Recettori accoppiati a proteine G trimeriche II Le

Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (II)

Le subunità bg attivano una isoforma specifica di fosfatidilinositolo 3 -chinasi b g Fosfatidil. Inositolo 3 Chinasi (PI-3 Kg) Fosfatidilinositolo 3 Fosfato

p 101 p 110 g

L’isoforma gamma di PI 3 K svolge un ruolo essenziale nel movimento e reclutamento leucocitario in siti di flogosi

filopodi lamellopodi contatti focali

FRONT/LEADING EDGE Focal adhesion REAR/UROPOD Focal contactat

receptors Enzymes, adaptors, enzyme regulators, scaffolds Activation of GEFs Rho. GTPasi Proteins implicated in binding, nucleation, severing, stabilization of actin and in actin-myosin interaction and contractility Actin polymerization and Myosin-mediated contractility

bg Ser/Thr kinase Rho GEF associazione a lipidi Ca-dipend Ras binding Ga 13 Legame a calmodulina Ras GEF I GEFs presentano diversi domini che permettono di spiegare i loro diversi meccanismi di attivazione. La famiglia più numerosa è rappresentata dalla famiglia Dbl che presenta un DH (Dbl homology) e un PH domain. Una nuova famiglia di GEFs per Cdc 42/Rac (le proteine DOCK) non presenta invece i domini DH/PH pur legandosi a PIP 3.

Guanine nucleotide Exchange Factor GTPase Activating Protein Guanine nucleotide Dissociation Inhibitor

PRINCIPALI FAMIGLIE DI “SMALL GTP-BINDING PROTEINS E LORO FUNZIONI Ras Sopravvivenza e Proliferazione cellulare Rho Riorganizzazione del citoscheletro, Adesione, Movimento, Trascrizione genica Rab Traffico di membrana Arf Neosintesi di Pt. Ins (4, 5)P 2 Attivazione di Fosfolipasi D Riorganizzazione del citoscheletro

Forme di organizzazione del citoscheletro di actina Filopodio/i Lamellopodio/i “stress fibers” “focal adhesions”/ “focal contacts”

PIP 3 FRONT chemoattractant PI 3 Kg b g Gai Vavs, DOCKs, P- Rex GEFs Polimerizzazione actina, protrusione Cdc 42 Rac Rho Contrazione acto-miosinica PTEN GTPasi per Rac Inattivazione Rac ai lati e nel retro BACK

L’ATTIVAZIONE PIASTRINICA DIPENDE FORTEMENTE DALLA STIMOLAZIONE DI RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G TRIMERICHE AGGREGANTI ESOGENI ADESIONE “RILASCIO” DI AGGREGANTI ENDOGENI AGGREGANTI ESOGENI GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI a. IIbb 3 AGGREGAZIONE PRIMARIA SECREZIONE a GRANULI AGGREGANTI ESOGENI AGGREGAZIONE SECONDARIA

TROMBINA CATECOLAMINE (a 2 Rs) PAF TROMBOXANO A 2 ADP COLLAGENE VWF TROMBINA CATECOLAMINE (a 2 Rs) PAF GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI a. IIbb 3 AGGREGAZIONE PRIMARIA SECREZIONE a GRANULI TROMBINA PAF AGGREGAZIONE SECONDARIA

TROMBINA ADESIONE TROMBINA CATECOLAMINE (a 2 Rs) ADP PAF ASPIRINA E ALTRI TROMBOXANO A 2 GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI FANS a. IIbb 3 - - AGGREGAZIONE PRIMARIA SECREZIONE a GRANULI TROMBINA PAF AGGREGAZIONE SECONDARIA

ESPRESSA COSTITUTIVAMENTE NELLA GRAN PARTE DEI TESSUTI INDOTTA DA CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE, MA COSTITUIVAMENTE ESPRESSA NELL’ENDOTELIO Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) tradizionali Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib

ADP P 2 Y 12 Gai Epinephrine a 2 A-AR Gaz Thrombin PAR-1/4 Ga 12/13 ADP TPa/b P 2 Y 1 Gaq TXA 2 PAR-1/4 Gaq TXA 2 TPa/b Ga 12/13 Thrombin Gaq

ADP P 2 Y 12 Epinephrine a 2 A-AR Gai ADP P 2 Y 1 Gaz Gaq TPa/b Thrombin TXA 2 PAR-1/4 Gaq PLCb Adenylate Cyclase: c. AMP PI 3 Kg (via bg) PLC (via bg) Thrombin PAR-1/4 Ga 12/13 TXA 2 TPa/b Ga 12/13 Rho PTKs, PLCg

NO

bivalirudin prasugrel NO Usati in PCI: Percutaneous coronary intervention KGD/RGD mimetic

Uno dei meccanismi di spegnimento della trasduzione del segnale dipendente da proteine G trimeriche è l’internalizzazione del recettore

Prima di mediare l’internalizzazione, l’arrestina lega proteine che possono trasdurre il segnale