UNIVERSIDAD DE LA SABANA Facultad de Medicina Unidad

UNIVERSIDAD DE LA SABANA Facultad de Medicina Unidad de Farmacología Clínica Programa de Especialización en Farmacología Clínica TALLER: Conceptos generales de Farmacología. Fases del Desarrollo de un nuevo medicamento. Programas de Farmacovigilancia Dr. CARLOS BUSTAMANTE ROJAS

• Cuales son y qué estudian, los tres niveles que tiene la Farmacología (según la OMS) • DEFINIR y dar un ejemplo de: Fármaco, Droga, Medicamento. • Cuales son las dos grandes aéreas de estudio de la Farmacología Básica? Qué estudia c/u de ellas? • En promedio, cuanto cuesta y cuanto tiempo dura el desarrollo de un nuevo fármaco? • Que es el INVIMA? La FDA? La EMA (antes EMEA)? • Cuales son las Fases de Desarrollo de un nuevo medicamento? • Descubrimiento: cuales son las principales fuentes de obtención de los nuevos fármacos?

• Haga un breve resumen de: – Fase pre-clínica – Estudios de Fase 1 – Estudios de Fase 2 – Estudios de Fase 3 – Estudios de Fase 4 • Defina que es un ECC. • Explicar que significan los términos: Controlado, alea- torizado (randomizado), enmascarado, prospectivo. • Cuál es el método de Aleatorización ideal? • Que significan los términos: abierto, enmascarado simple, doble ciego, triple ciego. • Establezca la diferencia entre Eficacia y Efectividad. • Qué es Eficiencia? • Qué es un ECC explicativo y un ECC pragmático?

• Qué nombre se le da al efecto que justifica la prescripción de un fármaco? • Todos los efectos 2 os son Indeseables? Ejemplos. • Todos los Efectos Adversos son Indeseables? Ejs. • Que es una RAM? • Epidemiología de las RAM: – % de pacientes que se hospitalizan como consecuencia de una RAM? – % de pacientes que presentan una RAM durante su hospitalización? De éstos, que % son graves? – % de pacientes hospitalizados que presentan una RAM mortal?

• Mencione 3 casos famosos de RAM en la historia reciente de la humanidad. • Que es la Focomelia? Cual fármaco se hizo famoso por causarla? • Clasificación ampliada de Rawlins & Thompson para las RAM. • Clasificación de las RAM según la Gravedad. • Qué es Farmacovigilancia? • Objetivos de la FV? • Métodos de trabajo en FV? • S. de Notif. Espontánea: Ventajas/Desventajas. • EA vs. RAM • Qué sospechas de RAM se deben notificar?

Conceptos básicos de Biología celular y Fisicoquímica • Cuales son los principales mecanismos de paso de moléculas a través de las membranas biológicas?

1. DIFUSION PASIVA a) Filtración a través de poros/canales b) Difusión pasiva (simple) directa (difusión a través de lípidos) 2. TRANSPORTE ESPECIALIZADO a) Difusión facilitada b) Transporte activo 3. a) Endocitosis / exocitosis. b) Ionóforos. c) Liposomas. OTROS

Conceptos básicos de Biología celular y Fisicoquímica • Cuales son los principales mecanismos de paso de moléculas a través de las membranas biológicas? • Cuales son las principales características de la Difusión Simple o Pasiva?

Difusión Pasiva (o Simple) Caracteristicas • Gradiente de concentración: no ξ • Velocidad (CA – CB) • Equilibrio: CA = CB • Las sustancias polares (cargadas) no atraviesan las membranas lipídicas. • Las sustancias no polares (no cargadas) se disuelven muy bien en los lípidos y por lo tanto penetran muy bien las membranas biológicas. • El paso de los fármacos a través de las membranas biológicas esta definido por su liposolubilidad, caracterizada o medida por el coeficiente de reparto lípido/agua (So/w)

Conceptos básicos de Biología celular y Fisicoquímica • Cuales son los principales mecanismos de paso de moléculas a través de las membranas biológicas? • Cuales son las principales características de la Difusión Simple o Pasiva? • Qué se entiende por Solubilidad? Como se define el Coeficiente de Reparto?

Coeficiente de reparto S o/w= Saceite < 1 = más hidrosoluble Sagua > 1 = más liposoluble. Solubilidad: Cantidad de Sustancia S o/w soluto que es capaz de Urea 0. 0016 Etanol 0. 03 disolverse completamente Morfina 0. 4 Barbital 1. 4 Fenobarbital 5. 9 en un solvente.

Conceptos básicos de Biología celular y Fisicoquímica • Cuales son los principales mecanismos de paso de moléculas a través de las membranas biológicas? • Cuales son las principales características de la Difusión Simple o Pasiva? • Qué se entiende por Solubilidad? Como se define el Coeficiente de Reparto? • Que relación existe entre el Coeficiente de Reparto y el grado de Absorción de un fármaco?

So/w % de Abs. Barbital 0, 7 12% Fenobarbital 4, 8 20% Butarbital 10, 5 23% Ciclobarbital 13, 9 24% Pentobarbital 28 30%

Conceptos básicos de Biología celular y Fisicoquímica • Cuales son los principales mecanismos de paso de moléculas a través de las membranas biológicas? • Cuales son las principales características de la Difusión Simple o Pasiva? • Qué se entiende por Solubilidad? Como se define el Coeficiente de Reparto? • Que relación existe entre el Coeficiente de Reparto y el grado de Absorción de un fármaco? • Si dos o mas fármacos poseen el mismo valor de Coeficiente de reparto, significa que ellos tienen los mismos valores de lipo e hidrosolubilidad?

So Sw So/w A 4. 0 1. 0 4. 0 B 1. 0 0. 25 4. 0 C 0. 001 0. 00025 4. 0 Describe la proporción entre las solubilidades pero no detalla como es cada una por separado.

Conceptos básicos de Biología celular y Fisicoquímica • Utilizando un diagrama, explique como se realiza el transporte especializado.

Transporte Especializado F F~T T F~T F

Conceptos básicos de Biología celular y Fisicoquímica • Utilizando un diagrama, explique como se realiza el transporte especializado. • Explique los distintos conceptos que existen de “Ácidos” y de “Bases”. Cual es el mas adecuado para utilizar en Farmacología?

Concepto de ÁCIDOS y BASES • 1887 Savane Arrhenius Ácido es una sustancia que se disocia produciendo H+. Base es una sustancia que se disocia produciendo iones hidróxido, OH- • 1923 Johannes Brönsted y Thomas Lowry Ácido es una sustancia capaz de ceder un protón (a una base). Base es una sustancia capaz de aceptar un protón (de un ácido) • 1923 Gilbert Lewis Ácido es una sustancia que puede aceptar un par de electrones y una base es aquella que puede donarlos.

Conceptos básicos de Biología celular y Fisicoquímica • Utilizando un diagrama, explique como se realiza el transporte especializado. • Según el concepto de Brönsted & Lowry, que es un “Acido” y que una “Base”? • Que es el “Producto iónico del agua”? Cual es su relación con el concepto de p. H?

Concepto de p. H (potencial de Hidrógeno) Sörensen , 1909 • En disoluciones acuosas , las concentraciones de los iones H+ y OH- están ligadas a través del producto iónico del agua (Kw = [H+][OH-]= 10 -14), por lo que basta expresar sólo una de ellas para que la otra quede automáticamente determinada. Normalmente , se suele utilizar la concentración de iones H+ p. H = - log [H+] p. OH = - log [OH-] p. H + p. OH= 14

Conceptos básicos de Biología celular y Fisicoquímica • Utilizando un diagrama, explique como se realiza el transporte especializado. • Según el concepto de Brönsted & Lowry, que es un “Acido” y que una “Base”? • Que es el “Producto iónico del agua”? Cual es su relación con el concepto de p. H? • En que consiste el fenómeno de la Disociación (o Ionización? ). Qué es el Grado de Disociación? Qué es un electrolito Fuerte y uno Débil?

Soluble Insoluble Disociable (electrolito) Fuerte Débil No disociable (no electrolito) La mayoría de los fármacos son ELECTROLITOS DÉBILES (ácidos o bases)

Conceptos básicos de Biología celular y Fisicoquímica • Utilizando un diagrama, explique como se realiza el transporte especializado. • Según el concepto de Brönsted & Lowry, que es un “Acido” y que una “Base”? • Que es el “Producto iónico del agua”? Cual es su relación con el concepto de p. H? • En que consiste el fenómeno de la Disociación (o Ionización? ). Qué es el Grado de Disociación? Qué es un electrolito Fuerte y uno Débil? • Que efecto tiene el p. H sobre la Absorción y Distribución de los fármacos (AD y BD)? Para qué sirve la Ecuación de Henderson & Hasselbach?

Efecto del p. H sobre la Absorción (y Distribución) de los fármacos • La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles y por lo tanto están pobremente ionizados (predomina la forma no disociada) • Solo puede atravesar las membranas biológicas la fracción no ionizada (la liposoluble) • La relación entre las fracciones ionizada y no ionizada del fármaco esta fuertemente influenciada por el p. H del medio. • La ecuación de Henderson-Hasselbalch define matemáticamente dicha relación.

Efecto del p. H sobre la Absorción (y Distribución) de los fármacos • Un ácido débil (como la aspirina) aumentará el número de moléculas sin disociar a medida que se incremente la acidez del medio y por lo tanto atravesara mejor las membranas • Los ácidos débiles se absorben bien en el estómago y duodeno • Las bases débiles incrementan su fracción no ionizada en medios alcalinos y por esa razón se absorben mejor en el intestino delgado (segmentos distales)

Ecuación de Henderson-Hasselbach • Para los AD: HA ↔ H+ + A- [HA] p. H = p. Ka – log ------ [A-] • Para las BD: B + H+ ↔ BH+ [BH+] p. H = p. Ka – log ------ [B] p. Ka = valor de p. H al que un electrolito débil se encuentra disociado en un 50%.

CONSTANTES DE IONIZACIÓN DE FÁRMACOS ACIDOS DÉBILES p. Ka BASES DÉBILES Acetaminofén Aspirina Ampicilina Ciprofloxacina Fenitoína Metildopa Teofilina Warfarina 9. 5 3. 5 2. 5 6. 1 8. 3 2. 2 8. 8 5. 0 Adrenalina Amiodarona Cocaína Imipramina Kanamicina Morfina Propranolol Terbutalina p. Ka 8. 7 6. 6 8. 5 9. 5 7. 2 7. 9 9. 4 10. 1

Conceptos básicos de Biología celular y Fisicoquímica • En qué consiste el fenómeno de la Trampa Iónica? Dé ejemplos.

Trampa iónica • Hace referencia a la utilización del efecto del p. H sobre la absorción y distribución de los fármacos. • En la intoxicación con barbitúricos (ácidos débiles) la acidez de la orina favorece la forma no ionizada y por lo tanto la reabsorción tubular; una medida terapéutica es alcalinizar la orina con bicarbonato para favorecer su eliminación. • En la intoxicación con benzodiacepinas (bases débiles) una medida terapéutica es la acidificación de la orina con acido ascórbico para favorecer su eliminación.