MONOGRAFIA DE ESPECIALIZAO EM PEDIATRIA Hospital Regional da

MONOGRAFIA DE ESPECIALIZAÇÃO EM PEDIATRIA Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)/SES/DF Hipomagnesemia de Origem Hereditária: revisão da literatura Cláudia Janaína Silva Cruz Orientadora: Maristela Estevão Barbosa www. paulomargotto. com. br 5/11/2009

Introdução Magnésio: 4° íon mais abundante 1° cátion divalente Várias funções: Conformação de macromoléculas Cofator de enzimas e regulador de 2° mensageiros Condução nervosa e contratilidade muscular Rondón-Berríos H. Hipomagnesemia. An Fac Med Lima. 2006; (1): 38 -48.

Introdução Manutenção dos níveis de Mg 2+: Vários fatores envolvidos Quando falham: hipomagnesemia ou hipermagnesemia Hipomagnesemia: Adquirida x Hereditária Tubulopatias hereditárias: entendimento recente e parcial Knoers NVAM. Inherited forms of renal hypomagnesemia: an update. Pediatr Nephrol. 2008; 24(4): 697 -705. Naderi ASA, Reilly Jr RF. Hereditary etiologies of hypomagnesemia. Nat Clin Pract Nephol. 2008; 4(2): 80 -89.

Objetivo Fornecer aos profissionais de saúde informações atuais sobre as etiologias hereditárias que cursam hipomagnesemia a fim de permitir um diagnóstico precoce dessas desordens para possibilitar uma diminuição na morbimortalidade desses indivíduos.

Metodologia Revisão bibliográfica Últimos 10 anos Idiomas: português, inglês e espanhol Critérios do Centro Oxford de Evidência

Homeostase do Magnésio Intestinal Renal Rondón-Berríos H. Hipomagnesemia. An Fac Med Lima. 2006; (1): 38 -48.

Homeostase do Magnésio - Intestino Schlingmann, KP, Gudermann T. A critical role of TRPM channel-kinase for human magnesium transport. J Physiol. 2005; 566. 2: 301 -08.

Hipomagnesemia com hipocalcemia 2 a Konrad M, Schilingmann KP, Gudermann T. Insights into the molecular nature of magnesium homeostasis. Am J Physiol Renal Physiol. 2004; 286: F 599 -605.

Hipomagnesemia com hipocalcemia 2 a Características: Hipomagnesemia severa Hipocalcemia Hipoparatireoidismo Quadro Clínico: Início: período neonatal ou lactância Aumento da excitabilidade neuromuscular Convulsões generalizadas: 96% em 21 famílias Espasmos musculares ou tetania Schlingmann KP, Sassen MC, Weber S, Pechmann U, Kusch K, Pelken L, et al. Novel TRPM 6 mutations in 21 families with primary hipomagnesemia and secondary hypocalcemia. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 3061 -69.

Hipomagnesemia com hipocalcemia 2 a Doença autossômica recessiva rara Locus: 9 q 22 Gene: TRPM 6 Tratamento: Suplementação de Mg 2+ Suplementação de Ca 2+ e Vitamina D Konrad M, Weber S. Recent Advances in Molecular Genetics of Hereditary Magnesium-Losing Disorders. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 249 -260. Knoers NVAM. Inherited forms of renal hypomagnesemia: an update. Pediatr Nephrol. 2008; 24(4): 697 -705.

Homeostase do Magnésio - Rins Alexander RT, Hoenderop JG, Bindels RJ. Molecular determinants of magnesium homeostasis: insights from human disease. J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 1451 -58.

FHHNC Muallem S, Moe OW. When EGF is offside, magnesium is wasted. J Clin Invest. 2007; 117: 2086 -89.

FHHNC Características: Hipomagnesemia Hipermagnesiúria Hipercalciúria Nefrocalcinose Prabahar MR, Manorajan R, Fernando ME, Venkatraman R, Balaraman V, Jayakumar M. Nefrocalcinosis in siblings – Familial hypomagnesemia, hypercalciuria with nephrocalcinosis (FHHNC Syndrome). JAPI. 2006, 54: 497 -500.

FHHNC Quadro Clínico: Início: primeiros meses de vida Polidipsia, poliúria ITU recorrentes Tetania e convulsões Atraso de crescimento pondero-estatural Alterações oculares Prabahar MR, Manorajan R, Fernando ME, Venkatraman R, Balaraman V, Jayakumar M. Nefrocalcinosis in siblings – Familial hypomagnesemia, hypercalciuria with nephrocalcinosis (FHHNC Syndrome). JAPI. 2006, 54: 497 -500.

FHHNC Doença autossômica recessiva Locus: 3 q 27 e 1 p 43 Gene: CLDN 16 E CLDN 19 Tratamento: Suplementação de Mg 2+: ineficaz Diuréticos tiazídicos, citrato de potássio, vitamina D Transplante renal Prabahar MR, Manorajan R, Fernando ME, Venkatraman R, Balaraman V, Jayakumar M. Nefrocalcinosis in siblings – Familial hypomagnesemia, hypercalciuria with nephrocalcinosis (FHHNC Syndrome). JAPI. 2006, 54: 497 -500.

Hipomagnesemia autossômica dominante Muallem S, Moe OW. When EGF is offside, magnesium is wasted. J Clin Invest. 2007; 117: 2086 -89.

Hipomagnesemia autossômica dominante Características: Hipomagnesemia hipermagnesiúria Hipocalciúria (↑ reabsorção renal) Normocalcemia Normopotassemia Konrad M, Weber S. Recent Advances in Molecular Genetics of Hereditary Magnesium-Losing Disorders. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 249 -260.

Hipomagnesemia autossômica dominante Quadro Clínico: Início: pré-escolar Assintomáticos a convulsões generalizadas Adultos: Condrocalcinose Doença autossômica dominante Locus: 11 q 23 Gene: FXYD 2 Konrad M, Weber S. Recent Advances in Molecular Genetics of Hereditary Magnesium-Losing Disorders. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 249 -260.

Hipomagnesemia isolada recessiva Groenestege WMT, Thébault S, Wijist JVD, Berg DVD, Janssen R, Tejpar S, et al. Impaired basolateral sorting of pro-EGF causes isolated recessive renal hypomagnesemia. J Clin Invest. 2007; 117(8): 2260 -67.

Hipomagnesemia isolada recessiva Características: Hipomagnesemia isoladamente Atraso do desenvolvimento mental Quadro Clínico: Início: pré-escolar Tetania, convulsões Distúrbios mentais Naderi ASA, Reilly Jr RF. Hereditary etiologies of hypomagnesemia. Nat Clin Pract Nephol. 2008; 4(2): 80 -89. Gonzáles, MJH. Hipomagnesemia de origen genético. Trabalho apresentado no XXXV Congr Nefr Ped. Ilhas Canárias, 2009.

Hipomagnesemia isolada recessiva Doença autossômica recessiva Locus: 4 Gene: EGF Tratamento: Agentes que regulem o EGF: futuro Naderi ASA, Reilly Jr RF. Hereditary etiologies of hypomagnesemia. Nat Clin Pract Nephol. 2008; 4(2): 80 -89. Gonzáles, MJH. Hipomagnesemia de origen genético. Trabalho apresentado no XXXV Congr Nefr Ped. Ilhas Canárias, 2009. Groenestege WMT, Thébault S, Wijist JVD, Berg DVD, Janssen R, Tejpar S, et al. Impaired basolateral sorting of pro-EGF causes isolated recessive renal hypomagnesemia. J Clin Invest. 2007; 117(8): 2260 -67.

Síndrome de Bartter Modelo celular de transporte do magnésio na alça de Henle, mostrando as proteínas envolvidas nas variantes da Síndrome de Bartter. Higuita LMS, Londoño LMB, Vásquez CMM, Trujillo NP, Ruiz JJV. Síndromes de Batter y Gitelman: revisión de los aspectos genéticos, fisiopatológicos y clínicos. Iatreia. 2009, 22(1): 67 -76.

Síndrome de Bartter – tipo III Características: Hipocalemia Hipocloremia Alcalose metabólica Aumento da renina e aldosterona Níveis urinários de PGE 2 ↑ Hipomagnesemia (50% casos) Higuita LMS, Londoño LMB, Vásquez CMM, Trujillo NP, Ruiz JJV. Síndromes de Batter y Gitelman: revisión de los aspectos genéticos, fisiopatológicos y clínicos. Iatreia. 2009, 22(1): 67 -76. Kleta R, Bockenhaouer D. Bartter Syndromes and Other Salt-Losing. Tubulopathies. Nephron Physiology. 2006; 104: 73 -80.

Síndrome de Bartter – tipo III Quadro Clínico: Início: geralmente < 2 anos Polidipsia, poliúria, enurese, tendência à desidratação Desejo de comer sal, vômitos, constipação Atraso do crescimento Fadiga, parestesias, paralisias musculares transitórias Normotensão ou hipotensão Normo ou hipercalciúria (nefrocalcinose) Higuita LMS, Londoño LMB, Vásquez CMM, Trujillo NP, Ruiz JJV. Síndromes de Batter y Gitelman: revisión de los aspectos genéticos, fisiopatológicos y clínicos. Iatreia. 2009, 22(1): 67 -76.

Síndrome de Bartter – tipo III Doença autossômica recessiva Locus: 1 p 36 Gene: CLCNKB Tratamento: Xarope KCl Espironolactona Inibidor de PG: indometacina Zamorano MM. Síndrome de Batter. In: XXXV Congr Nefr Ped, 2009, Ilhas Canárias. Konrad M, Vollmer M, Lemmink HH, Heuvel LPWJVD, Jeck N, Vargas-Poussou R, et al. Mutations in the chlroide channel gene CLCKB as a cause of classic Bartter Syndrome. J Am Soc Nephrol. 2000; 11: 1449 -59.

Síndrome de Bartter – tipo V Características: Hipocalcemia Hipocalemia Secreção deficiente de PTH Hipomagnesemia Nefrocalcinose Zamorano MM. Síndrome de Batter. In: XXXV Congr Nefr Ped, 2009, Ilhas Canárias. Vargas-Poussou R, Huang C, Hulin P, Houillier P, Jeunemaitre X, Paillard M, et al. Functional characterization of a calcium-sensing receptor mutation in severe Autosomal Dominant Hypocalcemia with a Bartter-Like Syndrome. J Am Nephrol. 2002; 13: 2259 -66.

Síndrome de Bartter – tipo V Pode ser uma evolução da hipocalcemia autossômica dominante Locus: 3 q 13. 3 -21 Gene: CASR Mutações do tipo ganho de função Zamorano MM. Síndrome de Batter. In: XXXV Congr Nefr Ped, 2009, Ilhas Canárias. Vargas-Poussou R, Huang C, Hulin P, Houillier P, Jeunemaitre X, Paillard M, et al. Functional characterization of a calcium-sensing receptor mutation in severe Autosomal Dominant Hypocalcemia with a Bartter-Like Syndrome. J Am Nephrol. 2002; 13: 2259 -66.

Síndrome de Gitelman Higuita LMS, Londoño LMB, Vásquez CMM, Trujillo NP, Ruiz JJV. Síndromes de Batter y Gitelman: revisión de los aspectos genéticos, fisiopatológicos y clínicos. Iatreia. 2009, 22(1): 67 -76.

Síndrome de Gitelman É uma das tubulopatias mais freqüentes Incidência: 1: 40. 000 Prevalência: 25: 1. 000 Características: Hipomagnesemia e Hipocalemia Hipocalciúria Alcalose metabólica Aldosteronismo 2° com níveis normais de PGE 2 Knoers NVAM. Inherited forms of renal hypomagnesemia: an update. Pediatr Nephrol. 2008; 24(4): 697 -705. Knoers NV, Levtchenko E. Gitelman syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2008; 3: 22.

Síndrome de Gitelman Quadro Clínico: Início: final da infância ou na adolescência Indícios de ser mais severo no sexo masculino Câimbras, tetania, espasmos recorrentes Parestesias: face Astenia: comum mas variável Avidez por sal Normo ou hipotensão Knoers NVAM. Inherited forms of renal hypomagnesemia: an update. Pediatr Nephrol. 2008; 24(4): 697 -705. Konrad M, Weber S. Recent Advances in Molecular Genetics of Hereditary Magnesium-Losing Disorders. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: 249 -260.

Síndrome de Gitelman Doença autossômica recessiva Locus: 16 q 13 Gene: SCL 12 A 3 Tratamento: Suplementação contínua de Mg 2+ Suplementação de K+: variável Espironolactona: variável Knoers NVAM. Inherited forms of renal hypomagnesemia: an update. Pediatr Nephrol. 2008; 24(4): 697 -705 Higuita LMS, Londoño LMB, Vásquez CMM, Trujillo NP, Ruiz JJV. Síndromes de Batter y Gitelman: revisión de los aspectos genéticos, fisiopatológicos y clínicos. Iatreia. 2009, 22(1): 67 -76.

Conclusão Avanços da biologia molecular: maior compreensão dos mecanismos que envolvem a homeostase do Mg 2+ Relação desequilíbrio – doença Novas proteínas ainda não reconhecidas podem estar relacionadas aos vários distúrbios Reconhecimento das entidades clínicas precocemente Diminuição da morbimortalidade Melhor qualidade de vida

Obrigada “Mesmo que todas as questões científicas possíveis sejam respondidas, os problemas da vida ainda não terão sido sequer tocados” (Filósofo austríaco Wittgenstein)

MONOGRAFIA DE ESPECIALIZAÇÃO EM PEDIATRIA Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)/SES/DF Hipomagnesemia de Origem Hereditária: revisão da literatura Cláudia Janaína Silva Cruz Orientadora: Maristela Estevão Barbosa 05/11/2009