Recettori accoppiati alle proteine G PROPRIETA STRUTTURA Superfamiglia
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Recettori accoppiati alle proteine G PROPRIETA’ STRUTTURA • Superfamiglia • Org. molec. compl. con 3 subunità ( , e ) gruppo NH 2 esterno e COOH interno AGONISTA Amine, Ach, peptidi(sost. P, angiot. , endotel. ), ormoni glicoproteici (LH, FSH, TSH) Maggior parte dei farmaci • Trasduzione segnale mediante proteine G* *stimolanti (Gs) o inibenti l’Adenilciclasi(Gi) EFFETTORE Adenilciclasi Fosfolipasi C IP 3, Can. ionici
Principali recettori accoppiati alle proteine G • COLINERGICO MUSCARINICO • ADRENERGICO • TRIPTAMINERGICO • DOPAMINERGICO • ISTAMINERGICO • PER GLI OPPIOIDI , , • PER PROSTANOIDI • PER PURINE • PER ANGIOTENSINA • PER CANNABINOIDI • PER ENDOTELINE
Principali recettori accoppiati alle proteine G sede d’azione dei farmaci M 1 SNC, stomaco M 2 cuore M 3 ghiandole esocrine, muscolo liscio, endotelio, Adrenergici 1 -2; 1 -2 vasi, cuore, SN, ecc. Dopaminergici D 1 ; D 2 vasi, SNC Serotoninergici 5 HT SNC, vasi, apparato gastroenterico H 1 endotelio, cuore, muscolo liscio, SNC H 2 stomaco, cuore, SNC, utero µ, , κ midollo spinale μ, κ sostanza grigia periacqueduttale, nuclei talamici, nucleo del rafe magno μ n. tratto solitario, locus coeruleus, sostanza ret. ponto-bulbare, n. motore dorsale del vago, n. Eddinger-Westphal μ CTZ Muscarinici Istaminergici Per oppiodi continua
Principali recettori accoppiati alle proteine G sede d’azione dei farmaci continua Per prostanoidi TXA 2 piastrine, muscolo liscio, reni PGE 2 reni, stomaco, SNC PGI 2 piastrine, muscolo liscio, reni PGF 2 muscolo liscio leucotrieni muscolo liscio, capillari, polimorfonucleati Purine P 1 SNC, cuore e vasi, rene, bronchi, stomaco P 2 come sopra e muscolo liscio Angiotensina AT 1/AT 2 vari tessuti, in particolare muscolo liscio vasale Vasopressina V 1/V 2 rene Cannabinoidi CB 1/CB 2 SNC, tessuto linfatico Endoteline ETA/ETB endotelio Imidazoline I 1 SNC(midollo allung. , n. tr. sol. )
Principali effetti degli agonisti e antagonisti colinergici continua
Principali effetti degli agonisti e antagonisti colinergici
Esempi di farmaci agonisti e antagonisti colinergici Farmaco agonista antagonista impieghi Pilocarpina glaucoma ad angolo aperto Carbacolo Betancolo ritenzione urinaria Atropina Scopolamina Orfenadrina Triesifenidile Pirenzepina Ipratroprio bromuro Oxitroprio bromuro antispastico, antichinetosico, ecc antiparkinsoniano antiulcera antiasmatico
Effetti degli agonisti ed antagonisti adrenergici continua
Effetti degli agonisti ed antagonisti adrenergici continua * in diabetici continua
Esempi di farmaci agonisti e antagonisti adrenergici farmaco agonista/antagonista 1 1 2 + + + NA + (+) metossamina, nafazolina + Adr prazosina, doxazosina impiego 2 + shock anafilattico collasso vasocostrittore - ipertensione isoprenalina, salbutamolo + +/+ asma bronchiale propranololo - - ipertensione, angina metoprololo - labetalolo - celiprololo - - pectoris, + aritmie cardiache, ecc. ipertensione
TYROSINA BBB TH L-DOPA Entacapone Tolcapone COMT 3 -OMD * Carbidopa Benz AAAD COMT DOPAMINA MAO Deprenil 3 -metossitiramina BH D MAO * NA DOPAC * Adr MAO COMT HVA COMT VMA *Inibizione della riassunzione ad opera dei triciclici
Recettori dopaminergici Funzioni continua Dopaminergico D 1 striato, ippocampo, amigdala D 2 come sopra più ipofisi adenilato ciclasi motorie (via nigrostriatale) : agenti dopaminergici (+); emotivo/comportamentali/cognitive (via mesolimbica : al nucleo accumbens, all’amigdala; via mesocorticale : alla corteccia prefrontale, al cingolo): adenilato ciclasi antipsicotici (-); endocrine (via tubero infundibolare): bromocriptina (+) = agonismo; (-) = antagonismo continua
Effetti degli agonisti ed antagonisti dopaminergici
Azioni recettoriali di alcuni antipsicotici D 1 D 2 Ach H 1 5 HT 2 alfa 1 - - - (flufenazina) - - (-) ? - (-) - - (aloperidolo) - - (-) - - (flupentixolo) - - (-) - - Fenotiazine deriv. dimetilaminoprop. (cloropromazina) deriv. piperazinici deriv. piperidinici (periciazina) Butirrofenoni Tioxanteni
Azioni recettoriali di alcuni antipsicotici D 1 D Ach H 5 HT 2 alfa 1 - - - - -- - 2 1 Der. azepinici clozapina quetiapina - Altri aripiprazolo - * -1 * blocca i recettori postsinaptici e stimola quelli presinaptici
Recettori serotoninergici Serotoninergico Funzionicontinua 5 -HT 1 (SNC) adenilato ciclasi comportamento, umore, sonno 5 -HT 2 (SNC; fosfolipasi C comportamento: antipsic. atipici (-) vasomotricità: metisergide (-) canali cationici vomito (antiemetici): ondansetron, ecc. (-) (ansiolitici) buspirone (+); vasomotricità: triptani (-) vasi, piastrine) 5 -HT 3 (SNC e perif. ) 5 -HT 4 (apparato adenilatociclasi procinetici: cisapride (+) gastroenterico) (+) = agonismo; (-)= antagonismo
Principali farmaci antidepressivi Classe Farmaco IMAO iproniazide, fenelzina, tranilcipromina RIMA moclobemide TCAs SSRI Meccanismo inibizione irreversibile MAO Ae. B inibizione reversibile MAO B imipramina, desipramina, inibizione amitriptilina, nortriptilina ricaptazione di NA e 5 -HT citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, inibizione selettiva della ricaptazione di 5 -HT
Considerazioni sul meccanismo d’azione dei farmaci antidepressivi Effetti acuti (minuti - ore) • inibizione della ricaptazione di NA (triciclici) • inibizione della ricaptazione di 5 -HT Effetti cronici (settimane) • diminuzione dell’espressione dei recettori β-adrenergici • aumento della produzione fattori neurotrofici (BDNF) e dei livelli di fattori di trascrizione (neurogenesi e rimodellamento cellulare)
Principali effetti dell’istamina
Esempi di farmaci antistaminici e di loro impieghi anti H 1 (PC) di I generazione Clorfeniramina Ciproetadina Ciclizina, difenidramina Prometaziona allergie stimol. appetito vomito antiprurito di II generazione Astemizolo* Cetirizina Terfenadina* Loratidina allergie anti H 2 (adenilciclasi) Cimetidina Ranitidina *Eliminati dal mercato: torsione di punta ulcera peptica, sindrome di Zoll-Ellison
Fisiopatologia dell’ulcera peptica Vago (ACH) Stim. chim. Stim. fisici. H. pylori (aminoacidi, peptidi) (distensione dello stomaco) PGE 2 PGI 2 Muco, bicarbonati e perfusione Rec. coinv. Fatt. protett. Fatt. aggress. ECL: cel. similenterocromaffini (ureasi) Muc. antr. (cell. G) M 1 gastrina G Istamina c. AMP M 3 H 2 H+/K+ ATPasi HCl
Farmaci che interferiscono con la liberazione di istamina Favorenti la liberazione oppioidi (morfina) curari (tubocurarina) glicopeptidi (vancomicina) Inibenti la liberazione cromoglicato nedocromile ketotifene
Recettori per gli oppioidi Recettore Localizzazione Funzioni µ sostanza gelatinosa, sostanza grigia periacqueoduttale, sostanza reticolare paragigantocellulare, CTZ, area limbica, nucleo di E-W, nuclei ipotalamici, eminenza mediana analgesia spinale e sopraspinale; depressione respiratoria, inibizione della tosse, rigidità muscolare, riduzione della motilità gastrointestinale e della secrezione gastrica; nausea e vomito; miosi; comportamento e affettività; secrezione ormonale ; diuresi (vasopressina) midollo spinale, area limbica analgesia spinale; comportamento e affettività ipotalamo, eminenza mediana nocicezione; effetti endocrini
Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi Derivati fenantrenici Agonisti morfina codeina µ +++ + κ ++ + Agonisti/Antagonisti buprenorfina +++ -- -- Antagonisti naloxone naltrexone ----- - + = agonista; - = antagonista.
Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi Derivati fenilpiperidinici Agonisti meperidina alfentanile remifentanile sufentanile µ ++ +++ +++ κ + + + + Derivati difenilpropilaminici Agonisti metadone + = agonista; - = antagonista. μ +++ κ
Principali agonisti ed antagonisti dei recettori per gli oppiodi Derivati del benzomorfano Agonisti/antagonista pentazocina µ + κ ++ Derivati del fenicicloesanolo Agonisti tramadolo° μ + + = agonista; - = antagonista ° inibisce anche riassunzione 5 HT e NA κ ++
Meccanismo d’azione degli oppiacei Agonista AMPciclico apertura can. del K+ < eccitabilità chiusura can. del Ca 2+ < lib. neurotr.
Fosfolipidi di membrana Corticosteroidi Fosfolipasi A 2 (lipocortina) + - liso-PAF Ac. arachidonico na si ige Zileuton *presenti nelle cellule infiammatorie (linfociti, polimorfonucleati, ecc. ) Ci i* as clo en -o ss sig - - os o- COX-2* Lip FANS COX-1 (costitutive) Endoperossidi ciclici Ac. idroperossieicoesatetraenoico Prostaglandine Trombossani Prostacicline Leucotrieni Antag. dei rec. dei leucitrieni montelucast e zafirlucast (LTD 4, LTD 4 e LTE 4)
Principali effetti dei prostanoidi Funzione Prostanoide TXA 2 PGE 2 PGI 2 PGF 2 leucotrieni Aggregazione piastrine Tono muscolo liscio Perfusione renale Filtrazione glomerulare Natriuresi Secrezione gastrica Liber. Neurotrasmett. SN auton. Soglia dolorifica Temper. corporea Permeabilità vasale Aggregaz. , degranulaz. e chemiotassi PMN **= aumenta quella del muco * **
Principali FANS Inibitori aspecifici delle COX Derivati dell’acido salicilico Acido acetilsalicilico (aspirina) Derivati indolici Indometacina Derivati anilina Paracetamolo Derivati arilacetici Diclofenac Derivati dell’acido propionico Ketoprofene, ibuprofene, naproxene Derivati sulfonamidici Nimesulide Oxicamic Piroxicam, tenoxicam Inibitori selettivi delle COX 2 Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, ecc.
Recettori per la vasopressina V 2 * (membrana basolaterale ↑ Adenilciclasi del tubulo collettore renale: acquaporine) * I recettori V 1 (vasali) inducono vasocostrizione (↑ fosfolipasi C)
Recettori per i cannabinoidi Funzioni Ca 2+ CB 1 (SNC, intestino↑ Canali del ↓ Canali del K+ adipe) (ligando endogeno: anandamide) > appetito (ipotalamo); > motivazione a mangiare e a fumare (n. accumbens); accumulo di grasso negli adipociti - rimonabant < secrezione adiponectina > resistenza all ’ insulina, < tolleranza al glucosio, < HDL-C, > trigliceridi CB 2 (linfatico) < NO < risposte immunologiche
Recettori per le endoteline ETA * (endotelio) Trombossano (? ) ETB (endotelio) PGI 2, NO * bosentan (antagonista)
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