I recettori muscarinici mediano gli effetti dellacetilcolina a

• I recettori muscarinici mediano gli effetti dell’acetilcolina a livello delle sinapsi parasimpatiche postgangliari principalmente nel cuore (ridotta forza di contrazione e frequenza), nella muscolatura liscia vascolare (rilasciamento) e viscerale (contrazione) e nelle ghiandole (secrezione)

I recettori muscarinici sono accoppiati alle proteine G Principali sottotipi di proteine G • s: stimola l’adenilato ciclasi, aumentando la formazione di c. AMP (recettore ß-adrenergico) • i: inibisce l’adenilato ciclasi (recettore muscarinico M 2, M 4; recettore 2 -adrenergico) • q: attivazione della fosfolipasi C, aumentando la produzione di inositolo trifosfato e diacilglicerolo (recettore muscarinico M 1, M 3, M 5) • o: effetti limitati della subunità α, effetti prevalentemente dovuti alle subunità βγ

Agonisti muscarinici • Bradicardia e riduzione della gittata cardiaca (M 2), vasodilatazione, ipotensione (liberazione di NO) • Aumentata secrezione delle ghiandole esocrine (M 3) • Contrazione della muscolatura liscia non vascolare intestinale, bronchiale e vescicale (M 3)

Agonisti muscarinici

Farmaci che interferiscono con la trasmissione colinergica Farmaci che interagiscono con il recettore nicotinico – Nei gangli • Stimolanti • Bloccanti – Nella placca neuromuscolare • Non depolarizzanti • Depolarizzanti Farmaci che interagiscono con il recettore muscarinico – Agonisti muscarinici – Antagonisti muscarinici Farmaci che aumentano la trasmissione colinergica – Inibitori della colinesterasi – Stimolanti il rilascio di acetilcolina

Antagonisti muscarinici (parasimpaticolitici) Farmaco Indicazione terapeutica Atropina Nelle bradicardie sinusali, in preanestesia (riduzione della secrezione salivare, lacrimale, bronchiale), nell’avvelenamento da inibitori delle colinesterasi, nel Parkinson, midriatico (tropicamide, Atropa belladonna ciclopentolato), cicloplegico.

• Per indurre ciclopegia (misura dell’errore rifrattivo i soggetti non collaboranti) • Per indurre midriasi prolungata • Per prevenire la formazione di sinechie in caso di uveiti e iriti

Antagonisti muscarinici (parasimpaticolitici) Farmaco Indicazione terapeutica Scopolamina Anticinetosico Butilscopolamina Antispastico (derivato quaternario), per facilitare l’endoscopia. . . Ipatropio Antiasmatico Pirenzepina Ulcera gastrica e duodenale (selettiva per i recettori M 1)

Farmaci che interferiscono con la trasmissione colinergica Farmaci che interagiscono con il recettore nicotinico – Nei gangli • Stimolanti • Bloccanti – Nella placca neuromuscolare • Non depolarizzanti • Depolarizzanti Farmaci che intragiscono con il recettore muscarinico – Agonisti muscarinici – Antagonisti muscarinici Farmaci che aumentano la trasmissione colinergica – Inibitori della colinesterasi – Stimolanti il rilascio di acetilcolina

Colinesterasi • Appartengono alla famiglia delle serina idrolasi – Aceticolinesterasi. Prevalentemente di membrana, specifica per l’Ach – Butirilcolinesterasi o pseudocolinesterasi: poco selettiva, nel plasma e in molti tessuti

acethylcholine 1. legame dell’acetilcolina al sito catalitico (esterico) dell’enzima e idrolisi, con produzione di colina libera e enzima acetilato 2. il legame covalente acetil-enzima viene rotto (idratazione) - l’intero processo avviene in 150 microsecondi

acethylcholine • Farmaci anticolinesterasici reversibili – A breve durata d’azione (5 -15 min): edrofonio. Si lega in maniera reversibile al sito anionico dell’enzima. Per far diagnosi di miastenia gravis – A durata intermedia alcune ore): • Neostigmina, fisostigmina (esteri carbamilici): nella terapia della miastenia, per revertere l’azione dei curarici non depolarizzanti alla fine dell’anestesia • Fisostigmina nel glaucoma acuto ad angolo chiuso, nell’intossicazione da atropina • Donepezil, rivastigmina: per il trattamento dei disturbi cognitivi della malattia di Alzheimer (30 min – 6 h))

Miastenia grave

acethylcholine • Farmaci anticolinesterasici reversibili – A breve durata d’azione (5 -15 min): edrofonio. Si lega in maniera reversibile al sito anionico dell’enzima. Per far diagnosi di miastenia gravis – A durata intermedia alcune ore): • Neostigmina, fisostigmina (esteri carbamilici): nella terapia della miastenia, per revertere l’azione dei curarici non depolarizzanti alla fine dell’anestesia • Fisostigmina nel glaucoma acuto ad angolo chiuso, nell’intossicazione da atropina • Donepezil, rivastigmina: per il trattamento dei disturbi cognitivi della malattia di Alzheimer (30 min – 6 h))

acethylcholine • Farmaci anticolinesterasici irreversibili: – organofosforici, sono composti del fosforo pentavalente, contenenti un gruppo labile quale il fluoruro o un gruppo organico. Fosforilano il gruppo idrossilico della serina. L’enzima fosforilato è estremamente stabile

Azioni dei farmaci anticolinesterasici • Aumentano la trasmissione colinergica – nelle sinapsi postgangliari parasimpatiche del sistema nervoso autonomo (bradicardia, ipotensione, aumento delle secrezioni, broncocostrizione, aumentata motilità gastrointestinale, ridotta pressione oculare) – nella placca neuromuscolare (fascicolazioni, blocco da depolarizzazione) – quelli che attraversano la barriera ematoliquorale hanno spiccate azioni centrali (eccitazione fino alle convulsioni, seguita da depressione)

adrenaline • Le catecolamine sono i neurotrasmettitori che sostengono l’attività simpatica • La noradrenalina è rilasciata dai terminali sinaptici delle fibre nervose simpatiche • L’adrenalina è prodotta dalla midollare del surrene e viene rilasciata nel circolo sanguigno

Principali catecolamine anello catecolico catena aminica (norepinefrina) (isoproterenolo)

resistenza alle MAO

Biosintesi delle catecolamine falsi trasmettitori (α-metildopa) carbidopa Midollare del surrene

depolarizzazione Liberazione e controllo a feedback del rilascio di noradrenalina

Trasportatori vescicolari H+-dipendenti Trasportatore Struttura molecolare Localizzazione Substrato Inibitori VMAT 1 512 aa 12 TM Cellule cromaffini NA~DA ~5 -HT ~A Reserpina > tetrabenazina VMAT 2 521 aa 12 TM SNC NA~DA ~5 -HT ~A Tetrabenazina > reserpina Reserpina NA NA

depolarizzazione Liberazione e controllo a feedback del rilascio di noradrenalina

Trasportatori di membrana delle monoamine Na+/Cldipendenti Struttura molecolare Localizzazione Substrato Inibitori Trasportatore della noradrenalina (NET) ~600 aa 12 TM Neuronale Noradrenalina Dopamina Amfetamina Antidepressivi triciclici Cocaina

Vie di degradazione delle catecolamine

Azioni del sistema simpatico (reazione di lotta e fuga) • Aumento della forza, frequenza e gittata cardiaca • Vasocostrizione cutanea e splancnica e vasodilatazione muscolare • Dilatazione bronchiale e riduzione delle secrezioni bronchiali • Aumentata forza di contrazione della muscolatura scheletrica • Glicolisi e lipolisi • Midriasi, piloerezione, sudorazione

Recettori adrenergici α: noradrenalina >> isoproterenolo β: isoproterenolo > adrenalina > noradrenalina

Famiglia Sottotipi 1 Meccanismi di trasduzione 1 A 1 B 1 C 1 D IP-3/DAG Attivano anche vie di trasduzione del segnale che sono generalmente associate ai recettori per i fattori di crescita peptidergici che attivano tirosinchinasi (MAP chinasi, PI-3 chinasi), forse importanti per la stimolazione della crescita e proliferazione cellulare

Famiglia Sottotipi Meccanismi di trasduzione 2 ¯ c. AMP permeabilità al K+, permeabilità al Ca 2+ 2 A 2 B 2 C

Famiglia Sottotipi 1 2 3 Meccanismi di trasduzione c. AMP

Distribuzione e caratteristiche funzionali dei recettori adrenergici Recettori Tessuto Risposta 1 Muscolatura liscia vasale (cute, splancnico, mucosa nasale) Contrazione Occhio Midriasi Prostata Contrazione Muscolatura liscia organi Contrazione (sfinteri), rilassamento (pareti) Fegato Glicogenolisi Gluconeogenesi SNC Stato di veglia 2 presinaptico

Farmaci attivi sui recettori adrenergici Alfa agonisti Impiego clinico 1 agonista Midodrina Nel trattamento dell’ipotensione posturale Fenilefrina Vasocostrittore e anticongestionante, midriatico (tachiflu dec + paracetamolo + ac ascorbico) 2 agonista Clonidina Antiipertensivo, sedativo, nella sindrome da astinenza da oppiacei Alfa antagonisti Non selettivi Fentolamina e fenossibenzamina Diagnosi e trattamento del feocromocitoma 1 antagonista Prazosina Antiipertensivo Terazosina Ipertrofia prostatica