – Perdidas alelicas 1 p y 19 q en 50 -70% – Perdidas 9 p (región del gen CDKN 2 A) – Perdidas 10 q

Patrón génico y Pronostico • 39 pacientes, 15 recidivados tras RT • Quimioterapia PCV • Perdida alelica 1 p o combinada 1 p y 19 q se asocia a respuesta y supervivencia Cairncross JG et al. JNCI 1998; 19: 1473 -1478

Patrón génico y Pronostico 2 • 50 oligodendrogliomas anaplasicos • Quimioterapia PCV • Valor pronostico en respuesta y supervivencia de perdida alelica combinada 1 p 19 q y de 1 p Ino Y et al. Clin Cancer Res 2001; 7: 839 -845

Patrón génico y Pronostico 3 • • 162 gliomas, 79 astrocitomas, 52 oligos, 31 mixto Tratamiento PCV Detección por FISH Valor pronostico de perdida 1 p / 19 q Smith JS et al. JCO 2000; 18: 636 -645

Patrón génico y Pronostico 4 • Todos los estudios iniciales confirman al valor pronostico de 1 p y 19 q • Se ponen en marcha 2 ensayos fase III para evaluar este factor de forma prospectiva – RTOG 94 -02 (PCV neoadyuvante) – EORTC 26951 (PCV adyuvante)

RTOG 9402 • Fase III randomizado: 4 ciclos de PCV neoadyuvante mas radiación o radiación sola • 289 pacientes incluidos • Análisis cromosómico en 202 pacientes – Perdida 1 p en 54% – Perdida 19 q en 61% – Perdida combinada en 46% Cairncross G et al. JCO 2006; 18: 2707 -2714

Supervivencia RTOG 9402 • Sin diferencias en supervivencia global ni libre de progresión Cairncross G et al. JCO 2006; 18: 2707 -2714

EORTC 26951 • Fase III randomizado de radioterapia frente a radioterapia mas 6 ciclos de PCV adyuvante • 368 pacientes incluidos • Análisis cromosómico en 311 pacientes – Perdida 1 p en 15. 4% – Perdida 19 q en 12% – Perdida combinada en 25. 1% Van den Bent MJ et al. JCO 2006; 18: 2715 -2722

Supervivencia EORTC 26951 • Sin diferencias en supervivencia global ni libre de progresión Van den Bent MJ et al. JCO 2006; 18: 2715 -2722

Pronostico análisis génico RTOG 9402 • Fuerte valor predictivo en supervivencia global y SLE para la perdida 1 p / 19 q Cairncross G et al. JCO 2006; 18: 2707 -2714

Pronostico análisis génico EORTC 26951 • Fuerte valor predictivo en supervivencia global y SLE para la perdida 1 p / 19 q Van den Bent MJ et al. JCO 2006; 18: 2715 -2722

1 p / 19 q Conclusiones • Confirmada prospectivamente la importancia pronostica de 1 p / 19 q • El estado 1 p / 19 q determina sensibilidad al tratamiento pero no a cual • Aun no podemos excluir pacientes de tratamiento en función de 1 p / 19 q – Hay pacientes con deleccion que no responden y viceversa – Deben existir factores adicionales de pronostico

Amplificación/mutación de EGFR y estado de PTEN/Akt en glioblastoma

Generalidades EGFR en GBM • Sobre-expresión de EGFR en 40 -90% de glioblastomas • Elevada frecuencia de expresión EGFRv. III – Activador de la vía PI 3 K • Frecuente perdida de PTEN en los glioblastomas – Inhibidor de la vía PI 3 K – Asociada a mal pronostico • Dos estudios han evaluado el valor pronostico de estos marcadores

EGFR/Akt en GBM • 41 pacientes de GBM tratados con erlotinib • Respuesta se correlaciono con – Sobre-expresión de EGFR p=0. 07 – Amplificación de EGFR p=0. 08 – Bajo nivel de PKB/Akt fosforilado p=0. 001 Haas-Kogan DA et al. JNCI 2005; 18: 880 -887

EGFR/Akt en GBM • 49 gliomas recidivados tratados con inhibidores orales de quinasa de EGFR • Respuesta se relaciono con: – Coexpresion de EGFRv. III y PTEN Mellinghoff IK et al. NEJM 2005; 353: 2012 -2024

Resumen inhibidores de tirosina-quinasa Presencia se asocia a respuesta Ausencia o inhibición se asocian a no respuesta Presencia se asocia a respuesta

EGFR/Akt en GBM Conclusiones • La expresión de EGFR o su mutación EGFRv. III se asocian a respuesta • PTEN negativo o inactivado se asocia a no respuesta • No todos los pacientes EGFR y PTEN positivos responden por lo que hay factores pronósticos adicionales

Conclusiones • Se han identificado importantes factores predictivos de respuesta a tratamiento y supervivencia en los gliomas • Los futuros ensayos deben tener en cuenta estos factores pronósticos para estratificar a los pacientes • Aunque hay en marcha algunos ensayos aun no podemos ofrecer una quimioterapia a “la carta” • A falta de tratamientos alternativos eficaces se debe mantener el tratamiento estándar