PCEM 2 Anne 2008 2009 Enseignement dirig coagulation

PCEM 2 Année 2008 -2009 Enseignement dirigé: coagulation sanguine et régulation, fibrinoformation et fibrinolyse pnguyen@chu-reims. fr

• Quel est le nom de la protéine capable d’initier la coagulation ?

• Quel est le nom de la protéine capable d’initier la coagulation ? LE FACTEUR TISSULAIRE : - Glycoprotéine transmembranaire - Présente de façon très abondante dans les tissus, y compris le sous-endothélium - Exprimé par la cellule endothéliale et le monocyte en réponse à une stimulation infectieuse (lipopolysaccharides parois bactériennes) ou inflammatoire (cytokines inflammatoires) - Récepteur du facteur VII de la coagulation

LE FACTEUR TISSULAIRE : Inhibiteur du complexe : le TFPI

• 1 - Citer les différentes protéines impliquées dans la génération de thrombine. • 2 -Lieu de synthèse. • 3 -Rôle de la vitamine K. • 4 -Rôle dans la génération de thrombine

• Citer les différentes protéines impliquées dans la génération de thrombine. • • Facteur II : Prothrombine Facteur VII : Proconvertine Facteur IX : Antihémophilique B (FAH B) Facteur X : Stuart • Facteur VIII : Antihémophilique A (FAH A) • Facteur V : Pro accélérine • Facteur XI : Rosenthal

• Citer les différentes protéines impliquées dans la génération de thrombine. Lieu de synthèse. L’HEPATOCYTE • Facteur II : Prothrombine • Facteur VII : Proconvertine + Vitamine K • Facteur IX : Antihémophilique B • Facteur X : Stuart • Facteur V : Pro accélérine FOIE : lieu mal identifié • Facteur VIII : Antihémophilique A • Facteur XI : Rosenthal

• Rôle de la vitamine K. • Rappel des facteurs dépendant de la vitramine K : – – Facteur II : Prothrombine Facteur VII : Proconvertine Facteur IX : Antihémophilique B (FAH B) Facteur X : Stuart g carboxylase dépendant de la vitamine K Glu-protéine Gla-protéine Capacité de se fixer aux Phospholipides par l’intermédiaire de Ca++

• Rôle dans la génération de thrombine : • Zymogènes (vitamine K dépendant) de sérine protéases : – – Facteur II : Prothrombine IIa : Thrombine Facteur VIIactivé Facteur IX IXactivé Facteur X Xactivé • Facteur XI : zymogène (non vit K dépendant) de sérine protéase XI(a) • Cofacteurs (inactifs) d’enzymes – Facteur VIII : co-facteur du IXa – Facteur V : co-facteur du Xa

• Dans le sang circulant – Toutes ces protéines sont présentes dans le plasma, mais inactives/activables rapidement. – Le fibrinogène, substrat de la thrombine, est soluble coagulation • Lors d’une brèche vasculaire ou d’une activation endothéliale : – Exposition du facteur tissulaire – Fixation FT-VII avec une très forte affinité – Exposition des phospholipides anioniques (phosphatidylsérine) – Fixation des facteurs vitamine K dépendants sur les surfaces procoagulantes (Ca++)

Facteur Tissulaire-Facteur VII(a) FX FXa FIXa FX FXa FIIa Très peu de IIa est formée

Facteur Tissulaire-Facteur VII(a) FX FXa FV FIXa FX FXa FVIII FV IIa FIIa Activation des cofacteurs V et VIII par la thrombine

IIa Facteur Tissulaire-Facteur VII(a) FX FXa FV XI XIa FIXa FX FXa FVIII FV IIa FIIa Activation du facteur XI par la thrombine

Préparation à l’ED • La prothrombine est le précurseur d’enzyme (ou zymogène) d’une sérine protéase dépendant de la vitamine K – Qu’est-ce qu’une sérine protéase ? – Citez les autres sérines protéases, dépendant de la vitamine K et favorisant la génération de thrombine – Quelle est la modification post-traductionnelle de ces facteurs de coagulation ? – En quoi cette modification de structure permet-elle une fonction biologique normale ?

• La prothrombine est le précurseur d’enzyme (ou zymogène) d’une sérine protéase dépendant de la vitamine K – Qu’est-ce qu’une sérine protéase ? • Enzyme clivant une protéine • Site enzymatique contenant une sérine – Citez les autres sérines protéases, dépendant de la vitamine K et favorisant la génération de thrombine • VIIa-Xa-IXa – Quelle est la modification post-traductionnelle de ces facteurs de coagulation ? g carboxylation dépendant de la vitamine K – En quoi cette modification de structure permetelle une fonction biologique normale ? • Fixation calcium-dépendante aux phospholipides anioniques

Le fibrinogène est une molécule soluble synthétisée par le foie. C’est l’un des substrats de la thrombine. C’est également le ligand de la glycoprotéine plaquettaire GPIIb. IIIa. -Le fibrinogène participe t’il à la coagulation plasmatique ? Si oui, de quelle façon ? -Le fibrinogène joue t’il un rôle dans l’hémostase primaire ? Si oui, de quelle façon ? -Citer d’autres substrats de la thrombine

Le fibrinogène est une molécule soluble synthétisée par le foie. C’est l’un des substrats de la thrombine. C’est également le ligand de la glycoprotéine plaquettaire GPIIb-IIIa. Le fibrinogène participe t’il à la coagulation plasmatique ? OUI : clivé par la thrombine, le fibrinogène soluble se transforme en monomères de fibrine capable de se polymériser de façon instable puis stable formant un réseau fibrillaire solide. Le fibrinogène joue t’il un rôle dans l’hémostase primaire ? OUI : lié au récepteur GPIIb-IIIa plaquettaire, il permet l’agrégation plaquettaire

Complémentarité des deux systèmes de régulation de la (génération) de Thrombine Inhibition de la thrombine Libre par l’ANTITHROMBINE II IIa Va VIIIa Inhibition du facteur Va et du facteur VIIIa par le système ENDOTHELIAL de la Protéine C

Rôle de la cellule endothéliale. TM et activation de la Protéine C Inactivation FVa/VIIIa APC Thrombomoduline IIa PC APC EPCR Clivage de PAR-1 Cellule endothéliale Inhibe l’apoptose Protéine S

• Citer les protéines impliquées dans la régulation (négative) de la génération de thrombine. Lieu de synthèse. - l’antithrombine : synthèse hépatique - la protéine C : synthèse hépatique, vitamine K dépendante, zymogène d’une sérine protéase - la protéine S libre : synthèse hépatique, vitamine K dépendante, cofacteur de la protéine Ca NB : il existe une forme de Protéine S inactive, liée à une protéine du système de complément : la C 4 b binding protein.

Fibrinoformation Fibrinogène soluble Thrombine Clivage des fibrinopeptides A et B Réseau de monomères de fibrine insolubles

Fibrinoformation Thrombine XIIIa (transglutaminase) Réseau de fibrine stabilisé par le facteur XIIIa

Réseau de fibrine