Klinefelter sindrom hipergonosomija X kod mukarca Klinefelter sindrom

Klinefelter sindrom (hipergonosomija X kod muškarca) Klinefelter sindrom je numerička hromozomska aberacija. Kariotip muškarca sa Klinefelter sindromom može da bude: 1. sa jednim prekobrojnim X hromozomom – 47, XXY (imaju jedno Barovo telo). 2. Ø Ø sa dva ili više prekobrojnih X hromozoma: 48, XXXY (dva Barova tela) ili 49 XXXXY (tri Barova tela).

Incidenca sy – 1 : 1000 novorođenih dečaka. Ime je dobio po dr Henriju Klinefelteru (1942. ) koji sa saradnicima objavljuje rezultate ispitivanja devet muškaraca sa sličnim simptomima. Jacobs i Strong (1959) otkrivaju hromozomski komplement sy. Bolest utiče na: - fizički razvoj dečaka - na socijalni razvoj - razvoj govora Težina kliničke slike zavisi od broja X hromozoma.

Klinička slika: viši rast evnuhoidna građa tela ginekomastija široki kukovi ženski tip maljavosti hipogonadizam (izostaje spermatogeneza) sterilitet u 95% slučajeva 85% dečaka ima problema sa razvojem govora, čitanjem i obrađivanjem podataka koje su pročitali ili čuli. umna zaostalost je prisutna kod većeg broja prisutnih X hromozoma.

Ovaj sindrom klinički nije prepoznatljiv do puberteta. U pubertetu: Ø ginekomastija Ø hipogonadizam Ø u krvi je snižen nivo testosterona, a povišen nivo gonadotropnih hormona -FSH i LH (hipergonadotropni hipogonadizam). Kod odraslih muškaraca se dijagnostikuje kada se traži razlog steriliteta. Moguć razvoj kancera dojki kod muškarca.

Citogenetika 80 -90% osoba sa Klinefelter sy ima kariotip 47, XXY nastaje nerazdvajanjem X hromozoma: Ø u mejozi I kod majke Ø u mejozi II kod majke ili nerazdvajanjem X i Y hromozoma u mejozi I kod oca. 15% ima mozaični oblik, najčešće 46, XY/47, XXY.

Sy može sadržati više X hromozoma: Ø kada nerazdvajnje X hromozoma nastane npr. i u mejozi II. Ø svaki dodatni X hromozom daje fenotip sa više anomalija, Ø zastoj u rastu i razvoju, Ø mentalnu zaostalost težeg stepena. Ø region od značaja za fenotipsku ekspresiju je Xq 11 -q 22.

Terapija nakon puberteta podrazumeva davanje androgenih hormona (testosterona). Većina muškaraca sa ovim sindromom uglavnom vodi normalan život.

Hipergonosomija Y kod muškarca 47, XYY Učestalost sy je 1: 1000 živorođenih dečaka. Moguće minor anomalije – klinodaktilija, anomalije ušiju, pectus carinatum. Viši rastom, hipogonadizam, često IQ ispod proseka. Poremećaj u ponašanju- agresivnost prema vršnjacima ili starijima (u vrtiću, školi, okolini), 2 -3% skloni kriminalu.

Uzrok XYY sy je nerazdvajanje Y hromozoma u drugoj mejotičkoj deobi kod oca, i nastaje spermatozoid sa dva Y hromozoma. 1% spermatozoida normalnog muškarca sadrži dva Y hromozoma. Prognoza je dobra. Potrebno je pravilno vaspitanje i usmeravanje.

Tarner sindrom (Turner syndrome 45, X 0) Tarner sindrom je numerička aberacija hromozoma, tj. monozomija X hromozoma kod žene. Žene sa ovim sindromom imaju samo jedan X hromozom i kariotip 45, XO (nemaju Barovo telo). Uzrok može da bude i formiranje izohromozoma koji sadrži duplirani dugi krak (q krak) X hromozoma i obeležava se 46, X i(Xq). Ovo je jedina monozomija hromozoma kod čoveka koja je kompatibilna sa životom.

Tarner sindrom se javlja kod jedne od 5000 novorođenih devojčica. 99% fetusa sa Tarner sy spontano se abortira. Oboljenje je dobilo ime po endokrinologu dr Henriju Tarneru koji je ga je opisao 1938. godine. 1959. Ford i sar. otkrivaju homozomsku konstituciju sindroma.

Klinicka slika: kratak vrat uz kožne nabore na bočnim stranama, koji se protežu od uha do ramena (pterigium coli) Epikantus, ušne školjke loše formirane i nisko postavljene , brazda 4 prsta mali rast (125 -150 cm) gonadna disgeneza (rana atrezija folikula), što uzrokuje primarnu amenoreju i sterilitet (3% fertilne – mozaični oblik) izostaju sekundarne polne karakteristike male grudi sa razmaknutim bradavicama (bez žlezdanog tkiva) kod 35% nalazimo USM i anomalije urinarnog sistema psihički razvoj je kod većine normalan, a kod manje od 20% se javlja mentalna zaostalost

Kod Tarner sindroma mogu se javiti i gojaznost, dijabetes, katarakta, problemi sa sluhom, poremećaji funkcije tireoidne žlezde, bubrega i kardiovaskualrnog sistema, osteoporoza, artritis, itd. Na rast (visinu) i sterilitet ovih osoba se ne može uticati. Međutim, ako se podvrgnu terapiji estrogenima i progesteronom u vreme očekivanog puberteta, može se izazvati razvijanje sekundarnih polnih karakteristika što povoljno utiče na psihu devojčica, kasnije žena.

Citogenetika 60% ima monozomiju X tj. 45, X 0 -U 75 -80% slučajeva monozomije X taj X hromozom je poreklom od majke, što znači da se nerazdvajanje hromozoma odigralo u spermatogenezi oca. -U 20 -25% slučajeva X hromozom je poreklom od oca, a nerazdvajanje hromozoma se odigralo u oogenezi majke. Ostali slučajevi su izohromozom Xq ili mozaicizam. Mozaični fenotip zavisi od odnosa normalnih i aberantnih ćelija, ali je ipak blaži.

Hipergonosomija X u žena 47, XXX Učestalost sy je 1: 1000. Uzrok je nerazdvajanje X hromozoma u I ili II mejozi kod majke (češće starijih majki) ili mejozi II kod oca. Fenotip varira i nema karakterističnih somatskih anomalija. 1/3 slučajeva je sa blažom mentalnom retardacijom, poremećajem u razvoju govora, sa poremećajem ponašanja, poremećajem menstrualnog ciklusa i disfunkcijom ovarijuma (sterilitet). Obično se otkriju u reproduktivnom periodu (ispitivanje steriliteta).

Diferencija pola Od 4 -6 NG se formira indiferentna gonada, na isti način kod oba pola. Gonade su poreklom mezoderma, a primordijalne germinativne ćelije poreklom endoderma žumančane kese. U stadijumu indiferentne gonade prisutni su i muški (Wolfovi) i ženski (Milerovi) polni kanali.

Y hromozom : SRY (TDF) – važan za formiranje testisa. (SRY -sex region on Y) 9 hr. (SF 1) 17. hr (SOX 9 - kodira transkripcioni faktor) MIF testosteron (Leidigove ćelije) (Sertolijeve ćelije) X hromozom: DAX 1 (DSS) – važan za formiranje jajnika. (DSS – dosage senzitive sex reversal)

INDIFERENTNE GONADE (4. nedelja) (6. nedelja) Genitalni nabor (mezoderm) Primit. seksualne trake RAZVIĆE TESTISA O D M E D U L E Germinativne ćelije (endoderm) RAZVIĆE OVARIJUMA O D K O R T E K S A

Diferencija polnih odvoda Indiferentni stadijum Wolfov kanal Milerov kanal Testosteron + MIF Wolfov kanal Milerov kanal Muški pol Ženski pol

Reverzije pola - su stanja kod kojih hromozomski pol nije u skladu sa gonadnim i fenotipskim polom. 46, XX muškarci Učestalost 1: 20 000 Kariotip ženski (XX) Muški fenotip (sličan Klinefelter sy), niži rast Testisi bez spermatogeneze (sterilni su) Spoljne genitalije su muškog tipa

Citogenetika 80 % ovih osoba ima na kratkom kraku X hromozoma nasleđenog od oca sekvencu DNK sa Y hromozoma koja uvek sadrži TDF – X(SRY+). Nastaje kso posledica nepravilnog cross-overa između pseudoautozomnih regiona (PAR 1) X i Y hromozoma u spermatogenezi. 20% ovih osoba su bez citogenetske potvrde o translociranom TDF i smatra se da kod njih postoji mutacija na nekom od autozomnih hromozoma.

45, X 0 muškarci Su vrlo retki Imaju muški fenotip, nižeg su rasta Spoljne genitalije su muškog tipa Prisutne gonade su testisi

Citogenetika Deo Y hromozoma koja sadrži TDF je prisutna na nekom od autozomnih hromozoma. Uglavnom nastaje kao posledica recipročne translokacije Y hromozoma najčešće sa nekim akrocentričnim hromozomom tokom spermatogeneze. Fenotip zavisi od veličine Y segmenta koji je translociran. Ako je na autozomni hromozom prenet samo segment sa TDF, prisutan je sterilitet; a ako je prenet veći deo Y hromozoma tj. i geni odgovorni za spermatogenezu osobe su plodne. Na fenotip utiče i gubitak gena sa autozomnog hromozoma koji je prenet na Y hromozom tokom translokacije.

46, XY žene Kariotip muški (XY) Ženski fenotip Prisutne gonade su ovarijumi (umesto folikula i oocita prisutne su vezivne trake zbog ubrzane atrezije folikula – ovarijalna disgeneza), amenoreja, sterilitet. Prisutni su Milerovi kanali Spoljne genitalije su ženskog tipa

Citogenetika Najčešće je posledica delecije kratkog kraka Y hromozoma, uz gubitak dela koji sadrži TDF (npr. zbog nepravilnog cros-overa). Moguća je genska mutacija na Y hromozomu, X hromozomu ili na nekom autozomnom hromozomu. Npr. identifikovano je 20 mutacija u nivou SRY gena. Ovarijumi se razvijaju jer nema TDF ili je gen mutiran, ali su u vidu vezivnih traka i bez oogeneze. Ova klinička slika se viđa i kod duplikacije DSS gena i delecija SOX 9 gena.

Pravi hermafroditizam Prisutne su gonade oba pola (ovarijum, testis ili ovotestis). Često su prisutni polni odvodi oba pola. Spoljne genitalije su neodređene (ambivalentne). Citogenetski : 46, XX (60%); 46, XY; 46, XX/46, XY. Nastaje kao posledica: Ø somatske genske mutacije Ø gonadnog mozaicizma Ø spajanjem dva ploda različitog ili istog pola (himere).

Pseudo-hermafroditizam Ø Hromozomski pol osobe je u skladu sa gonadnim polom (ili muški ili ženski). Ø Spoljne genitalije su često neodređene (ambivalentne). Testikularna feminizacija – primer muškog pseudohermafroditizma. Kongenitalna adrenalana hipreplazija (KAH) - primer ženskog pseudo-hermafroditizma.

Testikularna feminizacija Ø 46, XY Ø Od gonada su prisutni testisi. Ø Spoljni polni organi su ženski. Ø Sekundarne polne karakteristike su uglavnom ženske. Ovaj poremećaj diferencijacije pola je posledica mutacije DSS gena na Xq 12. 1 koji kodira sintezu receptora za hormon testosteron. Nasleđuje se X vezano recesivno (XR).

Polni odvodi: Nisu razvijeni ni muški ni ženski polni odvodi, a za to su odgovorni prisutni testisi: Ø Sertolijeve ćelije luče MIF faktor koji dovodi do regresije Milerovih kanala. Ø Lejidigove ćelije luče testosteron koji ne može da deluje jer nema receptora za ovaj hormon, pa se ne razvijaju ni Wolfovi kanali, ni muški fenotip.

Kongenitalna adrenalana hipreplazija (KAH) ili adreno-genitalni sindrom 46, XX, prisutni su jajnici. Spoljne genitalije su neodređene – nalik muškim. AR, 6 p (CYP 21 A 2 gen). Enzimopatija – urođeni deficit enzima 21 -hidroksilaze, što dodvodi do prekida u sintezi hormona kortizola i aldosterona. Povratnom spregom dolazi do povećanog lučenja ACTH hormona hipofize i uvećanja nadbubrežne žlezde, te lučenja androgenih hormona koji vode maskulinizaciji ženskog fetusa (ili muškog). Moguća PND. Terapija - hidrokortizolom.