Agonisti muscarinici Bradicardia e riduzione della gittata cardiaca

Agonisti muscarinici • Bradicardia e riduzione della gittata cardiaca (M 2), vasodilatazione (M 3, liberazione NO), ipotensione • Aumentata secrezione delle ghiandole esocrine (M 3) • Contrazione della muscolatura liscia non vascolare dell’occhio intestinale, bronchiale e vescicale (M 3)

Farmaci che interferiscono con la trasmissione colinergica Farmaci che interagiscono con il recettore nicotinico – Nei gangli • Stimolanti • Bloccanti – Nella placca neuromuscolare • Non depolarizzanti • Depolarizzanti Farmaci che interagiscono con il recettore muscarinico – Agonisti muscarinici – Antagonisti muscarinici Farmaci che aumentano la trasmissione colinergica – Inibitori della colinesterasi – Stimolanti il rilascio di acetilcolina

Agonisti muscarinici

Xerostomia: bocca secca per mancanza saliva

Crisi colinergica determinata da agonisti M 1: eccitazione SNC, allucinazioni M 2: bradicardia -> arresto cardiaco M 3: broncocostrizione, ipersecrezione bronchiale, ipersecrezione gastrica, coliche intestinali, vasodilatazione (vampate e ipotensione) Controindicazioni: epilessia, asma bronchiale, calcolosi, insufficienza cardiaca, ipotensione, ulcera gastrica, ipertiroidismo

Farmaci che interferiscono con la trasmissione colinergica Farmaci che interagiscono con il recettore nicotinico – Nei gangli • Stimolanti • Bloccanti – Nella placca neuromuscolare • Non depolarizzanti • Depolarizzanti Farmaci che interagiscono con il recettore muscarinico – Agonisti muscarinici – Antagonisti muscarinici Farmaci che aumentano la trasmissione colinergica – Inibitori della colinesterasi – Stimolanti il rilascio di acetilcolina

Antagonisti muscarinici (parasimpaticolitici) Atropina Indicazione terapeutica Atropina - Nelle bradicardie sinusali dopo infarto; - in preanestesia (riduzione della secrezione salivare, lacrimale, bronchiale); - in oftalmologia come midriatico/ cicloplegico a scopo diagnostico/esame del fundus (preferito però ora tropicamide per emivita breve); - nell’avvelenamento da agonisti colinergici, inibitori delle colinesterasi o da funghi (Amanita muscaria); - nel Parkinson, per ridurre movimenti involontari e scialorrea (preferiti però sostanze che entrano meglio nel SNC come benzatropina) Atropa belladonna

• Per indurre midriasi prolungata • Applicazione per esame del fundus • Per prevenire la formazione di sinechie in caso di uveiti e iriti

Antagonisti muscarinici (parasimpaticolitici) Farmaco Indicazione terapeutica Scopolamina Anticinetosico Butilscopolamina Antispastico (derivato quaternario), per facilitare l’endoscopia. . . Ipatropio Antiasmatico Pirenzepina Ulcera gastrica e duodenale (selettiva per i recettori M 1)

Effetti indesiderati farmaci antagonisti muscarinici M 1: turbe del SNC M 2: tachicardia M 3: midriasi e ciclopegia, xerostomia, stipsi, ritenzione urinaria Controindicazioni: cardiopatie, aritmie, angina pectoris, glaucoma, atonia intestinale, ipertrofia prostatica

Farmaci che interferiscono con la trasmissione colinergica Farmaci che interagiscono con il recettore nicotinico – Nei gangli • Stimolanti • Bloccanti – Nella placca neuromuscolare • Non depolarizzanti • Depolarizzanti Farmaci che intragiscono con il recettore muscarinico – Agonisti muscarinici – Antagonisti muscarinici Farmaci che aumentano la trasmissione colinergica – Inibitori della colinesterasi – Stimolanti il rilascio di acetilcolina

Colinesterasi • Appartengono alla famiglia delle serina idrolasi – Aceticolinesterasi. Prevalentemente di membrana, specifica per l’Ach – Butirilcolinesterasi o pseudocolinesterasi: poco selettiva, nel plasma e in molti tessuti

acethylcholine 1. legame dell’acetilcolina al sito catalitico (esterico) dell’enzima e idrolisi, con produzione di colina libera e enzima acetilato 2. il legame covalente acetil-enzima viene rotto (idratazione) - l’intero processo avviene in 150 microsecondi

acethylcholine • Farmaci anticolinesterasici reversibili – A breve durata d’azione (5 -15 min): edrofonio. Si lega in maniera reversibile al sito anionico dell’enzima. Per far diagnosi di miastenia gravis – A durata intermedia alcune ore): • Neostigmina, fisostigmina (esteri carbamilici): nella terapia della miastenia, per revertere l’azione dei curarici non depolarizzanti alla fine dell’anestesia • Fisostigmina nel glaucoma acuto ad angolo chiuso, nell’intossicazione da atropina • Donepezil, rivastigmina: per il trattamento dei disturbi cognitivi della malattia di Alzheimer (30 min – 6 h))

Miastenia grave

acethylcholine • Farmaci anticolinesterasici irreversibili: – organofosforici, sono composti del fosforo pentavalente, contenenti un gruppo labile quale il fluoruro o un gruppo organico. Fosforilano il gruppo idrossilico della serina. L’enzima fosforilato è estremamente stabile

Azioni dei farmaci anticolinesterasici • Aumentano la trasmissione colinergica – nelle sinapsi postgangliari parasimpatiche del sistema nervoso autonomo (bradicardia, ipotensione, aumento delle secrezioni, broncocostrizione, aumentata motilità gastrointestinale, ridotta pressione oculare) – nella placca neuromuscolare (fascicolazioni, blocco da depolarizzazione) – quelli che attraversano la barriera ematoliquorale hanno spiccate azioni centrali (eccitazione fino alle convulsioni, seguita da depressione)

adrenaline • Le catecolamine sono i neurotrasmettitori che sostengono l’attività simpatica • La noradrenalina è rilasciata dai terminali sinaptici delle fibre nervose simpatiche • L’adrenalina è prodotta dalla midollare del surrene e viene rilasciata nel circolo sanguigno

Principali catecolamine anello catecolico catena aminica (norepinefrina) (isoproterenolo)

resistenza alle MAO

Biosintesi delle catecolamine falsi trasmettitori (α-metildopa) carbidopa Midollare del surrene

depolarizzazione Liberazione e controllo a feedback del rilascio di noradrenalina

Trasportatori vescicolari H+-dipendenti Trasportatore Struttura molecolare Localizzazione Substrato Inibitori VMAT 1 512 aa 12 TM Cellule cromaffini NA~DA ~5 -HT ~A Reserpina > tetrabenazina VMAT 2 521 aa 12 TM SNC NA~DA ~5 -HT ~A Tetrabenazina > reserpina Reserpina NA NA