ANALISIS DE SUPERVIVENCIA Jordi Gins Servicio de Farmacia

ANALISIS DE SUPERVIVENCIA Jordi Ginés Servicio de Farmacia Hospital Son Dureta 6 º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos. Palma de Mallorca. 7 de Mayo de 2008

Curvas de supervivencia Tiempo hasta que ocurre un suceso -Nociones y conceptos básicos -Limitaciones e imprecisiones de los datos -Metodología estadística -Función de Supervivencia: Método de Kaplan-Meier -Análisis de supervivencia puntuales -Comparación de dos curvas de supervivencia -Función de Riesgo -Hazard Ratio/Modelo de Cox

Curvas de supervivencia Variable en estudio • “Se mide el lapso tiempo que transcurre entre dos eventos de interés” • Al conjunto de técnicas estadísticas que se emplean para analizar este tipo de datos se conoce en medicina como “Análisis de supervivencia” debido a su diseño inicial para el campo de la oncología

Nociones Básicas • Aunque se le siga denominando análisis de supervivencia, no siempre tiene que ser la muerte el acontecimiento de desenlace • Variable: “Tiempo transcurrido hasta un suceso” (time-to-event)

Nociones Básicas • El desenlace de interés no es una cantidad • numérica ni una cualidad dicotómica sino la combinación de ambas cosas La cualidad corresponde a si se ha producido o no el suceso y es una variable dicotómica (muerte, recidiva, etc. ) y la variable numérica indica cuánto tiempo ha pasado en producirse ese desenlace

Métodos estadísticos utilizados en las curvas de supervivencia • Se requiere de métodos de análisis específicos por varias razones fundamentales: – Se analizan los datos antes de que todos los pacientes hayan sufrido el evento, ya que si no habría que esperar muchos años para realizar dichos estudios (*) – Los pacientes no inician el tratamiento o entran en el estudio al mismo tiempo. – Los tiempos de supervivencia no presentan una distribución normal (no podemos aplicar una t de Student) • La existencia de información truncada o individuos censurados (censored) – Pacientes que llegan al final del estudio sin sufrir el evento – Pacientes que voluntariamente abandonan el estudio, pérdidas de seguimiento o retirados del estudio por los investigadores (*)Tiempo de seguimiento: Lapso de tiempo transcurrido entre la inclusión de un caso y el cierre del estudio

Dos aspectos del “tiempo entre dos eventos” caracterizan al análisis de supervivencia • Asimetría de la variable tiempo – Impide utilizar el modelo simétrico de la distribución normal – El análisis basado en la media y la desviación típica no es adecuado • Censura – Este tiempo sólo se observa por completo cuando el suceso final se ha producido, mientras que en los restantes casos sólo se sabe que, por lo menos, superan un cierto valor – Cada paciente sólo contribuye al estudio mientras está en observación, es decir, mientras no aparece la censura

Métodos estadísticos utilizados en las curvas de supervivencia • Los métodos estadísticos más utilizados son los no paramétricos: – Kaplan-Meier, Método Actuarial – Log-Rank, Modelo de Cox • Se asumen tres supuestos básicos: – “Los sujetos no censurados se comportan del mismo modo que los que han sido seguidos hasta el final”→ (censura no informativa) – Todos los pacientes entran en el estudio en el mismo momento de la historia natural de su enfermedad→ (cohorte de incepción) – Los distintos tiempos de entrada en el estudio no están relacionados con el efecto de interés → (pacientes “homogéneos”)

Si no se tiene en cuenta a los “censurados”, S 3, 5= 1/3 = 0, 33 (33%) Esto NO ES CORRECTO. Desaprovechamos la información que nos proporcionan los pacientes 2, 4 y 5. No es cierto, que a los 3, 5 años la supervivencia sea del 33%, ya que los pacientes 2 y 4 han sobrevivido al menos 4 años.

Funciones específicas • Permiten especificar las preguntas de interés clínico: – ¿Cuál es la probabilidad de que un caso sobreviva cierto tiempo? • Función de supervivencia S(t) – ¿Cuánto vale el riesgo en un instante determinado? • Función de riesgo (Hazard Rate) h(t)

ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA 1 -Curvas de Supervivencia º -Kaplan-Meier Actualiza la estimación de la función de supervivencia en cada momento en que aparece un evento Da proporciones exactas de supervivencia -Método Actuarial Calcula, en un intervalo, la proporción de casos que lo superan respecto al total de casos que lo inician Da proporciones aproximadas de supervivencia

Método de Kaplan-Meier Probabilidad condicional r: número de pacientes que continuaban en el estudio en el instanterior (expuestos al riesgo) Tasa de supervivencia m: número de pacientes que presentan el suceso en ese instante -Calcula la supervivencia cada vez que un paciente muere o sufre el evento -Calcula la probabilidad en función de los pacientes que van quedando vivos, no en función de los iniciales -Para cada instante de tiempo la supervivencia se calcula como la supervivencia en el instanterior multiplicada por la tasa de supervivencia en ese instante

1 -Ordenar ascendentemente los tiempos de supervivencia (o tiempos observación) 2 -Estado del paciente (1=fallecido; 0=seguía vivo o se ha perdido) 3 -La penúltima columna estima la proporción de pacientes que sobreviven más allá de cada tiempo, pero sólo se calcula para aquellos tiempos en que se observa un fallecimiento. Ej: A los 2 años hay 5 pacientes en riesgo de fallecer y de ellos sobreviven 4. El cociente 4/5 = 0, 8 estima la probabilidad de sobrevivir 2 o más años. 4 -La última columna es el estimador de K-M y va multiplicando los cocientes de cada tiempo por el producto previo. Ej: La Supervivencia acumulada a 3, 5 años es del 60%.

Curva de Kaplan-Meier Evento Censurado 1) Los “saltos” se dan sólo cuando ocurre algún evento 2) ¿Cómo influyen los individuos “censurados”? 3) Cada dato censurado influye disminuyendo el denominador, con lo que, aunque un individuo “censurado” no provoque un salto, sí provoca una mayor magnitud en el tamaño del siguiente salto

1 - Aun en el caso de un riesgo constante, la función supervivencia mostrará un descenso más marcado al inicio por el simple hecho de que hay más casos expuestos al riesgo 2 -No. at Risk: Cantidad de casos que están informando sobre la supervivencia en cada momento del tiempo de seguimiento. Van haciéndose menores porque excluyen tanto a los casos que han abandonado el estudio antes de dicha fecha como a los que ya han sufrido el evento 3 - La incertidumbre (variabilidad debida azar) aumenta gradualmente con el paso del tiempo. En las fases finales, cuando hay pocos pacientes en riesgo, un solo evento puede producir un gran efecto

Análisis de supervivencia puntuales 1 -Variable continua Tiempo mediano o mediana de supervivencia “Solamente puede calcularse el tiempo medio de supervivencia de un grupo de pacientes con cáncer una vez que han fallecido todos. Por el contrario, es posible calcular la mediana de supervivencia aunque la mitad de los pacientes todavía estén vivos” 2 -Variable binaria Tasa de supervivencia a un tiempo determinado *Ejemplos: -% SG ó SLE 1, 3 ó 5 años

Tiempo mediano de supervivencia Es aquel instante en el que la mitad de los individuos han sufrido el evento en cuestión Ensayo fase III FOLFOX±Bevacizumab en segunda línea de CCR metastásico

Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastasic Colorectal Cancer Hurwitz et al. N Eng J Med 2004; 350: 335 -42 Tiempo mediano de supervivencia (meses) IFL + Diferencia bevacizumab placebo de medianas p 20, 3 <0, 0001 15, 6 4, 7 meses Cuando los datos no siguen una distribución gaussiana, la mediana es mejor reflejo de las características de una población que la media

Interpretación del tiempo mediano de supervivencia • ¿Cuáles de las siguientes afirmaciones son falsas? – 1) Bevacizumab + IFL incrementa la mediana de supervivencia 4, 7 meses vs IFL – 2) Los pacientes asignados a Beva + IFL viven de media 4, 7 meses más – 3) En el grupo con Bevacizumab se tardan 4, 7 meses más en que fallezcan la mitad de los pacientes – 4) La NNT es 100/4, 7= 21, 2

Interpretación del tiempo mediano de supervivencia • ¿Cuáles de las siguientes afirmaciones son falsas? – 1) Bevacizumab + IFL incrementa la mediana de supervivencia 4, 7 meses vs IFL – 2) Los pacientes asignados a Beva + IFL viven de media 4, 7 meses más – 3) En el grupo con Bevacizumab se tardan 4, 7 meses más en que fallezcan la mitad de los pacientes – 4) La NNT es 100/4, 7= 21, 2. Se trata de una variable cuantitativa. El NNT es un parámetro previsto inicialmente para resumir resultados de tipo binario.

¡CUIDADO CON LOS ANALISIS DE SUPERVIVENCIA PUNTUALES! Conclusión errónea: El pronóstico de los dos grupos es idéntico 50% Dos situaciones muy distintas, Grupos A y B, pueden dar lugar a los mismos resultados de Supervivencia a 5 años (50%). Los pacientes del grupo B tienen, claramente, una peor supervivencia desde el principio del estudio.

¿Para arriba o para abajo? • Aunque la información es la misma, muestran • • situaciones diferentes y la percepción es distinta Para abajo: Proporción estimada que permanece “libre del evento” según pasa el tiempo. Para arriba: Proporción estimada acumulada que presenta el evento según pasa el tiempo.

¿Para arriba? • Cuando los porcentajes del evento son pequeños: – Hacia arriba, si existen diferencias, se aprecian mejor – Habrá que valorar la relevancia clínica. Ejemplo: Diferencias de 1 -2% en mortalidad son relevantes, pero en respuesta virológica no suelen serlo.

¿Para abajo? • Cuando los porcentajes de evento son grandes • Cuando sólo importe detectar diferencias grandes (incluso si • siendo pequeñas son estadísticamente significativas) Algunos expertos sugieren que en caso de duda se deberían dibujar “hacia arriba”, pero no existe acuerdo al respecto

¿Cómo magnificar las diferencias? • La escala cuando las curvas van “hacia abajo” debería ser de 0 a 100: • En caso contrario se magnifican diferencias de forma engañosa, ya que el cambio de escala puede pasar desapercibido

Comparación de dos o más curvas de supervivencia Log-Rank Test Ho= La Supervivencia de los grupos que se comparan es la misma H 1= Al menos uno de los grupos tiene una Supervivencia diferente Estadístico utilizado: Jicuadrado con k-1 grados de libertad, siendo k el número de grupos (nº de curvas que se comparan)

Para poder comparar dos curvas de supervivencia una primera aproximación estudiaría un único tiempo, por ejemplo a los 3 o 4 años. Podríamos comparar las proporciones del evento en un momento puntual entre ambos grupos. Para ello se puede utilizar el test Ji-Cuadrado habitual Este procedimiento desprecia el resto de la información, por lo que necesita muestras grandes para encontrar diferencias. Además, la elección de este punto puede resultar controvertida

Survival curves for women with glioma by diagnosis Bland JM et al. BMJ 2004; 328: 1073 The survival curves differ, but is this sufficient to conclude that in the population, patients with anaplastic astrocytoma have better survival than patients with glioblastoma? Copyright © 2004 BMJ Publishing Group Ltd.

Log-Rank Test • En vez de considerar un solo punto determinado en el tiempo de seguimiento, tiene • • • en cuenta la evolución completa de la curva de supervivencia de ambos grupos, es decir, es capaz de detectar diferencias “persistentes” a lo largo del tiempo en la supervivencia Tiene en cuenta todos los puntos en el tiempo para comparar la supervivencia de ambos grupos. Otorga la misma ponderación a todos los tiempos de seguimiento. También se le denomina Test de Mantel-Haenszel Muy útil cuando el evento es poco frecuente o si las curvas son aproximadamente paralelas (no se cruzan) Cada vez que sucede un evento se calcula el número observado de eventos en cada grupo y el número esperado en cada grupo si no existieran diferencias entre ellos (es decir si la Ho fuera cierta)

Log-Rank Test • Sin embargo, si las curvas de supervivencia se cruzan (al • • • principio hay mejor supervivencia en un grupo y luego en el otro), el log-rank test tiene problemas para detectar diferencias En estos casos, es más útil el test de Wilcoxon generalizado, también llamado Test de Breslow (Gehan). Nos da el valor de la p Permite detectar y establecer la supremacía de una población respecto a la otra pero no nos proporciona un parámetro que nos resuma y/o cuantifique las diferencias entre ambas poblaciones

Survival curves for women with glioma by diagnosis P<0. 01 Log-rank test Bland JM et al. BMJ 2004; 328: 1073 The difference between the groups is statistically significant Copyright © 2004 BMJ Publishing Group Ltd.

Dadas las siguientes curvas de supervivencia estimadas por el método de Kaplan-Meier, podemos concluir que: Pacientes con LNH agresivo eran tratados con 3 ciclos de CHOP. A los pacientes en los que se obtenía una RP (respuesta lenta) se les aleatorizaba a seguir con 5 ciclos de CHOP ó TPH.

CHOP vs TPH • A) CHOP y transplante han demostrado equivalencia terapéutica • B) En pacientes afectos de LNH el régimen CHOP ofrece mayor supervivencia que el TPH con diferencias estadísticamente significativas • C) Los datos de los que disponemos no nos permiten sacar ninguna conclusión • D) En pacientes afectos de LNH el TPH ofrece menor supervivencia que el régimen CHOP con diferencias estadísticamente significativas

CHOP vs TPH • A) CHOP y transplante han demostrado equivalencia terapéutica • B) En pacientes afectos de LNH el régimen CHOP ofrece mayor supervivencia que el TPH con diferencias estadísticamente significativas • C) Los datos de los que disponemos no nos permiten sacar ninguna conclusión • D) En pacientes afectos de LNH el TPH ofrece menor supervivencia que el régimen CHOP con diferencias estadísticamente significativas

Comparación ajustada • Hazard Ratio • Modelo de riesgos proporcionales (Regresión de Cox)

Función de riesgo (hazard rate) • Tasa condicional de fallo/Fuerza de mortalidad • Es una tasa más que una probabilidad • El término hazard corresponde a una tasa instantánea, que conceptualmente sólo requiere una duración de tiempo infinitesimal • Cuando el intervalo de tiempo es muy estrecho, la densidad de incidencia se reconoce como hazard rate, indicando la intención de estimar incidencia “instantánea”

FUNCION DE RIESGO h(t) Función de riesgo Tasa de Riesgo Tasa La función de riesgo es aproximadamente constante a lo largo del tiempo, con una tasa de riesgo cercana al 0, 05 mensual 0, 05 Tiempo en meses

Conceptos de hazard y hazard ratio Hazard: Es el riesgo o probabilidad de sufrir un evento en un intervalo de tiempo extremadamente pequeño dividido por la duración de ese intervalo de tiempo Probabilidad (P) Δt (Intervalo de tiempo) P/Δt=Tasa (hazard) 1/2 (Grupo A) ½ día 1/2: 1/2= 1/día 1/3 (Grupo B) ½ día 1/3: 1/2=0, 67/día El Hazard Ratio (HR) no es más que una razón de hazards (razón entre dos funciones de riesgo). En nuestro caso HR=1/0, 67~ 1, 5. La velocidad con la que ocurre el fenómeno es 1, 5 veces superior en el grupo A que en el grupo B. Pero esto es lo que ocurre cuando se les compara a 0, 5 días.

Modelo de Cox • Promedia de manera ponderada las HR de los diversos momentos en los que se produce un evento, dando lugar a una HR global • La regresión de Cox asume que la relación de tasas instantáneas es constante en el tiempo (proportional hazards model) • Asume varios de los supuestos del método de K-M: el suceso es irreversible, debe de haber ocurrido una sóla vez y la censura no debe ser informativa

Hazard A Hazard B Forma de las funciones de supervivencia y riesgo cuando se asume que la razón de riesgo es constante Las funciones de supervivencia se van separando progresivamente como resultado del mayor riesgo en uno de ellos, mientras que las funciones de riesgo son paralelas, con una cierta oscilación por las fluctuaciones del muestreo.

Hazard Ratio • Se asume que es constante en el tiempo • Si a los 3 meses el hazard de un grupo es el doble que el el otro, en los otros momento del tiempo, también habrá una HR aproximadamente igual a 2 HR=2 HR = 2

Pero el HR no es siempre constante. . Función de riesgo Las curvas se cruzan HR=1, 09 (IC 95% 0, 94 a 1, 22) La premisa de proporcionalidad de los riesgos no tiene por qué ser siempre correcta, y es obligación del investigador y del estadístico analizar hasta qué punto los datos permiten seguir empleándola En esta situación no sería correcto asumir un efecto constante del tratamiento. Ambos efectos se anularían mútuamente. La razón de riesgos ó HR cambia de una parte a la otra del seguimiento.

Análisis según el modelo de riesgo proporcional, o regresión de Cox (1972) • Permite estimar la influencia de más de una • • variable (no sólo el tratamiento) sobre la variable resultado Eso permite cuantificar la diferencia debida al tratamiento ajustando las otras variables que pueden intervenir Nos aporta un HR (IC 95%) y una p

BCIRG 001 500 mg/m 2 F 5 -FU 50 mg/m 2 A Doxorubicin 2 C Cyclophosphamide 500 mg/m R Stratification: • Nodes: 1 -3 4+ • Center Every 3 weeks x 6 cycles 75 mg/m 2 T Docetaxel 50 mg/m 2 A Doxorubicin 2 C Cyclophosphamide 500 mg/m Dexamethasone premedication, 8 mg bid, 3 days Prophylactic Cipro 500 mg bid, day 5 -14 Tamoxifen for 5 years was recommended for all patients with HR+ tumors, beginning at the end of adjuvant chemotherapy

BCIRG 001: Overall Survival (ITT) 1. 0 Cumulative Probability TAC 0. 8 FAC 0. 6 HR: 0. 70 (0. 53 -0. 91) p = 0. 008 0. 4 0. 2 0. 0 0 6 12 18 48 24 36 30 42 Survival Time (months) 54 60 66

BCIRG 001: Overall Survival (ITT) 1. 0 Cumulative Probability TAC 0. 8 HR: 0. 70 (0. 53 -0. 91) p = 0. 008 FAC HR: 0. 68 (0. 52 -0. 90) p = 0. 005 (*) 0. 6 (*) ajustado según siguientes variables: nº N+, edad, tamaño tumoral, grado histológico, Receptores hormonales y HER 2 La regresión de Cox permite afirmar que el beneficio de TAC sobre FAC en SG es debido propiamente al tratamiento y no a las otras variables 0. 4 Al tratarse de un EC aleatorizado, no cabe esperar grandes diferencias entre los grupos en cuanto a estas variables, por lo que los resultados sin ajustar y ajustados no deberían diferir mucho 0. 2 0. 0 0 6 12 18 48 24 36 30 42 Survival Time (months) 54 60 66

Interpretación del Hazard Ratio • TAC vs FAC ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta? • HR = 0, 7 (0, 53 -0, 91) 1 - 0, 7 = 0, 3 -> 30 % – A) TAC aumenta la supervivencia un 30% en términos absolutos – B) El tiempo mediano de supervivencia se incrementa un 70% con TAC – C) TAC reduce un 30% el riesgo de morir con respecto a FAC en cualquier momento del período de seguimiento – D) Con TAC se incrementa un 70% los pacientes que sobreviven

Interpretación del Hazard Ratio • TAC vs FAC ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta? • HR = 0, 7 (0, 53 -0, 91) 1 - 0, 7 = 0, 3 -> 30 % – A) TAC aumenta la supervivencia un 30% en términos absolutos – B) El tiempo mediano de supervivencia se incrementa un 70% con TAC – C) TAC reduce un 30% el riesgo de morir con respecto a FAC en cualquier momento del período de seguimiento – D) Con TAC se incrementa un 70% los pacientes que sobreviven “No sabemos cúantos años le quedan de vida, pero podemos garantizarle que si se trata con TAC su riesgo (instantáneo) de fallecer se reduce un 30%, con un IC 95% entre un 9 y un 47%”

En un ensayo clínico, 30. 000 mujeres postmenopáusicas fueron aleatorizadas a recibir una dieta baja en grasas frente a observación. El tiempo medio de seguimiento fue de 8, 1 años. La tasa de incidencia anual de cáncer de mama invasivo fue del 0, 42% en el grupo asignado a la dieta baja en grasas y del 0, 45% en el grupo control. HR=0, 91 (IC 95% 0, 83 -1, 01). Los autores concluyen que no existen diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos ¿En qúe se basan para llegar a esa conclusión? 1) 2) 3) 4) El HR obtenido es inferior a 1 El intervalo de confianza del HR incluye el 0 El HR obtenido está por encima de 0

En un ensayo clínico, 30. 000 mujeres postmenopáusicas fueron aleatorizadas a recibir una dieta baja en grasas frente a observación. El tiempo medio de seguimiento fue de 8, 1 años. La tasa de incidencia anual de cáncer de mama invasivo fue del 0, 42% en el grupo asignado a la dieta baja en grasas y del 0, 45% en el grupo control. HR=0, 91 (IC 95% 0, 83 -1, 01). Los autores concluyen que no existen diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos ¿En qúe se basan para llegar a esa conclusión? 1) 2) 3) 4) El HR obtenido es inferior a 1 El intervalo de confianza del HR incluye el 0 El HR obtenido está por encima de 0

Análisis de supervivencia Conclusiones • Debe basarse en el estudio de las funciones de supervivencia y riesgo • El modelo de riesgos proporcionales de Cox permite disponer al investigador de un estimador del efecto de un tratamiento (HR), junto con su intervalo de confianza • La disponibilidad del HR (IC 95%) permite evaluar tanto la significación estadística como la relevancia clínica

¿Equivale HR a RR? • Se interpreta como un riesgo relativo pero…. • Se asemeja más a la razón de densidades de incidencia • • (razón de tasas) que a la razón de incidencias acumuladas (razón de proporciones o RR) Un RR de 0, 5 en un año significa que el riesgo de que un paciente muera antes de acabar el año es la mitad con el tratamiento que con el control Un HR de 0, 5 implica que, en cualquier momento del año, el riesgo de morir de un paciente es la mitad con el tratamiento que con el control ¡PARECE LO MISMO PERO NO LO ES!

La paradoja de los intervalos 0 meses Muertes 6 meses Muertes 12 totales meses 100 60 40 24 84 16 HR=0, 5 Fármaco 100 30 70 21 51 49 RR=0, 5 100 42 68 Placebo A Fármaco B Ej: No es lo mismo reducir un 50% la mortalidad al cabo de un año que reducirla un 50% el primer semestre y un 50% el segundo semestre

El aumento de mediana de supervivencia no guarda relación con el HR Tto estándar Fármaco A % supervivencia Fármaco B tiempo

No confundir Hazard Ratio con Median Ratio: Mediana Placebo / Mediana Tratamiento 62 días/20 días= 3. 1 Se trata de un dato puntual No tiene porque coincidir con el HR. En este caso HR=1. 5

RAR y NNT ¿Cómo calcularlos a partir de curvas de supervivencia? – En un análisis de supervivencia, no podemos hablar de una única RAR (ó NNT). Este se puede calcular para cualquier instante de tiempo desde el inicio del tratamiento. – RAR y NNT en un punto del tiempo de seguimiento • RAR directamente de los datos crudos del ensayo. Probabilidad de supervivencia de cada grupo en un tiempo determinado en curvas de Kaplan-Meier. RAR =St- Sc • NNT=1/ St- Sc

Seguimiento medio 66 meses US Oncology 9735 ASCO 2003 SABCS 2005 RAR=3% NNT=33 RAR=6% NNT=17