USO DE HEPARINAS EN HEMODINAMICA Andres Fernandez Clinica

USO DE HEPARINAS EN HEMODINAMICA Andres Fernandez Clinica cardiovascular Santa Maria

Espectro del sindrome coronario agudo trauma post intervencion percutanea Sindrome coronario agudo Angina estable Angina inestable Ruptura Coagulo IAM Oclusion 2– 3. 5 mm Ateroma Ruptura causada por PCI

Efecto trombogenico de la angioplastia Generacion de trombina Injuria de la pared del vaso Inflamacion • Inhibidores indirectos • Heparina no fraccionada • Heparinas bajo peso m. • Inhibidores directos • Hirudina Activacion plaquetaria • ASA Tienopiridinas • Inhibidores GPIIB IIIA

Cascada de coagulacion XII Aniones Factor tisular VIIa/TF XIIa VII* Ca 2+ XI Via extrinseca XIa Vit K dependiente Ca 2+ IX Factores sensibles a heparina IXa Fosofolipido VIIIa Ca 2+ X Via intrinseca Factores sensibles A LMWH Antitrombinicos directos Xa Fosfolipido Trombina Va Ca 2+ Protrombina Fragmento PT Coagulo Fibrinogeno Fibrina Fibrinopeptido A

Importancia de la trombina ADP Agregacion plaquetaria Activacion plaquetaria Colageno TXA 2 Trombina Fibrinogeno Factor Cascada Protrombina coagulacion tisular Fibrina trombo • Efectos en casacada de coagulacion (Amplificacion de cascada) • Efecto en agregacion plaquetaria

Sitios de accion de antitromboticos Factor tisular Cascada coagulacion Colageno Aspirina ADP Tromboxano A 2 Protrombina LMWH Heparina AT AT Factor Xa Bivalirudina Hirudina Argatroban trombina Fibrinogeno tromboliticos Ticlopidina Clopidogrel Activacion plaquetaria Inhibidores GPIIb/IIIa Agregacion plaquetaria Fibrina Trombo

Anticoagulacion ØHeparina (UFH) ¡ Cofactor antitrombina III ¡ Tiene antidoto especifico (Protamina) ¡ No inhibe coagulo unido a trombina ¡ Efecto antitrombinico no predecible (Monitoreo TPT) ØHeparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina) ¡ Actividad selectiva anti Xa ¡ Efecto antitrombinico predecible

Origen de Heparina

Modo de accion Efecto indirecto sobre trombina via antitrombina III 2 Heparina AT trombina 1 Secuencia pentasacaridos

Heparina en cateterismos diagnosticos Heparina mejor No Heparina Muerte IM Heparina No Heparina 102/82, 933 (0. 12%) 91/28, 798 (0. 32%) 127/82, 908 (0. 15%) 121/38, 768 (0. 31%) OR Zegers et al, JACC, 2/2000

HEPARINA EN INTERVENCIONISMO

Heparina en ACTP Pacientes con eventos isquemicos post ACTP tienen menores ACTs Mc. Garry et al, 1991 Pacientes, No Niveles de TPT en procedimiento 3 x <3 veces p veces 65 271 13 (20%) 4 (1%) <0. 001 Eventos clinicos al alta, N (%) 13 (20%) 11 (4%) <0. 001 Eventos clinicos dia 1, N(%) Mc. Garry et al. , Am Heart J 1992; 123: 1445 -51

Heparina en ACTP Pacientes con eventos isquemicos post ACTP tienen menores ACTs Eventos clinicos post ACTP Ferguson et al, 1994 Con eventos Sin eventos Pacientes, No 103 400 Mediana ACT, s 229 259 p 0. 001 Ferguson et al. JACC 1994; 23; 1061 -1065

Heparina en ACTP Pacientes con eventos isquemicos post ACTP tienen menores ACTs Eventos clinicos post ACTP Narins et al, 1996 Pacientes, No Mediana ACT, s Con eventos Sin eventos 62 124 350 380 p <0. 004 Narins et al, Circulation 1996; 93: 667 -671

Heparina en ACTP Dosis adecuada de heparina (ACT ≥ 300 s) mejor Dosis inadecuada de heparina (ACT <300 s) mejor Narins et al. Ferguson et al. Mc. Garry et al. N 186 503 336 Combinado 0. 25 (0. 17 - 0. 37) 1, 025 0. 01 0. 1 1 10 100 OR para muerte, IM, nueva ACTP or CABG Kong & Hasselblad 2001

Dosis optima de heparina Estudios aleatorizados, doble ciego en ACTP Dosis altas Vs dosis convencionales Ø Vainer et al. , EHJ 403 pacientes 5, 000 Vs 20, 000 unidades de heparina Ø Boccara et al. , EHJ 400 patients 100 IU/kg (8, 251) Vs 15, 000 unidades de heparina Vainer et al, Am J Cardiol 1996; 78: 964 -6 Boccara et al, Eur Heart J 1997; 18: 631 -635

Estudios aleatorizados para averiguar dosis optima de heparina Baja dosis mejor Alta dosis mejor Vainer et al. (N=403) Boccara et al. (N=400) Baja Alta 27/204 13. 0% 16/199 8. 0% 10/200 5. 0% 18/200 9. 0% OR (95% CI) para muerte, IM, revascularizacion Vainer et al, Am J Cardiol 1996; 78: 964 -6 Boccara et al, Eur Heart J 1997; 18: 631 -635

Optimo ACT luego de bolo heparina Muerte / IM /TVR a 7 dias 0. 15 0. 10 41% p = 0. 026 0. 05 10. 1% 11. 1% 8. 6% 8. 9% 6. 6% 7. 5% 7. 7% 9. 8% 0. 00 250 300 350 ACT minimo 400 N=5, 216 450 Chew et al. Circulation 2000; 103: 961 -968

Heparina en estudios de ACTP Seguridad de heparina es dependiente de ACT Probabilidad de Sangrado mayor/menor 0. 20 Probalidad de TIMI mayor + hemorragia menor 16. 9% 0. 15 13. 7% 12. 4% 0. 10 8. 6% 12. 4% 9. 9% 0. 05 0. 00 250 300 350 400 Maximo ACT durante intervencion 450 Chew et al. Circulation 2000; 103: 961 -968

Heparina con Abciximab Sangrado mayor / menor 7 dias 0. 20 0. 15 0. 10 N=3, 876 0. 05 0. 00 5. 8% 7. 3% 10. 1%11. 1%16. 0% 16. 8%17. 2% 20. 1% 250 300 350 400 450 ACT maximo Chew et al. Circulation 2000; 103: 961 -968

Manejo de heparina intraprocedimiento y postprocedimiento intervencionista Ø Se recomienda en procedimientos intervencionistas prolongados realizar monitoreos de ACT frecuentes asegurando niveles optimos Ø Ø ACT : 250 -350 si se usa heparina sola ACT : 200 -250 si uso conjunto de inhibidores IIB IIIA Ø Uso de infusion continua luego de terminar el procedimiento intervencionista y haber removido introductores no es recomendado (Clase III) European PCI guidelines 2005

Limitacion de heparina • Requiere AT 3 como cofactor • No puede inhibir fibrina unida a trombina • Union no especifica • Activador plaquetario ¡ Mecanismo inmune ¡ Mecanismo no inmune • Trombocitopenia inducida por heparina Hirsh J. Heparin. Chest; 2001:

Activacion de plaquetas con heparina Procentaje de agregacion maxima p <0. 001 Xiao & Theroux. Circulation 1998; 97: 251 -256 p<0. 001

Reactividad de plaquetas a heparina Baja reactividad Alta reactividad Numero De pacientes Agragegacion post 0. 2 mol/L ADP Kabbani et al. Circulation 2001; 104: 181 -6

Reactividad plaquetaria predice riesgos durante ACTP p < 0. 05 Eventos a 90 dias p = ns p =ns Kabbani et al. Circulation 2001; 104: 181 -6

Ventajas de la Heparina de bajo peso molecular sobre Heparina convencional Efecto farmacológico Beneficio Clínico Absorción SC rápida y predecible u Dosis –Respuestable u Mas resistente a inhibición por factor plaquetario IV u Generación de Ig. G contra heparina u Mayor actividad anti Xa u Menos actividad anti II-A u u Nivel de anticoagulación mas predecible u Se elimina necesidad de monitoreo u incidencia de trombocitopenia x heparina u Mayor ef. antitrombotico u Sangrado potencialmente menor Antman et all. JAMA. Ja 15, 2003. V 289 No 3.

% Agragacion Efecto sobre las plaquetas P = NS * P = 0. 01 Xiao, Z. Circ. 97: 251, 1998

Análisis subgrupos. ESSENCE Favorece Heparina Favorece Enoxaparina Total Hombre Mujer Edad-1 Tercil Edad-2 Tercil Edad-3 Tercil Cambios EKG No cambios EKG Depresion ST Sin depresion del ST Inversion onda T Sin inversion onda T Diabetes Mellitus Sin Diabetes Mellitus Uso previo ASA Sin uso previo ASA e ** -2 e ** -1 * e ** 0 Log(Odds Ratio) e ** 1 e ** 2

Eventos hemorragicos a 30 días Población tratada ESSENCE Evento Heparina Enoxaparina (n = 1529) (n = 1578) Todas Hrragias 217 (14. 2) 290 (18. 4) 0. 001 Sangrado mayor 107 (7. 0) 102 (6. 5) 0. 566 Sangrado menor Descontinuo droga Requirio transfusion Serio por investigador 110 25 7 8 188 28 5 5 (7. 2) (1. 6) (0. 5) (11. 9) (1. 8) (0. 3) p <0. 001

Comparación de Actividad Anti-Xa and Anti-IIa con Heparina no fraccionada y LMWH Anti-Xa (IU/mg) Anti-IIa (IU/mg) Ratio UFH 193 1. 0 Dalteparina 130 58 2. 2 Enoxaparina 98 25 3. 9 (Adapted from Padilla, et al. Br J Haematol 1992; 82: 406 – 413)

Actividad en Plasma Anti-Xa luego de aplicación de dosis única SC de LMWH (mediana +/- SD) 2. 0 Actividad anti Xa (IU/ml) 1. 8 1. 6 1. 4 1. 0 mg/kg 1. 2 1. 0 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Tiempo (h)

Cambios en el TPT luego de inyección subcutánea de Enoxaparina (mediana +/- SD) 60 TPT (SEGUNDOS) 55 1. 0 mg/kg 50 45 40 35 30 25 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Tiempo (h)

LMWH en intervencionismo Antman et all. JAMA. Ja 15, 2003. V 289 No 3.

Enoxaparina IV para ACTP electiva u Estudio Piloto de los NICE u 60 pacientes con UFH Vs LMWH u. Bolo de 1 mg/kg IV para lograr niveles anti-Xa similares a 10, 000 u de heparina convencional u. Examenes laboratorio basales, a los 5 min y 4 horas u. Eventos clínicos y revisión de angiogramas

Análisis angiográfico y eventos hospitalarios Enoxaparina (n=30) Heparina (n=30) Valor p 14 ± 18. 2 16 ± 18. 1 0. 70 Flujo TIMI 3 (% pts) 97 93 1. 00 Diseccion mayor post-PTCA (% pts) 3 0 0. 24 Complicaciones isquémicas (% pts) 0 3 0. 24 Sangrado (% pts) 1 0 0. 49 Eventos vasculares (% pts) 0 1 1. 00 Characteristic Estenosis Post-PTCA (%)

Enoxaparina para ACTP electiva Conclusiones estudio piloto: Enoxaparina comparada con Heparina no fraccionada (UFH) • Es segura • Logra efecto antitrombotico mas estable • Elimina necesidad de monitoreo

The safety and efficacy of pretreatment with enoxaparin in ACS undergoing percutaneous coronary intervention • GENERALIDADES ¡ Pacientes con UA/NQMI sometidos a intervencionismo ¡ METODOS • Tratamiento con enoxaparina 1 mgr/k/BID SC x 48 horas y luego intervencionismo (no mas de 8 horas post inyeccion SC) – 507 pacientes » En 176 se midieron PRE PCI niveles de anti Xa promedio >0, 5 IU/ml Zhonghua N. And colls. JACC. 2001

The safety and efficacy of pretreatment with enoxaparin in ACS undergoing percutaneous coronary intervention Zhonghua N. And colls. JACC. 2001

DOSIS UNICA Vs DOSIS MULTIPLES en intervencionismo de pacientes electivos

A Unique, Low Dose of Intravenous Enoxaparin in Elective Percutaneous Coronary Intervention • GENERALIDADES ¡ Pacientes electivos sometidos a PCI ¡ METODOS • 242 Pacientes sometidos a intervencionismo – Bolo enoxaparina 0, 5 mgr/k/IV » 64 pacientes recibieron también Eptifibatide En 97, 5% se obtuvo nivel de Anti Xa >0, 5 iu/ml Choussat Remi. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1943– 50)

A Unique, Low Dose of Intravenous Enoxaparin in Elective Percutaneous Coronary Intervention DURANTE DE INTERVENCION DESPUES INTERVENCION Choussat Remi. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1943– 50)

A Unique, Low Dose of Intravenous Enoxaparin in Elective Percutaneous Coronary Intervention Choussat Remi. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1943– 50)

Uso en hemodinamica ØHeparina de bajo peso molecular ¡ Bolo unico de enoxaparina (1 mg/kg) usada en los estudios NICE ¡ Es posible y seguro combinar con inhibidores IIB IIIA (dosis: 0. 75 mg/kg) ¡ Se puede acumular en pacientes con falla renal ¡ Tasa mas baja de sangrado mayor ¡ Seguridad y efectividad

Estudios con Inhib Gp. IIBIIIA+LMWH en intervencionismo

NICE-3 Sangrado (%) P=ns Enoxaparina [Enoxaparina sola] Tirofiban (n=45) Todo 17. 8 (n=217) Todo 27. 2 Eptifibatide Abciximab Todos IIb/IIIa (n=252) (n=147) (n=616) Todo 30. 6 Todo 24. 5 Todo 27. 9 Mayor 6. 7 Mayor 5. 1 Mayor 4. 4 Mayor 4. 1 Mayor 4. 5 Menor 13. 3 Menor 24. 0 Menor 27. 2 Menor 22. 4 Xfusion 10. 6 Xfusion 10. 3 Xfusion 10. 9 Menor 25. 0 Xfusion 10. 5 Xfusion 8. 9

NICE-3 Pronóstico clínico intrahospitalario (%) Enoxaparin [Enoxaparina sola] Tirofiban (n=45) (n=217) Eptifibatide Abciximab Todos IIb/IIIa (n=252) (n=147) (n=616) Muerte 0. 5 Muerte 0. 4 Muerte 0. 3 IM 2. 2 IM 4. 1 IM 3. 2 IM 2. 7 IM 3. 4 Revasc 2. 2 Revasc 3. 2 Revasc 2. 0 Revasc 0. 7 M/IM/Rvas 4. 4 M/IM/Rvas 7. 8 M/IM/Rvas 5. 2 M/IM/Rvas 3. 4 Revasc 2. 1 M/IM 2. 2 M/IM/Rvasc 5. 7 M/IM 3. 6 4. 6 3. 2 2. 7

NICE-3 Conclusiones • Combinación de enoxaparina e Inhibidor IIb/IIIa ¡ No aumenta el riesgo de sangrado mayor • Pacientes en tratamiento combinado pueden ser sometidos seguramente a tto intervencionista • Pronóstico clínico en NICE-3 comparable con pronóstico • No necesario uso de UFH en: ¡ Pacientes con UA/NSTEMI llevados a intervencionismo ¡ Intervencionismo en que se requiera uso de enoxaparina e inhibidor IIb/IIIa

NICE-4: Enoxaparina + Abciximab en ACTP % Pacientes Pronostico clinico J Invas Cardiol 2000; 12: 1 A-5 A

PROTOCOLO SUGERIDO

Nivel de anticoagulación usado con LMWH en intervencionismo >0, 5 IU/ml Antman et all. JAMA. Ja 15, 2003. V 289 No 3. 0

CONCLUSIONES Ø HEPARINA Ø Ø Ø Se recomienda en procedimientos intervencionistas prolongados realizar monitoreos de ACT frecuentes asegurando niveles optimos Ø ACT : 250 -350 si se usa heparina sola Ø ACT : 200 -250 si uso conjunto de inhibidores IIB IIIA Uso de infusion continua luego de terminar el procedimiento intervencionista y haber removido introductores no es recomendado (Clase III) Activador plaquetario Ø ENOXAPARINA Ø Ø Combinación de enoxaparina e Inhibidor IIb/IIIa No aumenta el riesgo de sangrado mayor Pacientes en tratamiento combinado pueden ser sometidos seguramente a tto intervencionista Pronóstico clínico similar post intervencionismo a heparina no fraccionada Tasas se sangrado mayor menores y de sangrado menor ligeramente mayores