5 Congresso Nazionale CIPE La nuova pediatria isola

5° Congresso Nazionale CIPE “La nuova pediatria: isola o continente? Novità pratiche in diagnosi e trattamento del ritardo mentale Prof. Antonio Cao Istituto di Neurogenetica e Neurofarmacologia Consiglio Nazionale delle Ricerche, Cagliari 4 Ottobre 2008

Criteri diagnostici del ritardo mentale (Disabilità intellettuale) 1. Cognizione inferiore 2 DS dalla media: IQ 70 2. Difetto nelle capacità adattative (indipendenza, capacità di risposta alle necessità della vita) in almeno due delle aree seguenti: ü ü ü ü ü 3. Comunicazione Cura di se stesso Rapporti sociali-interpersonali Uso delle risorse comunitarie Capacità accademiche Capacità lavorativa Cura della salute Capacità di controllo di se stesso Capacità di svago Esordio < 18 anni Da “DSM-IV-TR”

Disordini associati al ritardo mentale v Depressione v Difetto attenzione-iperattività v Disordine umore v Disordine pervasivo dello sviluppo v Disordine stereotipato del movimento

Categorie di ritardo mentale: Grado IQ % 50 -55/70 85 Moderato 35 -40/50 -55 10 Grave 20 -25/35 -40 3 -4 < 20 -25 1 -2 Lieve Profondo Gravità non specificabile

Suddivisione etiologica in funzione del valore di IQ IQ Causa > 50 Ambientale < 50 Biologico

Ritardo mentale: frequenze Globale: 2, 5 % di cui: - 85% lieve - 15% grave - M>F: lieve 2: 1 grave 1, 5: 1

Diagnosi: 1. Test di sviluppo: § § Bayley Scale of Infant Development (II) Denver developmental Screening (II) 2. Test cognitivi: § § § Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC-IV) Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence (WPPSI-III) Stanford-Binet Intelligence Scale (SBS)

Diagnosi differenziale del ritardo mentale ü Disordini specifici dell’apprendimento ü Disordini specifici della comunicazione ü Demenza

Etiologia ritardo mentale lieve (definibile in < 50% casi) ü Sindromi genetiche associate a malformazioni ü Anomalie cromosomi del sesso (XO, XXY) ü Prematurità ü Insulti perinatali ü Farmaci/droghe in gravidanza ü Fattori socioeconomici (non isolatamente)

Etiologia ritardo mentale grave (identificabile nel > 75% casi) Tipo % Anomalie cromosomiche 22 Sindromi genetiche 21 Anomalie di sviluppo dell’encefalo 9 Errori metabolici 8 Infezioni congenite 4 Ritardo mentale familiare (genetico-ambientale) 6 Cause perinatali 4 Droghe e alcool in gravidanza 1 Cause postnatali 5 Sconosciute 21 Da S. D. Hayberg 2000

Valutazione Clinica del bambino con ritardo mentale Storia: Eventi pre-peri-postnatali Convulsività Albero familiare per 3 generazioni Esami fisici: Valutazione dismorfologica Accurato esame neurologico Anomalie del cranio Screening: Vista - Udito

Fattori di rischio per ritardo mentale Maternità Ø Ø Ø Ø Età < 16 a >40 a Consanguineità Pelvi Matrimonio Statura Nutrizione Educazione Livello sociale Malattie Alcool Fumo Tossico-dipendenza Storia (aborti, nati mortalità, mortalità neonatale) Abruptio placentae Polidramnios Parto cesareo dopo tentativi per via vaginale

Sindrome feto-alcoolica ü ü ü ü ü Difetto crescita pre-post natale IQ 20 -120 Disfunzioni motorie Microcefalia Rime palpebrali corte Filtro non ben definito Labbro superiore sottile Falange distale piccola DIV

Sindrome feto-alcoolica

Fattori di rischio per ritardo mentale Neonatali Ø Cianosi Ø Rianimazione Ø Bassi livelli Apgar Ø Distress respiratorio Ø Età gestazione < 30 settimane Ø Encefalopatia ipossico-ischemica Ø Ipossia intrauterina (prolasso cordone, abruptio placentae) Ø Gestosi Ø Parto via forcipe o podalico Ø Anomalie suzione, alimentari, pianto Ø Note dismorfiche Ø Asimmetria Ø Iperbilirubinemia Ø Ipotonia Ø Bisogno di O 2 - protratto Ø Difetto di crescita Ø Vomito Ø Febbre

Valutazione laboratoristica bambino con ritardo mentale Esami Utilità % Cariotipo 3, 7 Analisi molecolare FMR 1 2, 6 Neuroimmagini (NMR) Funzione tiroide 40 -55 4 Livelli Pb 1 Screening metabolico -1 Analisi telomeri 6, 6 CGH-CNV 15 -20% ? Analisi geni Rett (MECP 2) ? EEG 1

Classificazione genetica ritardo mentale v Sindromica XL (più definita) AR v Non sindromica XL (più definita) AR

Cause Genetiche di RM v Anomalie cromosomiche (evidenziabili con le tecniche citogenetiche tradizionali) v Anomalie cromosomiche criptiche (non svelabile con i metodi classici) ü Riarrangiamenti telomerici ü Riarrangiamenti interstiziali v Sindrome dei geni contigui v Alterata regolazione di geni imprinted (UPD, delezioni, difetto di imprinting) ü Prader Willy ü S. Angelman v Mutazioni di geni singoli (forme monogeniche) ü FMR 1 ü Rett ü ARX

ANGELMAN

ANGELMAN

ANGELMAN

Sintomi principali della Sindrome di Angelman v Ritardo mentale grave v Risate parossistiche inappropriate v Capelli chiari v Microbrachicefalia v Facis caratteristica v Atassia v Movimenti a scatto v Convulsioni per lo più sporadiche v Difetto nella regione 15 q 11 -q 13 imprintato

La più frequente causa di ritardo mentale ereditario monogenico Incidenza degli affetti ♂ 1: 4000 ♀ 1: 6000 -8000 Incidenza dei portatori ♂ 1: 813 ♀ 1: 259 Incidenza della S. X-fragile fra i maschi con Ritardo Mentale 3 -6% dei soggetti con RM in generale 8. 5% dei soggetti con RM moderato

Età scolare e prepuberale v. Normale accrescimento v. Macrocrania v. Facies: ü volto stretto e allungato ü fronte ampia ü orecchie grandi e prominenti ü mandibola prominente ü palato alto e stretto ü affollamento dentale e malocclusione v. Genitali: ü 10 -30%macrorchidismo (volume testicolare 3 -4 ml) v. Anomalie comportamentali: ü iperattività ü deficit dell’attenzione ü autismo (15 -33%)

Adolescenza e adulto (segni fisici manifesti nell’ 80%) v Manifestazioni muscolo-scheletriche: Iperlassità legamentosa Piede piatto Scoliosi v Manifestazioni cardiache: Prolasso della mitrale Dilatazione dell’aorta v Manifestazioni neurologiche: Ritardo mentale Epilessia 20% v Genitali: Macrorchidismo (80%) Volume testicolare 40 -60 ml v Manifestazioni oculari: Strabismo Ptosi Miopia Astigmatismo

RETT

RETT

RETT

Sindrome di Rett classica v. Regressione dopo 1 anno v. Microcefalia acquisita v. Atassia v. Tremore v. Crisi di apnea v. Movimenti ripetitivi mano senza scopo (lavarsi) v. Quadro autistico v. Difficoltà alimentari

Difetti di MECP 2 (Metil-CPG-binding protein) Femmine: ü Sindrome di Rett classica ü Forma progressiva (presenza linguaggio) di R. M. (RTT variante) ü S. Angelman-simile Maschio: ü Encefalopatia congenita grave ü XLMR ü Ritardo mentale progressivo in M.

HURLER

Difetto mentale da mutazione di Aristaless-related homebox gene (ARX) Mutazioni di diverso tipo incluse espansioni di 2 tratti di polialanina ACC-AG Agenesia del corpo calloso con genitali abnormi (S. Proud) HYD-AG Idroencefalia con genitali abnormi NS-XLMR non sindromica BPRTS (S. di Partington) XLMR associato a distonia e convulsioni WS-ISSX S. Di West XLAG Lissencefalia con genitali ambigui XMESID Epilessia mioclonica, R. M. , Spasticità

Funzioni biologiche dei geni coinvolti in MR v R. M. con anomalie evidenti dello sviluppo corticale (Sindromi complesse) Ø Geni neurogenesi Ø Geni migrazione neuronale Aspetto fenotipico: ü ü ü Microcefalia Lissencefalia Polimicrogiria Pachigiria Schizencefalia v R. M. senza anomalie apparenti nello sviluppo corticale Ø Processi neuronali (FMR 1) Ø Funzioni sinaptiche (NLGN 4) Ø Vie di segnale (NF 1) Ø Fattori coinvolti nel rimodellamento cromatina (ATR-X, MECP-2) Ø Fattori di trascrizione (ARX)

Ritardo mentale: Prevenzione Educazione su: v. Alcool e droghe v. Prevenzione gravidanza in adolescenti v. Promozione cure perinatali v. Prevenzione traumi e avvelenamenti v. Prevenzione malattie sessualmente trasmesse v. Immunizzazione v. Consulto genetico

Ruolo pediatra nel ritardo mentale v Diagnosi v Consultazione genetica v Consultazione familiare v Terapia (Patologia Associata) v Supporto v Consulto interdisciplinare