LUREMIA UnIdra Un mimo Una scommessa Una sfida

L'UREMIA. . . Un’Idra Un mimo Una scommessa Una sfida

IL NOME UREMIA DERIVA DA UREA, UNA DELLE PRIME SOSTANZE STUDIATE COME POTENZIALI TOSSICI IN CONDIZIONI DI INSUFFICIENZA RENALE E COME INDICE DI FUNZIONALITA' RENALE. SEBBENE IL RUOLO DELL'UREA COME TOSSICO SIA PROBABILMENTE MINORE, QUESTA SOSTANZA MANTIENE UN RUOLO PRINCIPALE COME MARCATORE DI TOSSICITA' E LA SUA DEPURAZIONE E' OGGI LA PRINCIPALE GUIDA PER DEFINIRE L'EFFICIENZA DELLA DIALISI (CINETICA DELL'UREA)

La sindrome uremica traduce sul piano clinico la compromissione anatomofunzionale di numerosi organi ed apparati conseguente alla grave riduzione della funzione renale. La sua patogenesi è solo parzialmente nota; è in ogni caso multifattoriale e probabilmente dovuta alla ritenzione contemporanea di sostanze di vario tipo che svolgono un ruolo patogeno con effetti sinergici, ad alterazioni idroelettrolitiche e dell'equilibrio acido base, ad un'increzione inappropriata di alcuni ormoni e, forse, alla ritenzione di alcuni di essi o di loro prodotti terminali.

1) Ruolo patogenetico della ritenzione di scorie metaboliche, degli squilibri idroelettrolitici e del bilancio acido-base. L'ipotesi più accettata in passato era che l'uremia conseguisse fondamentalmente alla ritenzione di una o più "tossine". Tuttavia, tra le sostanze più comunemente considerate nella pratica clinica, l'urea, è stata riconosciuta potenzialmente tossica soltanto oltre 300 mg/d. L, e in ogni caso all'iperazotemia sono attribuibili solo alterazioni settoriali, cosicchè questo catabolita ha in un significato generico di marker di ritenzione. Analoghe considerazioni valgono per la creatinina.

1) Ruolo patogenetico della ritenzione di scorie metaboliche, degli squilibri idroelettrolitici e del bilancio acido-base. E' stato postulato e negato un ruolo di metaboliti degli acidi nucleinici (acido urico), di dipeptidi, di sostanze del gruppo delle guanidine e delle poliamine (spermina, spermidina e putrescina), ma il loro ruolo patogenetico è messo in dubbio. Più recentemente (teoria delle medie molecole) si è tentato di attribuire una serie di aspetti della sindrome alla ritenzione di sostanze a peso molecolare più elevato di quello dell'urea, della creatinina (pm 300 e 1500 -3000 daltons)

1) Ruolo patogenetico della ritenzione di scorie metaboliche, degli squilibri idroelettrolitici e del bilancio acido-base. Un'ipotesi alternativa è che sia la ritenzione di più sostanze a vario peso molecolare ad avere effetti sinergici, con manifestazioni differenti da quelle provocate dai singoli prodotti: ciò potrebbe rendere ragione della mancanza di correlazioni lineari tra livelli ematici delle tossine e sintomi, e potrebbe essere anche alla base delle differenze di sintomatologia che pazienti differenti lamentano a gradi equivalenti di compromissione della funzione renale.

1) Ruolo patogenetico della ritenzione di scorie metaboliche, degli squilibri idroelettrolitici e del bilancio acido-base. Non sussistono dubbi sugli effetti dell'acidosi e dei disordini idroelettrolitici, responsabili di segni e sintomi specifici; anche in questo caso, nessun singolo elemento è in grado di riprodurre per intero la sindrome uremica. Un dato recente molto importante è il ruolo dell'acidosi nella riduzione dell'appetito e nella patogenesi della malnutrizione, che a sua volta rappresenta uno degli elementi più importanti nello scadimento delle condizioni generali dell'uremia (cachessia uremica).

1) Ruolo patogenetico della ritenzione di scorie metaboliche, degli squilibri idroelettrolitici e del bilancio acido-base. Molto di quello che si attualmente compreso sulla tossicità uremica deriva da una “prova indiretta”: cioè dall’analisi di quello che avviene con la dialisi. Nelle prossime diapositive vedremo qualche cosa della storia della dialisi come mezzo per interpretare l’uremia: secondo un percorso a ritroso dalla cura al sintomo alla fisiopatologia. . .

STORIA DEL TRATTAMENTO DIALITICO - dividere in parti, dissolvere. . . È la stessa radice di dia-bete

Thomas Graham (1805 -1869), fisico. Studia le leggi che governano la diffusione dei gas e le forze osmotiche. -”The Motion of Gases” -1846 -”Liquid diffusion applied to analysis” 1861

“DIFFUSIONE IN VIVO” Applicazione dei principi di diffusione alla rimozione di sostanze dal sangue di animali Abel JJ et al. Trans Assoc Am Phys 1913; 28: 51 -54 gli Autori individuano l’esistenza di alcune condizioni “tossiche” nelle quali gli organi deputati alla rimozione delle “scorie”, come il rene, non funzionano e ipotizzano la possibilità di rimuovere tali sostanze facendo passare il sangue dell’animale attraverso un “dializzato” al di fuori dell’organismo, riportandolo successivamente nei vasi senza che questo sia esposto all’aria o a microrganismi infettivi.

ARTIFICIAL KIDNEY artificial kidney: termine usato per la prima volta proprio da Abel nel 1914. Questo apparato di diffusione in vivo era formato da tubi di celloidina immersi in un bagno di dializzato contenuto in una struttura di vetro. Nell’animale anestetizzato una cannula arteriosa veniva connessa alla macchina, e il sangue veniva re-immesso nell’animale attraverso una cannula venosa. L’anticoagulante usato era l’irudina-anticoagulante naturale ottenuto dalle sanguisughe. L’eparina non era ancora stata scoperta (disponibile dal 1928). La maggior parte degli esperimenti era effettuata nei cani.

… I GUERRA MONDIALE … Abel interrompe gli studi sul rene artificiale per la mancanza di fondi per reperire l’anticoagulante (irudina)

PRIMA DIALISI NELL’UOMO Haas, 1924 15 minuti 150 ml di sangue purificati

KOLFF, 1940 Il rene artificiale rotante

PRIMO PAZIENTE SOPRAVVISSUTO GRAZIE AL RENE ARTIFICIALE DI Si raccontano KOLFF (1945) anche altre Donna di 67 anni Colecistite acuta, ittero, anuria BUN 185 mg/dl, K+ 13, 7 m. Eq/l 11. 5 h storie, ma. . . dopo diversi giorni la donna entrò nella fase poliurica e dell’IRA, con successiva guarigione BUN 56 mg/dl K+ 4, 7 m. Eq/l

Durante la II guerra mondiale emerge il concetto di IRA reversibile. Le cause più frequenti di IRA erano la “crush syndrome” e l’avvelenamento da sali di mercurio. L’idea del rene artificiale per il trattamento dell’uremia cronica è considerata un’eresia dallo stesso Kolf

Il passaggio dalla dialisi nei pazienti acuti a quelli cronici è segnato dalla risoluzione a lungo termine del problema dell’accesso vascolare Siamo a Seattle, nel 1960. Il medico Scribner (appassionato di vino rosso, modellini aereonavali, malattie renali) e l’ingegnere Quinton ideano lo shunt artero–venoso esterno, che metteva in comunicazione direttamente un settore vascolare arterioso con quello venoso corrispondente, “by-passando” (= shunt) le resistenze periferiche di quel distretto.

LE DUE BRANCHE MORBIDE DELLO SHUNT, RISPETTIVAMENTE DENOMINATE ARTERIOSA E VENOSA, SONO CONNESSE CON L’INTERMEDIARIO DI UN TRATTO RIGIDO N TEFLON CHIAMATO PONTE. IL FLUSSO EMATICO IN QUESTE CONDIZIONI PASSA DIRETTAMETNE DALL’ARTERIA, TRAMITE LA BRANCA ARTERIOSA, ALLA VENA ATTRAVERSO LA BRANCA VENOSA SHUNT ARTEROVENOSO ESTERNO

FISTOLA ARTERO-VENOSA TIPO CIMINO-BRESCIA

COS’È LA DIALISI? La dialisi comprende tutte le metodiche di depurazione artificiale che consentono l’allontanamento dei tossici uremici mediante una membrana semipermeabile artificiale (dialisi extracorporea o emodialisi – metodiche convettive o diffusive) o naturale (peritoneo)

EMODIALISI sangue del paziente Soluti: diffusione, gradiente-concentrazione Acqua: ultrafiltrazione, gradiente pressione plasma/bagno di dialisi filtro bagno di dialisi

SCHEMA DEL CIRCUITO DI DIALISI

EMOFILTRAZIONE volume di infusato Soluti : rimozione mediante convezione (effetto solvent drug) Acqua: ultrafiltrazione, membrane ad elevata permeabilità sottrazione del volume somministrato + H 2 O da disidratare

DIALISI PERITONEALE 1923, Putnam. Primo riferimento alla membrana peritoneale come membrana per dialisi 1923, Ganter. Primo tentativo clinico di dialisi peritoneale nell’uomo 1960, Ruben. Prima dialisi peritoneale per il trattamento dell’insufficienza renale cronica coronata da successo

ACCESSO ALLA CAVITA’ PERITONEALE • IPD-dialisi peritoneale intermittente Catetere Tecknoff , 1968. • CAPD-dialisi peritoneale ambulatoriale continua • CCPD-dialisi peritoneale ciclica continua • APD-dialisi peritoneale automatica

“CAMBIO” DELLE SACCHE IN DIALISI PERITONEALE

Indicazioni alla dialisi e efficienza dialitica • Le indicazioni “base” sono quelle di iniziare le dialisi ad una clearance (della creatinina o, meglio, media aritmetica di clearances ureica e creatinica) intorno a 10 m. L/min • La dialisi adeguata è definita come quella che fornisce una clearance equivalente di almeno 11 m. L/min • Il valore di 10 m. L/min può essere preso come marker del limite di compenso clinico in IRC grave • L’aureo limite dei 10 m. L/min può però essere superato dalle “nuove” metodiche di emodialisi quotidiana (sino a 40 -50 m. L/min, pari ad un buon trapianto renale) • Le diete vegetariane supplementate strette posson manteere un adeguato benessere fino a 3 -5 m. L/min, se non meno. . .

Il ruolo delle differenti molecole • La cinetica dialitica è calcolata su piccole molecole (Urea); il ruolo di altre molecole non è chiaro • L’emofiltrazione, che rimuove bene le medie molecole e poco le piccole molecole è però ottimamente tollerata e fornisce dati equivalenti o forse migliori con clearances più basse • Quelo che noi sappiamo sulla rimozione dei tossici in dialisi è prevalentemente basato su metodiche poco efficienti; rimane da definire il limite di depurazione al quale si può arrivare con dialisi quotidiane o più efficienti • La tecnologia permetterebbe di rivoluzionare alcuni aspetti (nanotecnologie controlli remoti etc), ma la dialisi è uno dei buisness di salute più colossali (e quindi più conservativi). . .

• IRC: una malattia maladattiva: si tratta di fenomeni che fisiologicamente operano come compenso ma che, a seguito di stimolazioni abnormi causate perdono le caratteristiche di elementi omeostatici e causano complesse alterazioni anatomo-funzionali. • Tra queste ha particolare importanza l'iperparatiroidismo : nelle fasi iniziali dell'insufficienza renale l'aumento della secrezione di paratormone è in grado di ripristinare i normali livelli sierici del calcio e del fosforo; successivamente, l'iperfunzione paratiroidea può accentuarsi sino a provocare gravi alterazioni ossee e calcificazioni metastatiche. Oltre che a livello osseo, il paratormone svolge un'influenza anche su numerose funzioni cellulari a vari livelli (cuore, sistema nervoso, eritrociti). Per questo motivo è talora citato come esempio di tossina uremica o, addirittra, come esempio dell'unica vera tossina uremica evidenziabile nell'uomo.

• Si tratta di : riduzione dell'idrossilazione da parte del rene del 25(0 H)-colecalciferolo (calcifediolo), prodotto dal fegato, in 1, 25(OH)2 colecalciferolo (o calcitriolo), con un deficit di produzione di eritropoietina e l'iperproduzione di renina. E' incerto il ruolo della ridotta produzione a livello renale di sostanze ad azione vasodilatatrice, quali alcune prostaglandine. • A questo si possono sommare fenomeni iatrogeni, acuti e cronici, da dialisi o da farmaci, che comportano quadri sintomatologici talora non facilmente distinguibili da quelli uremici. L'intossicazione da alluminio e, almeno in parte, la patologia da accumulo della ß 2 -microglobulina, sono gli esempi più evidenti di questa eventualità.

• Non deve pertanto stupire che, in relazione a questa situazione così complessa, il trattamento dialitico, pur consentendo sopravvivenze prolungate (decenni) in condizioni di vita accettabili o buone, non comporti la totale correzione degli squilibri uremici e che possano ricomparire manifestazioni uremiche anche gravi. Per questo motivo, e in relazione al fatto che il trattamento dialitico è ora talmente diffuso che la maggior parte dei medici ha tra i suoi pazienti dei soggetti in dialisi, assieme alla sintomatologia dell'uremia cronica ricorderemo qui anche i problemi più importanti degli uremici cronici in trattamento sostitutivo della funzione renale.

• Alterazioni del sistema emopoietico • 1) Anemia. Accompagna quasi invariabilmente l’IRC e viene considerata come principale responsabile dell'astenia, di alcune manifestazioni neuropsichiche (come la difficoltà di attenzione e di concentrazione, depressione dell'umore e disturbi del sonno), di disturbi della sfera sessuale; può aggravare manifestazioni di interessamento extrarenale, ad esempio di insufficienza cardiaca, coronarica o di deficit cerebrale. • Sta diventando uno dei punti più dibattuti in fase predialisi, non solo come “segnale” di IRC, ma anche come causa di mortalità e morbidità

• Alterazioni del sistema emopoietico • I pazienti non trattati con EPO giungono in dialisi con livelli di emoglobina ridotti, e valori inferiori a 8 g/d. L non sono rari (RR di morte di 2 -5 volte, rispetto ad Hb normale) • L'anemia dell'uremico cronico è ipoproliferativa, normocromica e normocitica. La situazione ipoproliferativa è direttamente correlata al deficit di eritropoietina, ormone glicoproteico prodotto per il 9 O% dal rene. E' anche ipotizzata l'esistenza di inibitori plasmatici dell'eritropoiesi, che si è creduto di volta in volta di identificare nel paratormone, nelle medie molecole ed in proteine a basso peso molecolare, ed una resistenza dei precursori eritroidi alla sua azione.

• Alterazioni del sistema emopoietico • La vita media degli eritociti è ridotta, per accresciuta fragilità osmotica. La resistenza degli eritrociti ai fattori ossidanti è ridotta; la somministrazione di sulfamidici, alfametildopa, vitamina A, antimalarici e furantoina può risultare pericolosa. Un'accentuazione dell'emolisi cronica è stata descritta dopo somministrazione di penicillina e cefalosporine. La somministrazione di trimetoprimsulfametossazolo può causare carenza di acido folico. • Fattori aggiuntivi nella patogenesi dell'anemia possono essere: stati carenziali di ferro e di vitamine (acido folico, B 12), fosforo, aminoacidi e oligoelementi (rame, zinco); malnutrizione calorico-proteica; perdite ematiche occulte (che possono a loro volta essere legate alla presenza di un ridotto trofismo delle mucose intestinali, legato all'uremia), o dovute ai prelievi per i numerosi controlli ematochimici.

• Alterazioni del sistema emopoietico • L'anemia è parzialmente corretta dalla dialisi, e si aggrava in caso di trattamento dialitico insufficiente. Esiste anche un possibile rapporto tra accumulo cronico di alluminio e anemia, che in questi casi assume un carattere microcitico. • E’ in discussione se valga la pena normalizzare (Htc 4045%) o solo correggere (Htc 30 -35%) l’anemia • In fasi avanzate di uremia e in dialisi, in presenza di sintomi clinici legati all’anemia e comunque se i valori di Hb sono inferiori a 9 -10 g/d. L, dopo la correzione di eventuali fattori carenziali (ferro, B 12 e Folati).

• Alterazioni del sistema emopoietico • 2) Alterazioni della coagulazione. Nel soggetto uremico il tempo di sanguinamento è spesso prolungato. Questo deficit ha una patogenesi complessa, espressione di un'alterazione funzionale delle piastrine, di cui è documentato un difetto di aggregazione e di adesività. Per spiegare questo fenomeno sono chiamati in causa fattori dializzabili, tra i quali composti fenolici e l'acido guanidinsuccinico. Il deficit coagulatorio è in parte reversibile con la dialisi. Un Htc> 30% è indispensabile per la buona funzione piastrinica. • 3) Alterazioni leucocitarie. ridotta attività chemiotattica in vitro ed una riduzione numerica di recettori del C 5. Il numero dei linfociti è spesso ridotto e sono state descritte alterazioni del rapporto tra sottopopolazioni linfocitarie.

• Alterazioni del sistema immunitario • Si tratta di deficit comuni che interessano soprattutto l'immunità cellulare ed in misura minore quella umorale; almeno in parte corrette dalla dialisi. • Sul piano clinico si registra un aumento della suscettibilità ad infezioni batteriche, virali e micotiche, seconda causa di decesso nei pazienti in dialisi. Una peculiarità, che è in parte almeno in comune al quadro clinico di sepsi in soggetti defedati è la possibilità che questa si verifichi anche senza febbre. • Sebbene queste alterazioni siano certamente polifattoriali, negli ultimi anni l'attenzione si é tendenzialmente spostata da un ruolo centrale di tossici uremici ad azione immunodepressiva a quello della malnutrizione, specie proteica.

• Alterazioni del sistema immunitario • Alterazioni dell'apparato cardiovascolare • Il 30 -50% dei decessi dei pazienti in dialisi è legato a patologia cardiovascolare. • In era predialitica erano frequenti gli episodi di pericardite, spesso mortali. La dialisi ha ridotto la frequenza e la gravità di questa complicazione, pur non annullandola. • I fattori eziopatogenetici della pericardite uremica sono numerosi: uno stato di uremia non ben corretto dal trattamento sostitutivo; un possibile ruolo dell'ipertensione arteriosa, dell'iperparatiroidismo secondario, di meccanismi immunologici da immunocomplessi circolanti, l'uso cronico di eparina, gli stress chirurgici. L'eziologia può essere inoltre infettiva, batterica o virale.

• Aritmie cardiache sono comuni nei pazienti in dialisi, con percentuali variabili dal 17% al 90% a seconda delle casistiche, e possono essere scatenate da vari fattori: rapide variazioni, intra o interdialitiche, delle concentrazioni elettrolitiche sieriche, in particolare di potassio e calcio; modificazioni dell'equilibrio acido-base o della ripartizione ionica intra-extracellulare. • Nell‘ 1 -15% dei pazienti in dialisi il decesso avviene per una morte improvvisa, in parte dei casi dovuta ad un'aritmia. • Le extrasistoli atriali sono spesso asintomatiche, ed in genere ben tollerate; il significato clinico delle extrasistoli ventricolari varia a seconda della loro frequenza e complessità; le tachicardie sopraventricolari sono frequenti nei soggetti cardiopatici; le bradiaritmie sono un evento raro, e per lo più dovute ad un'iperpotassiemia grave. • La terapia non può essere solo farmacologica ma richiede l'individuazione e la rimozione, ogni qualvolta possibile, delle condizioni predisponenti o scatenanti.

• Da tempo è stato prospettato un effetto miocardiolesivo dell'uremia, tanto che si parla di cardiomiopatia uremica come forma a sè stante; in animali da esperimento l'uremia induce un aumento del tessuto interstiziale; nell'uomo, indipendentemente dall'ipertensione, sono comuni un aumento del volume, un'ipertrofia ventricolare sinistra e/o del setto interventricolare. A livello microscopico si osservano una fibrosi miocardica, fenomeni degenerativi delle e deposizioni di calcio focali o, in caso di iperparatiroidismo, massive. • L'arteriosclerosi coronarica è frequente anche nei giovani e può causare stenosi coronariche e fenomeni ischemici gravi che non di rado sono asintomatici anche in soggetti non diabetici. Quando non correggibile, la cardiopatia ischemica può costituire una controindicazione al trapianto di rene

• • Nella patogenesi della miocardiopatia uremica, che deve essere distinta da quella ipertensiva, possono intervenire: agenti "tossici"; la ritenzione idrosalina che induce sovraccarico cardiocircolatorio, con aumento del precarico; l'iperpotassiemia e l'acidosi, che hanno effetto inotropo negativo; le alterazioni della calcemia, che causano alterazioni della contrattilità e dell'eccitabilità miocardica; la deplezione di fosforo; il paratormone, i cui livelli sono in genere molto aumentati in questi pazienti; l'anemia; fattori carenziali (vit. B 1 e carnetina) ed in un certo numero di casi , la presenza anche oer molti anni, di una fistola artertovenosa. I segni clinici della cosiddetta cardiomiopatia uremica sono quelli di un'insufficenza ventricolare sinistra; per questi e per la terapia, vedi dispense.

• L'ipertensione arteriosa evolve da una fase iniziale con gettata aumentata e resistenze periferiche normali, ad una caratterizzata da un aumento delle resistenze periferiche. L'aumento della gettata cardiaca consegue all'espansione di volume e all'anemia; l'aumento delle resistenze periferiche ha genesi polifattoriale (espansione extracellulare, alterazioni del trasporto del sodio, attivazione del sistema renina- angiotensina e del nervoso autonomo e, forse, riduzione delle sostanze ad azione vasodilatatrice di produzione renale). • Nelle nefropatie croniche l’ipertensione costituisce un importante fattore di progressione: si ritiene attualmente che i valori pressori ottimali siano inferiori a 130/75 mm. Hg.

• Alterazioni dell'apparato osteoarticolare • L'osteodistrofia uremica non è completamente corretta dalla dialisi e può essere del tutto invalidante • Con il termine di osteodistrofia uremica si indica classicamente un insieme di lesioni che comprende due componenti fondamentali: l'osteite fibrosa, dovuta all'iperparatiroidismo secondario, e l'osteomalacia (nel bambino, il rachitismo), alle quali si associano osteosclerosi ed osteoporosi. Recentemente sono state identificate altre possibili componenti, a genesi iatrogena: l’osteomalacia vit. D resistente da accumulo cronico di alluminio; l’osteopatia adinamica caratterizzata da una ridotta formazione di osso, senza eccesso di osteoide o di fibrosi, e con presenza molto modesta di alluminio; e la patologia da "amiloide correlata alla dialisi". • Alterazioni dell'omeostasi del calcio e del fosforo si verificano nelle fasi iniziali dell'insufficienza renale cronica. E' nozione classica che il primo momento della complessa catena patogenetica dell'osteodistrofia sia un aumento della fosforemia da deficit escretorio; l'iperfosforemia provoca una riduzione della calcemia che determina, a sua volta, un'iperattivazione paratiroidea.

• Alterazioni dell'apparato osteoarticolare • l'iperfosforemia è capace di stimolare direttamente la produzione di paratormone (PTH). Nella genesi dell'ipocalcemia intervengono più fattori. Il più importante è la riduzione della produzione renale dell'1, 25(0 H)2 colecalciferolo (o calcitriolo), che è la forma ormonale più attiva di vitamina D. Esisterebbero anche alterazioni funzionali della vitamina D o dei suoi metaboliti, almeno in parte legate a deficit recettoriali specifici. Anche alterata è la produzione di 24, 25(OH)2 colecalciferolo, le cui conseguenze non sono ancora chiarite. • La diminuita produzione di calcitriolo è abitualmente considerata conseguenza diretta della riduzione del parenchima funzionante; tuttavia, poichè interviene precocemente con clearances della creatinina tra 50 e 80 ml/min, si è anche ipotizzato un effetto inibitore da parte di un elevato tenore in fosforo a livello del tubulo prossimale, dovuto all'aumento del carico di fosfati per unità nefronica residua.

• La diminuzione dei livelli plasmatici di calcitriolo deprime l'assorbimento intestinale di calcio e di fosforo e riduce la calcemia. Secondo alcuni autori, in alternativa all'iperfosforemia, il momento centrale dell'innesco patogenetico dell'osteodistrofia sarebbe appunto il deficit di produzione di questa vitamina D. • L'iperparatiroidismo induce un aumento del riassorbimento osseo e dell'attività osteoclastica; causa miopatie prossimali per aumento di Ca nelle fibrocellule, e calcificazioni metastatiche; possibile ruolo nella miocardiopatia uremica. • Le alterazioni del metabolismo della vitamina D sono responsabili della riduzione dell'assorbimento intestinale del calcio e dei difetti di mineralizzazione dell'osteoide, conseguente osteomalacia. Alla difettosa mineralizzazione contribuiscono anche gli squilibri a carico del Mg e di elementi in tracce. Un ruolo nella genesi di osteomalacia resistente alla vitamina D può essere svolto dall'alluminio.

• La sintomatologia varia a seconda che prevalga la componente iperparatiroidea od osteomalacica. Sono caratteristici dolori ossei, generalmente al rachide e agli arti inferiori; è comune una compromissione artromuscolare, elettiva a livello scapolo omerale, rachideo, e coxofemorale; il frequente prurito è dovuto almeno in parte all'iperparatiroidismo, per deposizione cutanea di calcio, e per riduzione della soglia agli stimoli. • • La componente osteomalacica è causa di deformità scheletriche, con quadri di rachitismo nel bambino e, nell'adulto, di deformità toraciche, scoliosi, cifosi e fratture, specie costali, vertebrali e del bacino. La componente legata all'iperparatiroidismo secondario si esprime in fenomeni di riassorbimento sottoperiosteo che possono portare, tra l'altro, alla "scomparsa" dell'immagine radiologica dell'estremità distale delle falangi e delle clavicole, in formazioni lacunari ossee, particolarmente temibili se si verificano a livello di segmenti ossei portanti, come il collo femorale; in calcificazioni ectopiche, talora enormi, in sede periarticolare, nelle pareti arteriose, eventualmente con fenomeni ischemici distali, nelle congiuntive e nella cornea (red eyes). Un'ipercalcemia sintomatica (con torpore, stato confusionale, prurito intenso) è rara; Le calcificazioni metastatiche sono correlabili con un prodotto calcio x fosforo >70. l'iperfosforemia è abituale.

• Patologia ossea da alluminio In numerose reti idriche viene fatto uso di solfato di alluminio per chiarificare le acque, e di conseguenza l'acqua potabile può essere molto ricca di questo metallo, tradizionalmente ritenuto innocuo. Poichè inizialmente non si prendeva in considerazione questa eventualità, ed i sistemi impiegati per il trattamento delle acque erano poco o nulla efficienti nell'estrarlo, in molti centri dialisi i pazienti erano esposti ad un importante accumulo di alluminio che diffonde dal bagno di dialisi al sangue. Inoltre, per anni, i pazienti in dialisi sono stati sottoposti alla somministrazione sistematica di gel di alluminio per os, con la finalità di chelare il fosforo degli alimenti, ridurne l'assorbimento intestinale, controllare meglio l'iperfosforemia, e prevenire l'iperparatiroidismo secondario. A differenza che nel soggetto normale, nel paziente uremico, anche nel caso di somministrazione orale si può verificare un deposito cronico di alluminio nell'organismo. • d'anni è stata riconosciuta la possibilità che l'alluminio possa essere responsabile di una specifica forma di encefalopatia, di anemia microcitica e di osteomalacia. • L'alluminio interferisce ritardando la formazione e l'accrescimento dei cristalli di idrossiapatite. Il suo ruolo nella patologia ossea è assai complesso e sembra che il suo effetto venga antagonizzato dallo stato di iperattività delle paratiroidi. Dopo paratiroidectomia interverrebbe un effetto permissivo nella deposizione del metallo sul fronte di calcificazione, con aggravamento dell'osteomalacia.

• Nella sorveglianza laboratoristica del ricambio fosfocalcico e dell'osteodistrofia uremica hanno importanza: • - la determinazione della calcemia (in genere modestamente aumentata; il suo aumento è più spesso legato ad un sovradosaggio di vitamina D) e della fosforemia; • - il dosaggio della fosfatasi alcalina, il cui aumento (con enzimi epatici nella norma) è in buona correlazione con l'entità dell'iperparatiroidismo secondario; • - il dosaggio del paratormone e dell'alluminiemia. I segni radiologici principali di iperparatiroidismo sono rappresentati da riassorbimento subperiosteo, a livello delle falangi, specie sulla superficie radiale di quelle medie, e sul flocculo delle falangette, nella pelvi, nell'estremità distale delle clavicole, a carico della mandibola, con scomparsa della lamina dura se vi sono denti, e del cranio. Per un'indagine precoce si presta bene lo studio della mano. Altri segni sono cisti ossee (tumori bruni), strie corticali e immagini "a vetro smerigliato" del cranio, osteosclerosi e di neostosi periostale, calcificazioni vascolari e dei tessuti molli. • Segni principali di osteomalacia sono deformità scheletriche (bacino a cuore di carta da gioco, torace a botte, cifosi dorsale), schiacciamento vertebrale, fratture costali e del bacino, pseudofratture. • Spesso solo l'indagine ossea bioptica è dirimente per la diagnosi di osteodistrofia uremica ed il preciso riconoscimento delle sue diverse componenti. • .

• Compromissione neurologica • In fase predialitica ed in dialisi sono frequenti fenomeni di depressione e di ansia. La diagnosi differenziale con l'encefalopatia uremica, da alluminio, o su base aterosclerotica può non essere facile. • Con lo svilupparsi della sindrome uremica, le manifestazioni cliniche dell'encefalopatia uremica possono evolvere da una semplice riduzione dell'attenzione e delle capacità intellettive, in genere con irritabilità o apatia, sino ad uno stato di confusione, talora con allucinazioni, di sonnolenza e poi di coma. Sono in genere contemporaneamente presenti tremori con fini scosse muscolari durante i movimenti degli arti, asterixis e mioclonie. • Nei pazienti in trattamento medico conservativo le forme conclamate di encefalopatia uremica sono ora del tutto eccezionali e in genere se ne colgono solo i segni iniziali, che regrediscono rapidamente con l'inizio del trattamento dialitico.

Nei soggetti da anni in trattamento sostitutivo sono frequentemente presenti alla tomografia computerizzata immagini di atrofia cerebrale e le indagini elettrofisiologiche possono mettere in evidenza alterazioni di vario tipo. La possibilità che, in corso di un trattamento dialitico correttamente condotto, possa comparire una cerebropatia uremica clinicamente evidente è peraltro discussa. • Lesioni su base arteriosclerotica, ed ipertensiva, con encefalopatia sottocorticale aterosclerotica, TIA, infarti ed emorragie cerebrali • Nello scorso decennio è stata descritta ed attribuita ad intossicazione da alluminio un'encefalopatia con disturbi del linguaggio (inizialmente con caratteristici intoppi nella parola durante formulazione di frasi lunghe e complesse), deterioramento intellettivo sino alla demenza, contrazioni muscolari sino a convulsioni generalizzate, e fenomeni di aprassia sino ad un'immobilità totale. Per l'attenzione che si pone attualmente nella prevenzione degli accumuli di alluminio, queste manifestazioni sono ora praticamente scomparse.

• I sintomi classici di interessamento del sistema nervoso periferico dell'uremia cronica sono quelli di una neuropatia periferica, sensitiva e motoria, con parestesie distali, riduzione sino alla perdita dei riflessi inizialmente alle estremità e poi rotulei, debolezza e successivamente atrofia muscolare distale agli arti inferiori. E' frequente la cosiddetta "restless leg syndrome" che si manifesta con necessità di muovere le gambe o di camminare quando il paziente si riposa o si mette a letto. • La patogenesi della compromissione neurologica dell'uremico è complessa: fenomeni ritentivi sono verosimilmente implicati, ed il trapianto di rene riesce a ripristinare una normale situazione tranne che nei casi più evoluti, ma la ricerca di medie molecole neurotossiche non è approdata a risultati concreti. Anche in queste manifestazioni è stato prospettato un possibile ruolo del paratormone, che interverrebbe pure nella patogenesi, peraltro multifattoriale, dell'atrofia muscolare. • Alterazioni del sistema nervoso autonomo non sono rare, e possono essere causa di ipotensione ortostatica, di modificazioni della motilità intestinale e di compromissione dell'attività sessuale.

• Patologia gastroenterica • Alterazioni dell'apparato digerente compaiono nelle fasi terminali dell'uremia e possono essere manifeste in trattamento dialitico. Nella patogenesi si ritiene implicata la ritenzione di prodotti azotati; concorrerebbero alle alterazioni della barriera mucosa gastrica alterazioni arteriolari, la diatesi emorragica ed alcuni farmaci, quali i chelanti del fosforo sotto forma di idrossido di alluminio. • L'interessamento del tratto gastroenterico è variabile, sia del tratto digerente alto (lesioni ulcerative, microemorragie, lesioni necrotiche esofagee e gastriche) sia del colon (angiodisplasie, ulcere, pseudomembrane). . • Il quadro è polimorfo, e da vaga sintomatologia dispeptica, a nausea, vomito, epigastralgie, anoressia. Sono frequenti gastroduodenite, esofagite e ulcere, generalemente in associazione con la positività per l’Helycobacter Pilori.

• Compromissione polmonare • La forma più comune e di maggior importanza pratica è un accumulo, soprattutto interstiziale, di liquidi con l'aspetto del cosiddetto "polmone uremico" o "da acqua". • La diagnosi clinica è suggerita dalla comparsa acuta o subacuta di dispnea ingravescente, con reperti auscultatori inizialmente nella norma, e che solo con l'aggravarsi del sovraccarico acquistano le caratteristiche dell'edema polmonare. Il reperto radiologico più tipico è di opacità a farfalla, che rispetta i campi periferici. I quadri sono vari, e non è raro che sia simulata la presenza di focolai broncopneumonici multipli. Un'energica sottrazione di liquidi con la dialisi consente la regressione di questa complicanza in poche ore. Non rare sono microcalcificazioni polmonari, da iperparatiroidismo.

• Alterazioni endocrine • Nell'uremico si rileva un'importante compromissione dell'attività sessuale con, nel maschio, un'elevata incidenza di impotenza e di riduzione della libido, oligospermia, ginecomastia, aplasia delle cellule germinali e, nella donna, cicli anovulatori, irregolarità mestruali, sino all'amenorrea. • I fattori responsabili sono multipli: accanto alle turbe endocrine (nella femmina, riduzione degli estrogeni e del progesterone; nel maschio, ridotti livelli di testosterone; in entrambi i sessi, aumento di LH, PRL, FSH ed alterazioni di recettori ipotalamici) sono da considerare altre cause, come anemia, stress, stati depressivi, fattori nutrizionali e iatrogeni (non di rado sono in causa gli ipotensivi), neuropatia uremica, insufficienza vascolare dei genitali.

• Alterazioni endocrine • Una gravidanza è stata riportata in meno dell'1% delle donne in dialisi in età fertile, con netto aumento dei rischi materni e fetali. • I livelli di ACTH e cortisolo sono normali (la cortisolemia aumenta dopo dialisi extracorporea per risposta allo stress); quelli di aldosterone sono generalmente elevati. • I parametri di tiroidei sono alterati nell'insufficienza renale cronica, in genere senza quadri clinici conclamati: il TSH e l'FT 4 sono in genere normali; i livelli di T 3 ridotti. • L'alterata sintesi da parte delle ß cellule pancreatiche è uno dei fattori che si ritiene intervengano nelle alterazioni del metabolismo glicidico, presente in circa il 50% dei pazienti uremici, accanto ad una resistenza recettoriale periferica ed alla ridotta clearance metabolica di insulina e glucagone. Tali squilibri si traducono in un'alterata risposta al carico glucidico, iperinsulinemia, iperglucagonemia, ipoglicemie spontanee e a digiuno, ridotta richiesta insulinica nei diabeti insulinodipendenti e sono scarsamente corretti dal trattamento sostitutivo.

• Alterazioni endocrine • Imputabili a deficit enzimatici sono le alterazioni del metabolismo lipidico: aumento dei trigliceridi in VLDL e LDL; diminuzione del colesterolo HDL; aumento del colesterolo VLDL; riduzione della Apo. A; aumento della Apo. B. L'approccio terapeutico è di tipo dietetico-farmacologico. Studi recenti hanno richiamato l’attenzione anche sull’omocisteina , amino acido solforato che deriva dal metabolismo della metionina, come fattore di rischio cardiovascolare. Nella popolazione generale, dove sono stati eseguiti la maggioranza degli studi, livelli aumentati di omocisteina correlano con un rischio cardio e cerebro vascolare aumentato. Nell’insufficienza renale l’omocisteina è aumentata per diverse ragioni: ridotta filtrazione glomerulare, possibile conseguenza di alterazioni del metabolismo vitaminico della B 12 e dei folati, ma soprattutto per il suo ridotto catabolismo renale. Le evidenze di un suo ruolo come fattore di rischio nei pazienti dializzati restano tuttavia ancora dibattute in conseguenze dei risultati contrastanti riportati nei pochi studi fin’ora pubblicati.

Aneurisma aortico calcifico di un paziente di 48 anni in RRT da 20 (dr Davini)

Aneurisma aortico calcifico di un paziente di 48 anni in RRT da 20 (dr Davini)