METABOLISMO Biotransformacin significa alteracin qu mica del frmaco

METABOLISMO *

* *Biotransformación significa alteración quí mica del fármaco en el organismo. Es necesa ria para convertir compuestos no polares (liposolubles) en polares (no liposolubles), de manera que no sean reabsorbidos por los túbulos renales y puedan ser excretados.

* Se refiere al conjunto de reacciones químicas de tipo enzimático y no enzimático, por medio de los cuales los tejidos modifican la estructura química de los fármacos.

* El sitio principal del metabolismo de los fármacos es el hígado; otros lugares son: riñón, intestino, pulmones y plasma. La bio transformación puede tener los siguientes resultados. 1. Inactivación 2. Metabolito activo de un fármaco activo 3. Activación de un fármaco inactivo

* *Inactivación La mayoría de los fármacos y sus metabolitos activos se vuelven inacti vos o menos activos *Metabolito activo de un fármaco activo Se ha visto que muchos fármacos son con vertidos parcialmente en uno o más metabo litos activos *Activación de un fármaco inactivo Algunos fármacos son inactivos como tales y requieren conversión en el organismo a uno o más metabolitos activos.

* Todos los fármacos que se absorben a nivel gastrointestinal, están sometidos a efecto del primer paso; proceso en el que participan tanto enzimas hepáticas, como las del epitelio gastrointestinal, por lo cual en algunos casos un fármaco no alcanza su concentración terapéutica en la circulación general después de una administración oral.

* Las enzimas microsomales catalizan casi todas las reacciones de Oxidación y la conjugación con glucuronidos; en los procesos de Reducción e Hidrólisis participan enzimas microsomales y no microsomales.

* Para que un fármaco sea metabolizado por los microsomas hepáticos debe ser LIPOSOLUBLE, pues tal característica favorece la penetración al retículo endoplasmatico y su unión al Citocromo P 450, Componente básico de las enzimas oxidativas, la actividad de este sistema enzimático es inducida o estimulada por ciertos medicamentos.

* Hay enzimas microsomales que participan en el metabolismo de drogas los fármacos hidrosolubles son oxidados por 1. -Oxidasas 2. -Peroxidasas 3. - Hidrogenasas 4. -Estearasas

* CITOCROMO P 450 *Principal catalizador de la reacciones de biotransformación de medicamentos. *Localizado en el retículo endoplasmatico de todas las células del organismo. Las mayores concentraciones se encuentran en el hígado y en la pared intestinal, pero es también importante en el riñón y en las mitocondrias de la corteza suprarrenal.

* CITOCROMO P 450 *Este sistema participa en el metabolismo de numerosas sustancias endógenas, como esteroides , eicosanoides, ácidos grasos, hidroperóxidos lipídicos, retinoides, acetona , etc.

* CITOCROMO P 450 *Este sistema participa en el metabolismo de numerosas sustancias endógenas, como esteroides , eicosanoides, ácidos grasos, hidroperóxidos lipídicos, retinoides, acetona , etc.

* CITOCROMO P 450 La exposición a un fármaco puede provocar aumento en la actividad metabolizante de la fracción microsomal en diversos tejidos Este efecto es la consecuencia de la estimulación especifica de la síntesis de determinados sistemas enzimáticos microsomales Las enzimas cuyas síntesis es inducible pertenecen a las familias del Cp 450, las glucuroniltransferasa y glutatión –transferasas

* INDUCCIÓN ENZIMÁTICA La exposición a un fármaco puede provocar aumento en la actividad metabolizante de la fracción microsomal en diversos tejidos Este efecto es la consecuencia de la estimulación especifica de la síntesis de determinados sistemas enzimáticos microsomales Las enzimas cuyas síntesis es inducible pertenecen a las familias del Cp 450, las glucuroniltransferasa y glutatión –transferasas

* INDUCCIÓN ENZIMÁTICA *La consecuencia clínica será el incremento el la vida media del fármaco cuyo metabolismo es inhibido, lo cual aumenta usualmente su actividad farmacológica.

EXCRECIÓN

*EXCRECIÓN Es la eliminación del fármaco absorbido sistémicamente. Los fármacos y sus metabolitos se excretan por: *Orina *Materia fecal *Aire espirado *Saliva y sudor *Leche

*EXCRECIÓN *Orina A través del riñón. Es la vía más importante *Materia fecal Aparte de la fracción no absorbida, la mayor parte del fármaco proviene de la bilis *Aire espirado Los gases y los líquidos volátiles *Saliva y sudor Son de menor importan cia para la excreción de fármacos. Ejm los meta les pesados *Lechees importante para el lactante, que inadvertidamente. el fármacos pasan a la leche materna por difusión pasiva.

*EXCRECIÓN RENAL *El riñón es responsable de la excreción de todas las sustancias hidrosolubles. La canti dad de fármaco o sus metabolitos presentes finalmente en la orina es la suma total de la filtración glomerular, la reabsorción tubular y la secreción tubular

*EXCRECIÓN RENAL *Excreción renal neta = (filtración glomeru lar + secreción tubular) — reabsorción tubular *Filtración glomerular *Reabsorción tubular *Secreción tubular

*EXCRECIÓN RENAL 1. Filtración glomerular Los capilares glo merulares tienen poros más grandes que los habituales; el glomérulo filtra todo el fármaco no unido a proteínas

*EXCRECIÓN RENAL 2. Reabsorción tubular Depende de la lipo solubilidad y la ionización del fármaco en el p. H urinario existente. 3. Secreción tubular Es el transporte activo de ácidos y bases orgánicos por dos mecanis mos inespecíficos distintos, que actúan en los túbulos proximales.

LA NEFRONA Túbulo contorneado proximal Túbulo contorneado distal CORTEZA Glomérulo renal MÉDULA Asa de Henle Túbulo colector

REABSORCIÓN TUBULAR ES EL TRANSPORTE DE LÍQUIDO Y SOLUTOS DESDE LA LUZ TUBULAR HACIA EL CAPILAR PERITUBULAR Implica la presencia de transportadores T. ACTIVO: glucosa, aa, lípidos, vitaminas, electrolítos (Na, K, Cl), fosfatos, sulfatos T. PASIVO: Agua, Urea, Cloruro, Fosfato, HCO 3 El T. C. Proximal es donde se da basicamente la REABSORCIÓN CAPILAR TÚBULO

EXCRECIÓN TUBULAR TRANSPORTE DE SUSTANCIA DESDE LA SANGRE DEL CAPILAR PERITUBULAR HACIA LA LUZ TUBULAR Implica la presencia de transportadores T. ACTIVO: Potasio, hidrogeniones, Uratos, fosfatos, creatinina, glucoronidatos, bases orgánicas (guanidina), fármacos. T. PASIVO: Amonio, Urea, Fármacos TC Distal, T Colector CAPILAR TÚBULO

*CINÉTICA DE ELIMINACIÓN Cinética de elimina ción de un fármaco brinda la base para esta blecer regímenes de dosificación racionales y para modificarlos de acuerdo con las necesi dades individuales. Se deben conocer tres parámetros farmacocinéticos fundamentales: biodisponibilidad (F), volumen de distribu ción (V) y depuración o aclaramiento (CL).

*CINÉTICA DE ELIMINACIÓN La eliminación del fármaco es la suma total de la inactivación metabólica y la excreción. , se puede conside rar que cierta fracción del compartimiento central está totalmente "depurada" del fár maco en un período dado para tener en cuen ta la eliminación en ese período

*Depuración, aclaramiento o clearance (CL) *La depuración o aclaramiento de un fár maco es el volumen teórico de plasma del que el fármaco es completamente eliminado en la unidad de tiempo (analogía con el clearance de creatinina). Se la puede calcular como *CL = Velocidad de eliminación/C. . . (4) *donde C es la concentración plasmática.

CREATININA ● La creatinina es una sustancia que es excretada por los riñones en individuos sanos. ● Constituye un producto intermediario del metabolismo energético muscular y es producido a una velocidad constante, de acuerdo con al masa muscular de cada individuo. ● La producción endógena de creatinina es constante siempre y cuando la masa permanece integra.

● Valores Normales de Creatinina en sangre ● Un resultado normal es de 0. 7 a 1. 3 mg/d. L para los hombres y de 0. 6 a 1. 1 mg/d. L para las mujeres. ● Las mujeres generalmente tienen niveles de creatinina más bajos que los hombres, debido a que ellas normalmente tienen menor masa muscular.

● Los valores de creatinina pueden ser alterados por el uso de ciertos fármacos como: ● Cefalosporinas ● Cimetidina ● Cisplatino ● Gentamicina ● Trimetropin

En base a la FG la enfermedad renal crónica de clasifica ESTADO DESCRIPCION FG Mil/min/1. 73 m 3 1 Daño renal con FG Normal 2 Daño renal con FG ligeramente disminuido 60 – 89 3 FG moderadamente disminuida 30 – 59 4 FG gravemente disminuida 15 – 29 5 Fallo renal

*Depuración, aclaramiento o clearance (CL) Los procesos que participan en la eliminación no son saturados con las concentraciones obteni das en la clínica, siguen dos procesos: Cinética de primer orden (exponencial) Cinética de orden cero (lineal)

*Depuración, aclaramiento o clearance (CL) *Cinética de primer orden (exponencial) La velocidad de eliminación es directamente proporcional a la concentración del fármaco y el CL permanece constante; o una fracción cons tante del fármaco presente en el organismo es eliminada en la unidad de tiempo. *Sin embargo, unos pocos fármacos saturan los mecanismos de eliminación y son maneja dos por:

*Depuración, aclaramiento o clearance (CL) Cinética de orden cero (lineal) La veloci dad de eliminación permanece constante independientemente de la concentración del fármaco y el Aclaramiento (CL) disminuye con el aumento de la concentración; o una cantidad constan te del fármaco es eliminada en la unidad de tiempo; p. ej. , alcohol etílico.

*Depuración, aclaramiento o clearance (CL) *La eliminación de algunos fármacos se acer ca a la saturación en el rango terapéutico y la cinética cambia de primer orden a orden cero con dosis más altas. En consecuencia, la con centración plasmática aumenta desproporcio nadamente con el aumento de la dosis; p. ej. , fenitoína, tolbutamida, teofilina, warfarina.

*Vida media o semivida plasmática *La vida media o semivida plasmática (Vl/2) de un fármaco es el tiempo que transcurre para que su concentración plasmática disminuya a la mitad de su valor original.

* *Cuando se repite una dosis constante de un fármaco antes de que pasen 4 tl/2, se alcan zará una concentración pico más alta, porque habrá algún remanente de la dosis previa en el organismo.

* Esto persiste con cada dosis hasta que la velocidad de eliminación cada vez mayor (que aumenta con el incremento de concentración) equilibra la cantidad admi nistrada en el intervalo de dosificación

* *Posteriormente, la concentración plasmáti ca se nivela en una meseta y fluctúa alrededor de un nivel de estado de equilibrio promedio. Esto se conoce como principio de meseta de la acumulación de fármacos.