TINJAUAN PUSTAKA PERAN ANTIOKSIDAN PADA CHRONIC KIDNEY DISEASE

TINJAUAN PUSTAKA PERAN ANTIOKSIDAN PADA CHRONIC KIDNEY DISEASE Karina

PENDAHULUAN • Chronic kidney disease (CKD) terus berkembang dan insidensinya meningkat. • Morbiditas dan mortalitas tinggi terkait penyakit kardiovaskuler. • Stres oksidatif dan inflamasi merupakan faktor risiko kardiovaskuler non tradisional yang berperan dalam progresifitas CKD dan penyakit kardiovaskuler. • Antioksidan menjadi pendekatan terapi yang menjanjikan.

STRES OKSIDATIF • DEFINISI Terganggunya fungsi normal selular dan molekular yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara produksi molekul reaktif (reactive species) dan kemampuan anti oksidan alami di dalam sel. • Berkontribusi pada kanker, gangguan neurologis, aterosklerosis, hipertensi, iskemia, diabetes, acute respiratory distress syndrome (ARDS), idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) dan asma.

STRES OKSIDATIF DAN CKD Stres Oksidatif CKD § Inflamasi § Usia lanjut § § § Malnutrisi Infeksi Oksidan endogen pada uremia Hemodialisis § § Diabetes Gangguan aktivitas antioksidan endogen Defisiensi antioksidan § §

MEKANISME PENINGKATAN STRES OKSIDATIF PADA PASIEN HD Malnutrisi Produk bakterial dalam dialisat Interaksi darah dan membran STRES OKSIDATIF meningkat CKD Hilangnya antioksidan selama dialisis Coombes JS, Fassett RG. Antioxidant therapy in hemodialysis patients: a systematic review. Kidney International. 2012.

STRES OKSIDATIF DAN CKD Stres oksidatif NO turun CKD Radikal bebas Inflamasi kronik Aterosklerosis Produksi sitokin Stimulasi sel inflamatorik Disfungsi endotel Kerusakan endotel Akumulasi ox-LDL Agregasi makrofag Foam cell Meenakshi SP, Nagarajan S, Manjula AJ. Chronic kidney disease – effect of oxidative stress. Chinese Journal of Biology. 2014: 1 -6

MEKANISME STRES OKSIDATIF MENGINDUKSI DISFUNGSI ENDOTEL PADA PENYAKIT KARDIOVASKULAR Chronic Kidney Disease Tekanan darah meningkat Volume overload Inflamasi Anemia Dialisis NADP/NADPH oxidase Xanthine oxidase Uncoupled e. NOS Stres oksidatif ROS meningkat; Mekanisme pertahanan antioksidan menurun Kadar NO dan bioavalaibiltiasnya menurun Left ventricular hypertrophy (LVH) Hal. 5 Disfungsi endotel Cardiac remodelling/ fibrosis Cardiac failure Berkurangnya vasodilatasi Agregasi platelet Inflamasi Smooth muscle cell growth Kao MPC, Ang DSC, Struthers AD. Oxidative stress in renal dysfunction: mechanisms, clinical sequelae and therapeutic options. Journal of Human Hypertension. 2010

RADIKAL BEBAS § Suatu molekul yang memiliki elektron yang tidak berpasangan. § = Oksidan karena sifatnya mudah mengoksidasi molekul atau senyawa lain § = Reactive species karena sifatnya sangat tidak stabil dan mudah bereaksi dengan molekul atau senyawa lain

REACTIVE OXYGEN SPECIES (ROS) • Hasil metabolisme oksigen • Fisiologis: konsentrasi ringan – sedang pengatur sintesis nitrit oksida, kaskade pengiriman sinyal intraseluler, modulasi respon imun, apoptosis dan mutagenesis. • Patologis: konsentrasi tinggi perubahan komponen sel, seperti lipid, protein dan DNA.

REACTIVE OXYGEN SPECIES (ROS) Endogen Eksogen Superoxide anion (O 2 - ) Asap rokok Hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) Paparan ozon Hydroxyl radical (OH) Hiperoksia Hypochlorous acid (HOCl) Radiasi ion Peroxyl radical (ROO. ) Ion logam berat Hydroperoxyl radical (HOO. )

PEMBENTUKAN RADIKAL BEBAS INTRASELULER Small DM, Coombes JS, Bennet N, Johnson DW, Gobe GC. Oxidative stress, anti-oxidant therapies and chronic kidney disease. Nephrology. 2012.

BIOMARKER STRES OKSIDATIF Proses Peroksidasi lipid Biomarker Malondialdehyde (MDA), Advanced lipoxidation end-products (ALEs) Oksidasi protein Protein karbonil, Advanced oxidation protein products (AOPPs) Oksidasi karbohidrat Advanced glycosylation end-products (AGEs) Oksidasi asam arakhidonat F 2 isoprostane Oksidasi asam nukleat 8 -Hydroxy 2’-deoxyguanosine (8 -OHd. G)

BIOMARKER ANTIOKSIDAN Biomarker Antioksidan Superoxide dismutase (SOD) Catalase (CAT) Glutathione (GSH) Vitamin C Vitamin E Albumin Transferrin Ferritin

ANTIOKSIDAN • Senyawa-senyawa yang dihasilkan oleh tubuh dan secara alami terdapat pada berbagai makanan. • Berinteraksi dengan dan menstabilisasi radikal bebas. • Dapat mencegah sebagian kerusakan yang disebabkan oleh radikal bebas dengan jalan menghilangkan radikal bebas perantara atau mencegah oksidasi molekul lain.

KLASIFIKASI ANTIOKSIDAN • Mineral • Vitamin: B, C, E • Fitokimia; phenolic (flavonoid) Primer/ Alami Sekunder/ Sintetik Enzimatik Non Enzimatik • Butylated hydroxyl anisole (BHA) • Butylated hydroxyrotoluene (BHT) • Propyl gallate (PG) • Tertiary butyl hydroquinone (TBHQ) • Nordihydro guaretic acid (NDGA) • Superoxide dismutase (SOD) • Catalase (CAT) • Glutathione perokxide (Gpx) • • Vitamin: C, E Ferritin Transferin Albumin

TARGET TERAPI ANTIOKSIDAN Small DM, Gobe GC. Oxidative stress and antioxidant therapy in chronic kidney disease and cardiovascular disease. In: Oxidative stress and chronic degenerative diseases: A role for antioxidants.

VITAMIN E (α-TOCOPHEROL) • Antioksidan lipofilik, antiinflamasi. • Membersihkan radikal bebas terutama radikal peroxyl dan menghentikan rantai reaksi peroksidasi lipid. • Mempertahankan permeabilitas dan integritas membran glomerular. • Secara: oral (200 -1. 200 mg/hari), intramuskuler (300 mg/hari), membran dialisa dengan vit. E. • Sebagian besar penelitian menunjukkan penurunan biomarker stres oksidasi dengan pemberian vit. E.

VITAMIN C (ASAM ASKORBAT) • Antioksidan monosakarida. • Mereduksi, menetralkan ROS seperti hidrogen peroksida. • Menghambat peroksidasi lipid dan memperbaiki fungsi endotel. • Defisiensi pada CKD akibat metabolisme ginjal yang terganggu, asupan makanan dan atau absorpsi gastrointestinal inadekuat, kehilangan vitamin saat dialisis. • Secara: oral (rekomendasi 75 -90 mg/ hari) dan intravena (200 mg 1 gr/hari). • Manfaatnya dalam menurunkan stres oksidatif masih kontroversial.

N-ACETYLCYSTEIN • Antioksidan, antiinflamasi, immune booster. • Mengandung gugus sulfhydryl (thiol). • Prekursor L-cystein dan reduced glutathione (GSH). • Digunakan pada ESRD dengan HD dan pencegahan contrastinduced nephropathy. • Secara oral (600 mg/ 12 jam), intravena (5 gr/25 ml sol) • Secara signifikan menurunkan stres oksidatif pada pasien CKD yang menjalani HD.

GLUTATHIONE • Antioksidan terlarut, terdapat pada seluruh kompartemen sel. • Reaksi reduksi-oksidasi dikatalisasi oleh glutathione peroxidase. • Mendetoksifikasi hidrogen peroksida dan lipid peroksida, memberikan elektronnya kepada H 2 O 2 agar dapat terurai menjadi H 2 O dan O 2. • Secara: intravena / prekursornya N-acetylcystein. • Substitusi glutathione langsung/ melalui prekursornya diharapkan meningkatkan kadar dan aktivitas antioksidan.

COENZYM Q 10 • Banyak terdapat pada jantung dan ginjal. • Mencegah peroksidasi lipid baik secara langsung maupun melalui interaksi dengan vitamin E. • Secara: oral. • Penelitian mengenai efek Co. Q 10 pada CKD masih sangat sedikit. • Penelitian Sakata dkk menyatakan Co. Q 10 mampu menurunkan stres oksidatif. • Lebih banyak digunakan pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler.

OMEGA 3 PUFA • Antioksidan, antiinflamasi • Terapi asam lemak omega 3 pada pasien CKD pre dialisis diketahui menurunkan penanda inflamasi seperti IL-6, IL 1 B, TNF alfa dan CRP. • Sebuah studi menyatakan omega 3 menurunkan tekanan darah, denyut jantung dan kadar trigliserida pasien CKD menurunkan risiko kardiovaskuler pada pasien CKD

ALLOPURINOL • Menghambat xanthine oxidase untuk menurunkan asam urat serum dan efek toksiknya • Bersama metabolitnya oxypurinol, mempercepat ekskresi asam urat pada urin dan memblok reabsorpsi asam urat pada tubulus proksimal meningkatkan ekskresi di urin. • Secara tidak langsung menurunkan stres oksidatif pada pasien CKD dengan hiperuricemia dengan cara menghambat produksi NO dan ROS yang sangat bergantung pada xanthine oxidase. • Secara: oral (300 mg/ hari)

L-CARNITINE • Kofaktor penting untuk produksi ATP dan pembentukan energi. • Suplementasi L-carnitine memperbaiki anemia pada CKD, abnormalitas lipid dan disfungsi jantung pada pasien CKD dengan HD. • L-carnitine 20 mg/kg secara intravena meningkatkan glutathione dan menurunkan kadar MDA dan protein karbonil.

RINGKASAN • Stres oksidatif dan CKD saling berkaitan • Terjadi peningkatan produksi ROS pada dan penurunan antioksidan aktivitasnya pada CKD. • Stres oksidatif menjadi risiko penyakit kardiovaskuler melalui disfungsi endotel, aterosklerosis hingga gagal jantung • Manfaat antioksidan pada CKD bervariasi tergantung derajat penurunan fungsi ginjal dan jenis antioksidan. • Vitamin E dan N-acetylcystein telah banyak diteliti dan menunjukkan manfaat dalam menurunkan stres oksidatif pada pasien CKD. • Suplementasi antioksidan menjadi pendekatan terapi yang menjanjikan dalam usaha mencegah atau memperlambat progresifitas CKD.

TERIMA KASIH

MATERI

THERAPEUTIC INTERVENTIONS FOR REDUCING OXIDATIVE STRESS IN CKD Luciak M. Antioxidants in the treatment of patients with renal failure. Annales Academiae Medicae Bialostocensis, 2004: 49; 157 -9.

Studi Efek α-Tocopherol thd Stres Oksidatif

Studi Efek α-Tocopherol thd Stres Oksidatif

Studi Efek α-Tocopherol thd Stres Oksidatif Coombes JS, Fassett RG. Antioxidant therapy in hemodialysis patients: a systematic review. Kidney International. 2012; 82: 233 -46.

Studi Efek Vitamin C thd Stres Oksidatif