ACONSELHAMENTO GENTICO NO C NCER HEREDITRIO Fernando Regla

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ACONSELHAMENTO GENÉTICO NO C NCER HEREDITÁRIO Fernando Regla Vargas Divisão de Genética - CPQ

ACONSELHAMENTO GENÉTICO NO C NCER HEREDITÁRIO Fernando Regla Vargas Divisão de Genética - CPQ Instituto Nacional de Câncer - INCA

AG no câncer hereditário • identificação do indivíduo em risco • estimativa do risco

AG no câncer hereditário • identificação do indivíduo em risco • estimativa do risco deste indivíduo ter câncer

AG no câncer hereditário • Importância da identificação de indivíduos em risco: 1. Risco

AG no câncer hereditário • Importância da identificação de indivíduos em risco: 1. Risco de desenvolver câncer 2. Identificação de familiares em risco 3. Medidas de rastreamento / preventivas

 Rastreamento populacional HNPCC Colonoscopia Exame de “basal” aos 50 anos de idade Anual

Rastreamento populacional HNPCC Colonoscopia Exame de “basal” aos 50 anos de idade Anual ou semestral a partir dos 20 -25 anos Exame pélvico Anual a partir dos 20 -25 anos Aspirado endometrial Somente se necessário por sintomatologia Anual a partir dos 25 -35 anos Ultrassonografia Somente se necessário por sintomatologia Anual a partir dos 25 -35 anos transvaginal

AG no câncer: etapas • • • 1. História familiar 2. Diagnóstico 3. Estimativa

AG no câncer: etapas • • • 1. História familiar 2. Diagnóstico 3. Estimativa de risco 4. Teste genético 5. Estratégias de vigilância / redução de risco

Síndrome de predisposição hereditária ao câncer: quando suspeitar ? • • • história familiar

Síndrome de predisposição hereditária ao câncer: quando suspeitar ? • • • história familiar positiva idade precoce de aparecimento tumores bilaterais em órgãos duplos > 1 tumor primário em um paciente aspecto multifocal do tumor câncer em indivíduo com anomalia congênitas e/ou do desenvolvimento

Câncer hereditário • 1. Câncer de mama / ovário • 2. Câncer colo-retal •

Câncer hereditário • 1. Câncer de mama / ovário • 2. Câncer colo-retal • 3. Melanoma • • • CDKN 2 A 20 -40% famílias com 3 afetados 5% famílias com 2 afetados parentes 1 grau 15% dos indivíduos com melanomas múltiplos ca pâncreas • 4. Tireóide • MEN-2, FTMC, Cowden, FAP, Ca não medular AD • 5. Próstata • HPC 1/RNASEL e HPC 2/ELAC 2

Estimativa de risco • Fundamental para: • 1. Estabelecimento de condutas • 2. Indicação

Estimativa de risco • Fundamental para: • 1. Estabelecimento de condutas • 2. Indicação de teste genético • • Risco empírico Risco Mendeliano Risco genético modificado (Bayes) Risco relativo

Estimativas de risco • • 1. De desenvolver câncer de mama 1. 1 –

Estimativas de risco • • 1. De desenvolver câncer de mama 1. 1 – Modelo de Gail 1. 2 – Modelo de Claus 2. De ser portador de mutação em BRCA 1 ou BRCA 2: 2. 1 – Modelo de Couch 2. 2 – Modelo de Shattuck-Eidens 2. 3 – Modelo de Frank 2. 4 – Modelo de Parmigiani (BRCAPRO)

AG oncológico com teste genético preditivo • 1. Necessário realizar consultas de AG pré-teste

AG oncológico com teste genético preditivo • 1. Necessário realizar consultas de AG pré-teste e pós-teste. • 2. Necessidade de avaliação psicológica !! • 3. A quem deve ser oferecido ? • > 10% risco de ser portador de mutação em gene de SPHC (ASCO e ASHG).

AG COM TESTE GENÉTICO PREDITIVO 1. AG pré-teste 2. Teste genético 3. AG pós-teste

AG COM TESTE GENÉTICO PREDITIVO 1. AG pré-teste 2. Teste genético 3. AG pós-teste

AG PRÉ-TESTE 1. Diagnóstico e propósito do teste 2. Estimativa de risco 3. Possíveis

AG PRÉ-TESTE 1. Diagnóstico e propósito do teste 2. Estimativa de risco 3. Possíveis resultados do teste genético: positivo, negativo, inconclusivo 4. Transmissibilidade da mutação 5. Risco de estresse psicológico 6. Risco de discriminação 7. Opções de prevenção / manejo 8. Confidencialidade 9. Opção pela não realização do teste

Teste genético 1. Sensibilidade 2. Especificidade 3. Valor preditivo 4. Custo • Nenhuma metodologia

Teste genético 1. Sensibilidade 2. Especificidade 3. Valor preditivo 4. Custo • Nenhuma metodologia diagnóstica isoladamente abrange o espectro das lesões moleculares encontradas nas SPHC !!

AG PÓS-TESTE 1. Resultado do teste genético e suas implicações 2. Estratégias de prevenção

AG PÓS-TESTE 1. Resultado do teste genético e suas implicações 2. Estratégias de prevenção e manejo 3. Suporte e aconselhamento

TESTE GENÉTICO 1. Sensibilidade Número de indivíduos com uma dada doença que testam positivo

TESTE GENÉTICO 1. Sensibilidade Número de indivíduos com uma dada doença que testam positivo em um dado teste.

TESTE GENÉTICO 2. Especificidade: Freqüência com a qual um resultado de teste é negativo

TESTE GENÉTICO 2. Especificidade: Freqüência com a qual um resultado de teste é negativo quando a doença está ausente.

TESTE GENÉTICO 3. Valor preditivo: 3. 1. Valor preditivo positivo: probabilidade de ocorrência de

TESTE GENÉTICO 3. Valor preditivo: 3. 1. Valor preditivo positivo: probabilidade de ocorrência de doença em vista de um teste positivo. 3. 2. Valor preditivo negativo: probabilidade de não ocorrência da doença em vista de um teste negativo.

RESULTADO SIGNIFICADO Resultado positivo Diagnóstico confirmado de SPHC. Possibilita estudo de familiares em risco.

RESULTADO SIGNIFICADO Resultado positivo Diagnóstico confirmado de SPHC. Possibilita estudo de familiares em risco. Resultado negativo Mutação críptica ou heterogeneidade genética não podem ser excluídas. Paciente deve ser manejada de acordo com as estimativas de risco de câncer. Resultado inconclusivo Uma variação de seqüência de significado incerto é encontrada. Paciente deve ser manejada de acordo com as estimativas de risco de câncer.

Resultado do teste genético

Resultado do teste genético

Câncer de mama e ovário hereditários • Câncer de mama hereditário • • 1.

Câncer de mama e ovário hereditários • Câncer de mama hereditário • • 1. Síndrome de câncer mama - ovário: BRCA 1 e BRCA 2 2. Síndrome de Li-Fraumeni: TP 53 3. Síndrome de Cowden: PTEN 4. Sindrome de cancer mama-colo retal: CHEK 2 • Câncer de ovário hereditário • 1. Síndrome de câncer mama - ovário: BRCA 1 e BRCA 2 • 2. Câncer colo-retal hereditário não-poliposo (HNPCC)

Sindrome de Li-Fraumeni • p 53 • • • Sarcomas Cancer de mama Tumores

Sindrome de Li-Fraumeni • p 53 • • • Sarcomas Cancer de mama Tumores SNC leucemia Tumores adrenal

Sindrome de Cowden • • PTEN Triquilemomas Hiperceratose acral Lipomas, fibromas, hamartomas GI Mama:

Sindrome de Cowden • • PTEN Triquilemomas Hiperceratose acral Lipomas, fibromas, hamartomas GI Mama: ca, doenca fibrocistica Tireoide: ca, adenoma, bocio multinodular RM

Sindrome de cancer mama – colo retal • CHEK 2 – 1100 del. C

Sindrome de cancer mama – colo retal • CHEK 2 – 1100 del. C • Populacao ~ 1%. • Familias com cancer de mama e colo-retal ~ 18%.

Câncer de mama - ovário hereditário: vigilância / redução de risco • Ooforectomia bilateral

Câncer de mama - ovário hereditário: vigilância / redução de risco • Ooforectomia bilateral profilática • Redução risco câncer de mama 40% • Kauff et al, N Engl J Med 346: 1609 -15, 2002 • Rebbeck et al, N Engl J Med 346: 1616 -22, 2002 • Mastectomia bilateral profilática • Quimioprevenção (? ) • moduladores de receptores de estrogênio • inibidores da aromatase

AG mama - ovário INCa • • • Início 2000 Grupo multidisciplinar Agenda semanal:

AG mama - ovário INCa • • • Início 2000 Grupo multidisciplinar Agenda semanal: 4 as feiras 2000 -2004: 158 famílias avaliadas 88 famílias incluídas

AG mama-ovário INCA: critérios de inclusão • 2 casos de ca de mama, e

AG mama-ovário INCA: critérios de inclusão • 2 casos de ca de mama, e 1 ou + ca de ovário em qq idade. • > 3 casos de ca de mama antes dos 50 anos • familiares de 1º grau < 50 anos com: 2 mamas; 2 ovários; mama e ovário. • ca mama em homem • ca bilateral de mama / ovário antes dos 50 anos. • mulher judia Ashkenazi com ca mama / ovário.

AG câncer mama – ovário INCa • Mutações patogênicas em BRCA 1 (47 famílias):

AG câncer mama – ovário INCa • Mutações patogênicas em BRCA 1 (47 famílias): • Família Éxon Mutação • • 002 20 5382 ins. C 009 20 5382 ins. C 011 20 5382 ins. C 020 5382 ins. C 035 11 Q 1135 X 041 íntron 17 IVS 17, +2 058 11 3450 del. CAAG

Mutações em BRCA 1 e BRCA 2 Encontradas na População Judaica Ashkenazi Cerca de

Mutações em BRCA 1 e BRCA 2 Encontradas na População Judaica Ashkenazi Cerca de 1 em 40 Judeus Ashkenazi é portador de mutação em BRCA 1 ou BRCA 2 BRCA 1 185 del. AG Prevalência = ~1% 5382 ins. C Prevalência = ~0. 15% BRCA 2 Roa BB et al. Nat Genet 14: 185, 1996 Oddoux C et al. Nat Genet 14: 188, 1996 Struewing JP. N Engl J Med 336: 1401, 1997 6174 del. T Prevalência = ~1. 5%

Penetrância das Mutações Comuns em BRCA 1 e BRCA 2 em Judeus Ashkenazi As

Penetrância das Mutações Comuns em BRCA 1 e BRCA 2 em Judeus Ashkenazi As mutações 185 del. G, 5382 ins. C e 6174 del. T causam o mesmo fenótipo de predisposição hereditária ao câncer de mama; Porém, a penetrância destas mutações é diferente: 185 del. G 5382 ins. C 6174 del. T RC 50 ca mama RCV ca mama 30% 65% 45% 58% 25% 54% RC 50 ca ovário RCV ca ovário 10% 15% 20% 5% 18% Adaptado de Struewing et al. , NEJM 336: 1401; 1997

Efeito Fundador Alta frequência de uma mutação gênica específica em uma população fundada por

Efeito Fundador Alta frequência de uma mutação gênica específica em uma população fundada por um pequeno grupo ancestral População original Decréscimo marcante no N da população, migração ou isolamento Várias gerações após ASCO

Família 009 Mutação BRCA 5382 ins. C

Família 009 Mutação BRCA 5382 ins. C

Família 058 BRCA 1 3450 del CAAG

Família 058 BRCA 1 3450 del CAAG

AG câncer de mama - ovário INCa • Mastologia • Oncologia • Elizete M.

AG câncer de mama - ovário INCa • Mastologia • Oncologia • Elizete M. Santos • Cezar Lasmar Pereira • José Bines • Psicologia • Célia H. Costa • Eliane M. B. Teixeira • Maria Cristina Maia • Genética • Ginecologia • Carlos Henrique D. Silva • Serviço Social • Fátima Coura • Enfermagem • • • Miguel M. Martins Aline S. Moreira Emmerson Costa Juliano J. Lourenço Fernando R. Vargas Hector N. Seuánez

Câncer colo-retal hereditário • 1. Câncer de cólon não poliposo hereditário (HNPCC) • MLH

Câncer colo-retal hereditário • 1. Câncer de cólon não poliposo hereditário (HNPCC) • MLH 1, MSH 2, PMS 1, PMS 2, MLH 6 • 2. Polipose adenomatosa familial (FAP) • APC

Polipomatose adenomatosa familial • APC • • • Polipose colonica, gastrica Hipertrofia epitelio pigmentar

Polipomatose adenomatosa familial • APC • • • Polipose colonica, gastrica Hipertrofia epitelio pigmentar retina Tumores desmoides Alt dentarias, osteomas, lipomas ca tireoide, pancreas Hepatoblastoma, meduloblastoma

Indivíduos com mutação em APC Recomendação Idade de início Periodicidade Retossigmoidoscopia flexível 10 -11

Indivíduos com mutação em APC Recomendação Idade de início Periodicidade Retossigmoidoscopia flexível 10 -11 anos Anual Colonoscopia (na suspeita de AFAP) 20 anos Anual Endoscopia digestiva alta 20 anos A cada 2 -3 anos e anual após os 50 anos de idade ou após 1520 anos do diagnóstico. Discutir colectomia profilática Ao diagnosticar adenomas - Exame físico e ultrassonografia de tireóide† 20 anos Anual Rastreamento endoscópico ano-retal após colectomia Após colectomia Anual (anastomose ileo-anal) ou semestral (anastomose ileoretal) Indivíduos de risco de famílias sem mutação em APC identificada - Para indivíduos com o diagnóstico clínico de FAP, mas que não foram submetidos a diagnóstico molecular, ou que não apresentam uma mutação identificável, ou ainda que apresentam uma mutação de significado incerto as recomendações de rastreamento e intervenção são as mesmas de portadores definidos de mutação. O mesmo vale também para outros familiares em risco. Palpação abdominal e -feto proteína sérica para diagnóstico de hepatoblastoma*‡ Nascimento até 6 anos Semestral Indivíduos de risco que não apresentam a mutação identificada como causadora de FAP em suas famílias Rastreamento convencional para CCR recomendado para a população em geral (colonoscopia)** A partir dos 50 anos A cada 3 -5 anos

HNPCC – achados clínicos • Adenocarcinoma colo-retal ~ 70 -80% • Adenocarcinoma de endométrio

HNPCC – achados clínicos • Adenocarcinoma colo-retal ~ 70 -80% • Adenocarcinoma de endométrio ~ 30 -60% • Estômago, intestino delgado, hepatobiliar, ovário, pelve renal

MODELO CRITÉRIOS SENSIB. ESPECIF. Amsterdam (*) Famílias com três casos de CCR em que

MODELO CRITÉRIOS SENSIB. ESPECIF. Amsterdam (*) Famílias com três casos de CCR em que dois dos indivíduos afetados são parentes em 1 o. grau do terceiro; Famílias com casos de CCR em no mínimo duas gerações; Famílias com um caso de CCR diagnosticado antes dos 50 anos de idade; Exclusão do diagnóstico de FAP. 61 % 67 % Amsterdam Modificado (**) (1) Se a família fôr muito pequena pode ser considerado critério a presença de dois afetados parentes em primeiro grau; deve haver pelo menos 2 gerações afetadas e um ou mais casos de CCR devem ter sido diagnosticados antes dos 55 anos de idade OU (2) Em famílias com dois parentes em primeiro grau afetados com CCR, a presença de um terceiro familiar com câncer de endométrio ou outra neoplasia de diagnóstico precoce é suficiente. 72 % 50 % Amsterdam II Três familiares com neoplasia associada a HNPCC, sendo um parente em primeiro grau dos outros dois , envolvendo pelo menos 2 gerações e com um ou mais casos diagnosticados antes dos 50 anos de idade 78 % 61 % Bethesda (**) (1) Indivíduos que preenchem os critérios de Amsterdam; (2) Indivíduos com 2 tumores associados a HNPCC (colônicos ou extra-colônicos); (3) Indivíduos com CCR e um parente de 1 o. grau com tumor colônico e/ou extra-colônico associado a HNPCC e/ou adenoma colo-retal (tumor diagnosticado antes dos 45 e adenoma antes dos 40 anos de idade); (4) Indivíduos com um ou mais casos de CCR ou de endométrio diagnosticados antes dos 45 anos de idade; (5) Indivíduos com CCR proximal e padrão histopatológico pouco diferenciado (ou tipo “anel de sinete”) antes dos 45 anos de idade; (6) Indivíduos com adenomas diagnosticados antes dos 40 anos de idade. 94 % 25 %

HNPCC - etiologia • • • MLH 1 ~ 60% MSH 2 ~ 30%

HNPCC - etiologia • • • MLH 1 ~ 60% MSH 2 ~ 30% PMS 1 PMS 2 MSH 6 (+) ca endométrio

AG câncer colo-retal INCa • • • Início: 2002 Grupo multidisciplinar Agenda semanal às

AG câncer colo-retal INCa • • • Início: 2002 Grupo multidisciplinar Agenda semanal às 4 as feiras 2002 -2004: 43 famílias 20 famílias inicialmente incluídas para seqüenciamento MSH 2. • Atualmente: implementação de pesquisa de instabilidade de microsatélites

HNPCC Pesquisa de instabilidade de microsatélites: 1. Compara seqüências polimórficas em DNA de tecido

HNPCC Pesquisa de instabilidade de microsatélites: 1. Compara seqüências polimórficas em DNA de tecido normal e tumoral 2. Sensibilidade e especificidade ~ 90%.

AG câncer colo-retal INCa • • • Oncologia: Luciana Camillo Coura Endoscopia: Aparecida Ferreira

AG câncer colo-retal INCa • • • Oncologia: Luciana Camillo Coura Endoscopia: Aparecida Ferreira Cirurgia abdome: Leonaldson S. Castro Enfermagem: Célia H. Costa DIPAT: Ivanir M. de Oliveira • • Psicologia: M da Conceição Moreira Ana Valéria P. Miceli Genética: Aline S. Moreira Miguel A. M. Moreira Fernando R. Vargas Hector N. Seuánez

Rastreamento populacional para detecção de doenças genéticas tratáveis • 1. Doença não deve ser

Rastreamento populacional para detecção de doenças genéticas tratáveis • 1. Doença não deve ser excessivamente rara • 2. Fase pré-clínica assintomática • 3. Estratégias que evitam instalação e/ou melhoram prognóstico • 4. Tratamento em fase pré-clínica muda favoravelmente a evolução da doença • 5. Métodos de triagem exeqüíveis para aplicação em larga escala • 6. Centros de avaliação e tratamento capacitados

Rastreamento do câncer hereditário • A história familiar representa a mais importante ferramenta diagnóstica

Rastreamento do câncer hereditário • A história familiar representa a mais importante ferramenta diagnóstica para o rastreamento populacional do câncer hereditário. Permite estratificar os indivíduos / famílias em: • 1. Risco alto • 2. Risco moderado • 3. Risco baixo

Rastreamento do câncer hereditário em populações selecionadas • Treinamento de profissionais da saúde a

Rastreamento do câncer hereditário em populações selecionadas • Treinamento de profissionais da saúde a nível primário ou secundário em identificar pacientes / famílias em risco. • Criação e expansão de serviços de oncogenética. • Estabelecimento de rede de serviços a nível terciário para rastreamento molecular em famílias selecionadas.

Aconselhamento Genético - INCa • • • • • Sima E. Ferman - Pediatria

Aconselhamento Genético - INCa • • • • • Sima E. Ferman - Pediatria Avelino L. Machado - Pediatria M. Carmo Sampaio - Serviço Social Simone Dias – Serviço Social Leila Leontina - Enfermagem Eliane M. B. Teixeira - Psicologia Maria Cristina Maia - Psicologia M da Conceição Moreira - Psicologia Ana Valéria P. Miceli - Psicologia Ana Eisenberg - DIPAT Ivanir M. de Oliveira - DIPAT Aparecida Ferreira - Endoscopia Leonaldson Castro - Cirurgia abdome Raquel H. Barbosa - Genética Ana Paula P. Almeida - Genética Leila S. Monnerat - Genética Flávia C. D. Silva - Genética • • • • • José Bines - Oncologia Luciana Camillo Coura - Oncologia Elizete M. Santos - Mastologia Cezar Lasmar Pereira - Mastologia Carlos Henrique D. Silva - Ginecologia Célia H. Costa - Enfermagem Fátima Coura - Serviço Social Emmerson Costa - Genética Juliano J. Lourenço - Genética Raquel H. Barbosa - Genética Ana F. Andrade - Genética Esteban Braggio - Genética Arissa Ikeda - Genética Aline S. Moreira - Genética Cibele R. Bonvicino - Genética Fernando R. Vargas - Genética Miguel M. Moreira - Genética Hector Seúanez - Genética