CORSO DI FARMACOLOGIA GENERALE TRASMISSIONE CHIMICA E SISTEMA

CORSO DI FARMACOLOGIA GENERALE TRASMISSIONE CHIMICA E SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

SISTEMA NERVOSO È il principale coordinatore delle funzioni dell’organismo. Responsabile delle: - Percezioni; - Comportamento - Memoria; - Riconoscimento; - Apprendimento - Immaginazione; - Ragionamento; - Astratto - Pensiero Creativo SISTEMA NERVOSO CENTRALE SNC è formato da: - Cervello (contenuto nel cranio) - Midollo Spinale (contenuto nel canale vertebrale)

SISTEMA NERVOSO PERIFERICO E’ formato dai seguenti elementi: SISTEMA NERVOSO AUTONOMO; NERVI EFFERENTI SOMATICI; NERVI AFFERENTI SOMATICI E VISCERALI 1) Sistema nervoso somatico o cerebrospinale innerva i muscoli striati 2) Sistema nervoso autonomo o viscerale innerva il cuore, i vasi sanguigni, il tratto gastrointestinale, la vescica, gli organi genitali Sono strettamente collegati e l’attività integrata di entrambi è necessaria per l’espletamento della maggior parte delle funzioni dell’organismo.

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO È formato da nervi efferenti che lasciano il SNC e innervano organi effettori periferici: cuore , vasi, ghiandole, organi viscerali e muscolatura liscia (NO muscolatura scheletrica) La sua attività è affidata a due neuroni posti in serie: Neurone pregangliare corpo cellulare in un nucleo del tronco dell’encefalo o nella sostanza grigia del midollo spinale. Neurone postgangliare corpo cellulare in un ganglio periferico. I 2 neuroni entrano in contatto sinaptico nei gangli simpatici e l’assone del neurone postgangliare trasmette impulsi ai muscoli involontari o alle ghiandole.

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO Regolazione di molte funzioni fisiologiche soprattutto involontarie Mantenimento dell’omeostasi – controllo dello stato stazionario dell’organismo mediante la coordinazione di diversi processi fisiologici Regola: - ritmo e forza di contrazione del cuore - il calibro dei vasi sanguigni - il tono muscolare nei sistemi gastrointestinale, genitourinario e dei bronchioli - accomodamento dell’occhio per la visione vicina e lontana e controlla il diametro della pupilla Modifica: la secrezione delle ghiandole endocrine ed esocrine

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO Diviso in SIMPATICO, PARASIMPATICO ED ENTERICO SIMPATICO: Corpi cellulari dei neuroni pregangliari localizzati nelle corna laterali dei segmenti toracici e lombari del midollo spinale; Assoni lasciano il midollo tramite le radici ventrali dei nervi spinali e raggiungono i corpi cellulari dei neuroni postgangliari localizzati nei gangli vertebrali che formano una catena posta a lato della colonna vertebrale. PARASIMPATICO: Corpi cellulari localizzati in diversi nuclei del tronco dell’encefalo e nelle corna laterali della sostanza grigia dei segmenti sacrali del midollo spinale; Assoni lasciano il SNC tramite 4 nervi cranici (oculomotore, facciale, glossofaringeo e vago) e 2/3 nervi sacrali spinali e si connettono con i pirenofori dei neuroni postgangliari nei gangli parasimpatici distribuiti vicino alla parete degli organi innervati. ENTERICO: Consiste di neuroni situati nei plessi intramurali del tratto gastrointestinale Riceve impulsi dal sistema simpatico e parasimpatico, ma può agire di per sé per controllare le funzioni motorie e secretorie dell’intestino.

SIMPATICO – PARASIMPATICO: differenze anatomiche e funzionali Sistema nervoso simpatico: Assoni pregangliari corti, terminano in strutture vicine, assoni postgangliari lunghi. Gli assoni di un singolo ganglio si distribuiscono in maniera diffusa ed innervano molti organi le reazioni simpatiche sono diffuse e provocano la risposta dell’intero organismo. Sistema nervoso parasimpatico: Assoni pregangliari lunghi, terminano in gangli situati all’interno o n vicinanza degli organi che innervano le reazioni parasimpatiche possono essere localizzate a particolari organi o ghiandole.

Ramo simpatico Ramo parasimpatico

NOTA (+) = eccitazione (-) = inibizione nel sistema simpatico (+) e (-) corrispondono rispettivamente ad α e β recettori.

IPOTALAMO E NUCLEO DEL TRATTO SOLITARIO I principali punti di integrazione delle funzioni del SNA includono: • regolazione della temperatura corporea • bilancio idrico • metabolismo di grassi e carboidrati • pressione arteriosa • emozioni • sonno • respirazione • risposte sessuali I segnali giungono a questi centri attraverso vie ascendenti (SPINOBULBARI); Queste aree ricevono stimoli anche dal sistema limbico, neostriato e corteccia; Attivano vie discendenti (BULBOSPINALI) che mediano risposte autonome e motorie nel’organismo.

NEUROTRASMISSIONE Gli impulsi nervosi, attraverso la liberazione di trasmettitori chimici, determinano risposte nella muscolatura liscia, cardiaca e scheletrica, nelle ghiandole esocrine e nei neuroni postsinaptici. Conduzione: passaggio di un impulso lungo un assone o una fibra muscolare. Trasmissione: passaggio di un impulso attraverso una sinapsi. Arrivo del potenziale d’azione alla terminazione assonica trasmissione di un impulso eccitatorio o inibitorio attraverso la sinapsi o la giunzione neuroeffettrice.

TAPPE DELLA NEUROTRASMISSIONE ECCITATORIA E INIBITORIA 1) Accumulo e rilascio del trasmettitore 2) interazione dei trasmettitori con i recettori postsinaptici e produzione del potenziale postsinaptico. 3 casi: • della conduttanza ai cationi (Na+) = depolarizzazione localizzata della membrana cioè potenziale postsinaptico eccitatorio (ESPS). • della permeabilità agli anioni (Cl-) = iperpolarizzazione della membrana, cioè potenziale postsinaptico inibitorio (IPSP) • della permeabilità al K+ = iperpolarizzazione e stabilizzazione della membrana (IPSP). 3) Inizio del’attività postsinaptica: se un EPSP eccede il valore soglia è in grado di iniziare e propagare un potenziale d’azione. 4) distruzione e dissipazione del neurotrasmettitore

Tappe che intervengono nella trasmissione eccitatoria e in quella inibitoria. Il potenziale d’azione (AP) del nervo è costituito da un’inversione autopropagatesi della carica della membrana assonica. Quando il potenziale d’azione arriva alla terminazione presinaptica, determina il rilascio del neurotrasmettitore eccitatorio o inibitorio. La depolarizzazione della terminazione nervosa e l’ingresso di calcio danno inizio all’aggancio e quindi alla fusione delle vescicole sinaptiche con la membrana della terminazione nervosa. La combinazione del trasmettitore eccitatorio con recettori postsinaptici produce una depolarizzazione localizzata, l’EPSP, attraverso un aumento della permeabilità degli ioni Na+. Il trasmettitore inibitorio produce un aumento selettivo di permeabilità al K + e al Cl- determinando un IPSP.

TRASMISSIONE DEGLI IMPULSI NEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO Fibre colinergiche acetilcolina (Ach) come neurotrasmettitore 1) Tutti i nervi autonomi pregangliari (sia simpatici che parasimpatici) 2) tutti i nervi parasimpatici postgangliari 3) alcuni nervi simpatici postgangliari (ghiandole sudoripare termoregolatorie e fibre vasodilatatrici dei muscoli scheletrici) 4) nervi che vanno alla midollare del surrene 5) nervi motori somatici che vanno alla placca neuromuscolare 6) alcuni neuroni nel sistema nervoso centrale Fibre adrenergiche noradrenalina (NA) come neurotrasmettitore 1) Tutte le fibre postgangliari dirette agli organi effettori.

SOVRAESEMPLIFICAZIONE PRATICA SISTEMA SIMPATICO ATTIVO, SISTEMA PARASIMPATICO QUIESCENTE -Combatti o fuggi SISTEMA PARASIMPATICO ATTIVO, SISTEMA SIMPATICO QUIESCENTE - Riposa e digerisci

DIFFERENZE TRA SISTEMA PARASIMPATICO E ORTOSIMPATICO 1. Parasimpatico Fibre Postgangliari Corte Simpatico Fibre Postgangliari Lunghe 2. Parasimpatico effetto più preciso Simpatico effetto più diffuso 3. Fattore di sicurezza = Quantità di neurotrasmettitore liberato Quantità di neurotrasmettitore diffuso Ortosimpatico > Parasimpatico 4. Disallineamento anatomico tra mappe recettoriali del parasimpatico e ortosimpatico.

ZONE CHE SONO PREVALENTEMENTE CONTROLLATE DAL PARASIMPATICO, DALL’ORTOSIMPATICO E DA ENTRAMBE SECREZIONE IN GENERE PARASIMPATICO APPARATO GASTROENTERICO SECREZIONE VASI ORTOSIMPATICO BRONCHI UTERO METABOLISMO CUORE ENTRAMBI CON OCCHIO AZIONI OPPOSTE MUSCOLATURA LISCIA INTESTINALE VESCICA

PARASIMPATICO – CRANIO SACRALE Sistema colinergico (Ach) Fibre Colinergiche I Postgangliari Parasimpatiche II pregangliari autonome IV CNS Ach Ach III motrici somatiche M N Cellula effettrice autonoma Cellule gangliari Muscolo striato Agente Colinomimetico Muscarina Nicotina TMA (tetrametilammonio) MUSCARINA Carbacolo Agenti Bloccanti Colinergici Atropina Esametonio DTC (destrotubocurarina) Atropina DTC (esametonio) Muscarinici Nicotinici Sito Colinergico Recettori Neuroni centrali

ORTOSIMPATICO – TORACO LOMBARE α 1 Recettori α β 1 β α 2 β 3 FIBRE POSTGANGLIARI SIMPATICHE RECETTORE α 1 --- PLC --- IP 3, DAG --- vasocostrizione, rilassamento muscolatura liscia, gastroint. , secrezione salivare, glicogenolisi epatica RECETTORE α 2 --- ↓ AC --- ↓ c. AMP --- ↓ lib NT, aggregaz piastr, contrazione muscolatura liscia vascolare, ↓ rilascio di insulina RECETTORE β --- ↑ AC --- ↑ c. AMP β 1 ↑ forza e frequenza cardiaca β 2 broncodilatazione, vasodilatazione, rilassamento muscolatura liscia viscerale, glicogenolisi epatica, tumori muscolari β 3 lipolisi

RISPOSTA DEGLI ORGANI EFFETTORI AI TRASMETTITORI DEL SISTEMA AUTONOMO ORGANI EFFETTORI Occhio Muscolo radiale dell’iride Muscolo sfintere dell’iride Muscolo ciliare Cuore Battito cardiaco Contrattilità atriale/conduzione Conduzione A/V Contrattilità ventricolare/conduzione Vasi sanguigni # Coronarie Cute e membrane mucose Muscolo scheletrico Cerebrali Polmonari Visceri addominali Polmoni Muscoli lisci bronchiali Ghiandole bronchiali Stomaco e intestino Motilità e tono Sfinteri Secrezioni Colecisti e dotti RECETTORI α 1 ADRENERGICI RISPOSTE COLINERGICHE MUSCARINICHE β 1 Contrazione(midriasi) Rilassamento (leggero) † Contrazione (miosi forte) Contrazione (forte) ‡ β 1 § β 1 β 1 ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ (blocco) ↓ α 1β 2α 2 # α 1α 2 α 1 β 2 Costr. Dilat. (β 2) Costr. (forte) Costr. Dilat (β 2) Costr. (leggera) Costr. Dilat. (β 2) ? Dilat. β 2 Rilassamento Inibizione (? ) Contrazione Stimolazione α 1β 2α 2** α 1 ↓ Contr. (? ) Inibizione (? ) ↑ (forte) Rilassamento (di solito) Stimolazione Rilassamento Contrazione * Vescica Muscolo detrusore β 2 Rilassamento (di solito) Contrazione Trigono e sfintere α 1 Contrazione Rilassamento † per la visione lontana ‡ per la visione vicina § β nel cuore sono presenti anche i recettori β 2 2 e α adrenergici, ma sono molto meno importanti dei recettori β 1 # i vasi sanguigni renali e mesenterici hanno recettori dopaminergici, che provocano dilatazione quando vengono stimolati. I recettori α sui 2 vasi sanguigni quando stimolati provocano contrazione. *quando noto ** α 2 i recettori α 2 adrenergici del plesso mienterico, quando stimolati inibiscono il rilascio di acetilcolina.

ORGANI EFFETTORI Uretere motilità e tono Utero RECETTORI α 1 β 2 ADRENERGICI RISPOSTE COLINERGICHE MUSCARINICHE ↑ di solito ↑ (? ) α 1 = contrazione †† β 2 = rilassamento Variabile Muscoli scheletrici β 2 Contrattilità aumentata; - glicogenolisi Organi sessuali, maschili α 1 Eiaculazione Erezione Cute Ghiandole sudoripare Muscoli pilomotori α 1 Debole secrezione Contrazione Secrezione abbondante Capsula splenica α 1 β 2 Midollare del surrene Contrazione (forte) - Secrezione di adrenalina e noradrenalina (effetto nicotinico) Ghiandola pineale β Sintesi di melatonina - Ipofisi posteriore β 1 Secrezione di ADH - Cellule adipose β 1 Lipolisi - Fegato αβ 2 Glicogenolisi e gluconeogenesi Sintesi di glicogeno Pancreas Acini Cellule delle isole α 1 α 2β 2 Diminuita secrezione α 2 = diminuita secrezione β 2= aumentata secrezione Secrezione - Secrezione di potassio e acqua (leggera) Secrezione di acqua e potassio (abbondante) Ghiandole lacrimali - Secrezione (abbondante) Ghiandole nasofaringee - Secrezione α 1 = ↓ rilascio di renina β 1 = ↑ rilascio di renina - Ghiandole salivari Reni α 1 β 1 Terminali nervosi adrenergici α 2 (presinaptici) Terminali nervosi colinergici α 2 (presinaptici) †† ↓ liberazione di noradrenalina α 2 la stimolazione dei recettori α 1 adrenergici contrae l’utero durante la gravidanza. ↓ liberazione di acetilcolina in alcuni punti

FISIOLOGIA DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO • il sistema autonomo controlla: la muscolatura liscia (viscerale e vascolare); le secrezioni esocrine (e alcune endocrine); la frequenza e la forza di contrazione del cuore; alcuni processi metabolici (quali l’utilizzazione del glucosio). • i sistemi simpatico e parasimpatico esercitano, in alcuni distretti, azioni opposte (ad es. nel controllo della frequenza cardiaca e sulla muscolatura liscia gastrointestinale); ma non in altri (ad es. nelle ghiandole salivari e nei muscoli ciliari). • l’attività simpatica aumenta durante lo stress (risposta “combatti o fuggi “), mentre l’attività parasimpatica predomina durante il periodo di “sazietà e riposo”. Entrambi i sistemi esercitano un controllo fisiologico continuo di organi specifici in condizioni normali, cioè quando l’organismo non si trova in nessuna delle due situazioni estreme.

TRASMETTITORI DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO • i trasmettitori principali sono l’acetilcolina e la noradrenalina. • i neuroni pregangliari sia parasimpatici che simpatici sono colinergici e la trasmissione gangliare si verifica grazie a recettori di tipo nicotinico (sebbene sulle cellule postgangliari siano presenti anche recettori muscarinici di tipo eccitatorio). • i neuroni postgangliari parasimpatici sono colinergici e agiscono sui recettori muscarinici presenti negli organi bersaglio. • i neuroni postgangliari simpatici sono essenzialmente noradrenergici, con rare eccezioni in cui sono colinergici (ad es. ghiandole sudoripare). • il sistema nervoso autonomo utilizza anche trasmettitori non adrenergici e non colinergici (trasmettitori NANC). I trasmettitori NANC comprendono l’ossido di azoto, la 5 -HT, l’ATP, la dopamina, il GABA e numerosi peptidi. • la co-trasmissione può essere un fenomeno esteso.

TRASMETTITORI NON-COLINERGICI E NON-ADRENERGICI: LA TRASMISSIONE NANC Studi sperimentali hanno dimostrato che in molti tessuti innervati dal SNA la trasmissione non può essere completamente bloccata da farmaci in grado di abolire le risposte mediate da Ach o NA. Questo fenomeno supporta il coinvolgimento di altri recettori. È stato così coniato il termine di trasmissione Non-Adrenergica Non-Colinergica (NANC).

ESEMPI DI TRASMETTITORI NANC E CO-TRASMETTITORI NEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO TRASMETTITORE Non-peptidi ATP GABA 5 -HT Dopamina NO NO Peptidi Neuropeptide Y (NPY) Peptide intestinale vasoattivo (VIP) LOCALIZZAZIONE Neuroni simpatici postgangliari (ad es. nei vasi sanguigni, dotto deferente) Neuroni enterici Depolarizzazione veloce/contrazione della muscolatura liscia Riflessi peristaltici Alcuni neuroni simpatici (ad es, rene) Nervi pelvici Nervi gastrici Vasodilatazione Erezione Svuotamento gastrico Neuroni simpatici postgangliari (ad es. vasi sanguigni) Facilita l’attività costrittrice della NA Inibisce la liberazione di NA Vasodilatazione Co-trasmissione con Ach Broncodilatazione Innervazione parasimpatica delle ghiandole salivari Innervazione NANC della muscolatura liscia delle vie aeree Gn. RH Gangli simpatici Sostanza P Gangli simpatici Neuroni enterici Neuroni sensoriali amielinici GCRP FUNZIONE Depolarizzazione lenta Co-trasmissione con Ach Vasodilatazione Perdita di liquidi dai vasi Infiammazione nevrogenica

MEDIATORI CHIMICI 1 - Trasmissione Colinergica 2 - Trasmissione Noradrenergica 3 - Altri mediatori periferici – serotonina, purine (adenosina, ATP, etc) 4 - Peptidi e proteine – ormoni, angiotensina, bradichinina, insulina, endotelina, fattori di crescita, citochine, chemochine, etc 5 - Ossido di azoto - NO

SINTESI E LIBERAZIONE DELL’ACETILCOLINA DAL NEURONE COLINERGICO

STRUTTURA DELL’ACETILCOLINA Tre rappresentazioni differenti della struttura molecolare dell’acetilcolina. A. rappresentazione lineare B. Conformazione specifica per il legame ai recettori nicotinici: tutti i gruppi di legame si trovano dallo stesso lato rispetto alla catena di atomi di carbonio. C. Conformazione specifica per i recettori muscarinici; l’N e l’O si trovano su due lati opposti rispetto alla catena di atomi di carbonio. A

CARATTERISTICHE DEI SOTTOTIPI DEI RECETTORI COLINERGICI NICOTINICI RECETTORE AGONISTA ANTAGONISTA TESSUTO RISTOSTE Nicotinico Muscolare (NM) Feniltrimetilammonio Tubocurarina α- neurotossine degli Elapidi (αbungarotossina) Giunzione neuromuscolare Depolarizzazione della placca motrice contrazione del muscolo scheletrico Dimetilfenilpiperazina Citisina Epibatidina Trimetafano Gangli autonomi Depolarizzazione e scarica dei neuroni postgangliari Midollare surrenale Secrezione di catecolamine SNC Non definite Neuronale (NN) RECETTORI NICOTINICI: attivazione di un canale ionico. Attivazione recettoriale rapido aumento di permeabilità Na+ e K+ depolarizzazione eccitazione. MECCANISMI MOLECOLARI Apertura del canale dei cationi nel recettore NM. Composizioni di α 1, β 1, δ, ο, γ, ε, ? Apertura del canale dei cationi nel recettore NN. Composizioni da α 1 -9, β 2 -4.

RECETTORI NICOTINICI Recettori-canale specifici per i cationi. Sono costituiti da 5 subunità proteiche irregolari, attorcigliate tra di loro a riposo. L’agonista interagisce con la subunità α e causa l’apertura del canale DEPOLARIZZAZIONE della membrana

STRUTTURA MOLECOLARE DEL RECETTORE COLINERGICO NICOTINICO Farmacologia Speciale A. A. 2008 -2009

STRUTTURA MOLECOLARE DEL RECETTORE COLINERGICO NICOTINICO Farmacologia Speciale A. A. 2008 -2009

RECETTORI COLINERGICI NICOTINICI (Curarici depolarizzanti) Per protratta stimolazione Refrattarizzazione DESENSITIZZAZIONE DOWN REGULATION RECETTORE NICOTINICO Aumento Conduttanza ↑Na+ (e K+) La presenza di un’ agonista determina: - A breve termine (sec) desensibilizzazione o refrattarizzazione da inattivazione dei canali del Ca 2+ Depolarizzazione di membrana e modificazione dei canali del Ca 2+ voltaggio-dipendenti. Effetto positivo voltaggio-dipendenti. - A lungo termine “down regulation” riduzione del numero dei recettori a livello della membrana plasmatica

AGONISTI E ANTAGONISTI DEI RECETTORI NICOTINICI AGONISTI: Nicotina – gangli autonomi SNC Lobelina – gangli autonomi Epibatidina - gangli autonomi SNC Sussametonio – giunzione neuromuscolare (rilassante muscolare) Decametonio – giunzione neuromuscolare ANTAGONISTI: Esametonio – gangli autonomi – blocco della trasmissione Trimetafano – gangli autonomi – blocco della trasmissione Tubocurarina – giunzione neuromuscolare – blocco della trasmissione Pancuronio, Atracurio, Vecuronio – giunzione neuromuscolare – blocco trasmissione (rilassanti muscolari in anestesia)

RECETTORI MUSCARINICI SONO RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G DISTINTI IN M 1, M 2, M 3, M 4, M 5

MECCANISMO D’AZIONE DEI RECETTORI MUSCARINICI Sono recettori di membrana, accoppiati alle proteine G. RECETTORI MUSCARINICI: attivazione proteine G adenilato ciclasi; fosfoinositidi e calcio. Distinti in M 1, M 2, M 3, M 4, M 5 di cui M 1, M 3 ed M 5 sono Gq (attivazione di PLC) e M 2, M 4 sono Gi (riduzione di c. AMP). RECETTORI M 1: NEURONALI, determinano l’eccitazione lenta dei gangli. Bloccati dalla pirenzepina. RECETTORI M 2: CARDIACI, causano la riduzione della forza di contrazione e della frequenza cardiaca. Mediano anche inibizione presinaptica. Bloccati dalla gallamina. RECETTORI M 3: GHIANDOLARI, provocano secrezione, contrazione della muscolatura liscia viscerale, rilassamento vascolare. TUTTI I RECETTORI MUSCARINICI SONO ATTIVATI DALLA ACETILCOLINA E BLOCCATI DALLA ATROPINA.

AGONISTI MUSCARINICI Acetilcolina – MUS/NICO Carbacolo - MUS/NICO Metacolina - MUS/NICO Betanecolo - MUS/ IPOTONIA DELLA VESCICA E GASTROINTESTINALE Muscarina – MUS – CAUSA AVVELENAMENTO DA FUNGHI Pilocarpina – MUS - GLAUCOMA Oxotremorina – MUS Effetti principali: bradicardia, vasodilatazione, calo della pressione sanguigna, contrazione della muscolatura liscia viscerale (intestino, vescica, bronchi), secrezioni esocrine, miosi, contrazione del muscolo ciliare, calo della pressione endoculare

ANTAGONISTI MUSCARINICI Atropina – MUS/NICO - midriasi, broncodilatazione, calo delle secrezioni, Secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, visione offuscata Ioiscina - MUS/NICO - midriasi, broncodilatazione, calo delle secrezioni, Secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, visione offuscata, sedazione Ipratropio - MUS/NICO - broncodilatazione Tropicamide - MUS/NICO – midriasi, aumenta la pressione intraoculare Ciclopentolato – MUS/NICO – midriasi, aumenta la pressione intraoculare Pirenzepina – MUS M 1 – inibisce la secrezione gastrica, ulcera peptica Effetti principali: calo delle secrezioni, tachicardia, midriasi, rilassamento della muscolatura liscia (intestino, bronchi, tratto biliare, vescica), calo della secrezione acida gastrica, effetti centrali comprendenti l’effetto antiemetico e anti -Parkinson.

RECETTORI ADRENERGICI

MECCANISMO DI SINTESI DELLE CATECOLAMINE

ACCUMULO DI TRASMETTITORI NA viene accumulata nelle vescicole sinaptiche dove raggiunge concentrazioni anche molto elevate. NA viene poi rilasciata per esocitosi. Il trasporto di NA all’interno delle vescicole si verifica grazie a un trasportatore sensibile alla reserpina. Il contenuto citosolico di NA è ridotto a causa delle MAO presenti all’interno della terminazione. La liberazione del trasmettitore avviene per esocitosi mediata da Calcio. L’azione del trasmettitore viene terminata prevalentemente dalla ricaptazione da parte della terminazione.

CESSAZIONE DELLE AZIONI DELLE CATECOLAMINE Le azioni di adrenalina e noradrenalina cessano attraverso: 1) Ricaptazione nelle terminazioni nervose. 2) Trasformazione metabolica. Due enzimi sono importanti nella trasformazione metabolica delle catecolamine: La monoaminossidasi (MAO) e la catecolo-O-metiltransferasi (COMT). Importanza nella ricaptazione di noradrenalina: gli inibitori di questo processo es. cocaina, imipramina, potenziano gli effetti del neurotrasmettitore, mentre gli inibitori della MAO e della COMT hanno scarso effetto.

CATABOLISMO DI NORADRENALINA Normetanefrina Noradrenalina La NA è deaminata e ossidata dalla MAO a formare un composto il 3, 4 -diidrossifenilglicolaldeide (DOPGAL) che viene ridotto o deidrogenato da aldeidi reduttasi (AR) o deidrogenasi (ADH). I prodotti che si formano vengono metabolizzati da COMT e formano i 2 principali metaboliti escreti con le urine: 3 -metossi-4 -idrossifeniletilenglicole (MHPEG) e acido 3 -metossi-4 -idrossimandelico (VMA). Una via alternativa prevede iniziale metilazione da parte della COMT seguita da deaminazione ossidativa da parte della MAO. Il prodotto intermedio il MOPGAL è ridotto o deidrogenato in DHMA o VMA.

RUOLO DEL RECETTORE β 1 ADRENERGICO NELLA MODULAZIONE DELLA FUNZIONE CARDIACA. Attivazione dei recettori β 1 aumento della formazione di c. AMP. La subunità catalitica della PKA fosforila canali al calcio e canali al potassio voltaggio-dipendenti con aumento dell’influsso di Ca++. L’aumento del Ca++ causa effetto inotropo positivo delle catecolamine, l’attivazione di correnti K+ accelera la ripolarizzazione della cellula miocardica. Nelle cellule pace-maker, l’aumento di c. AMP provoca un aumento della corrente responsabile della fase di depolarizzazione spontanea del potenziale d’azione effetto cronotropo positivo delle catecolamine.

RECETTORI CATECOLAMINERGICI E CONTRAZIONE DELLE CELLULE MUSCOLARI LISCE α 1 β 2 L’attivazione dei recettori α 1 porta a produzione di IP 3 e rilascio di Ca++ dai depositi intracellulari. L’aumento di calcio causa attivazione delle chinasi della catena leggera della miosina e innesca la contrazione. L’attivazione dei recettori β 2 nelle cellule muscolari lisce porta ad un aumento di c. AMP e attivazione della PKA che fosforila inattivandola la MLCK la quale riduce la probabilità dell’interazione actina-miosina provocando il rilassamento della cellula muscolare liscia.

Farmacologia Speciale A. A. 2008 -2009

AGONISTI E ANTAGONISTI DEI RECETTORI ADRENERGICI AGONISTI: NORADRENALINA α/β ISOPRENALINA β FENILEFRINA α 1 CLONIDINA parziale α 2 DOBUTAMINA β non selettivo SALBUTAMOLO β 2 ANTAGONISTI: FENTOLAMINA α non selettivo FENOSSIBENZAMINA α non selettivo PRAZOSINA α 2 YOHIMBINA α 2 PR 0 PRANOLOLO β non selettivo PRACTOLOLO β 1 METOPROLOLO β 1

USO CLINICO DEGLI AGONISTI ADRENERGICI Adrenalina: arresto cardiaco, reazione anafilattica acuta, aumento azione anestetici locali, asma (trattamento di emergenza) Dobutamina: effetto inotropo positivo Dopamina: aumento della perfusione renale Fenilefrina o efedrina: decongestionante nasali Salbutamolo (ago beta 2): asma, inibizione parti prematuri Clonidina (ago alfa 2): ipertensione, vampate di calore, menopausa, profilassi della emicrania Agonisti beta 3: anti-obesità – BRL 37344, in via di sviluppo

USO CLINICO DEGLI ANTAGONISTI ADRENERGICI Fenossibenzamina: feocromocitoma Prazosina: Ipertensione Tamsulosina: Iperplasia prostatica Propranololo, alprenololo: angina, ipertensione, aritmie cardiache, ansia, tremori, glaucoma Metoprololo: angina, ipertensione, aritmie Practololo: angina, ipertensione, aritmie