Klasik Kaltmdan Sapan Genetik Hastalklarda Molekler Patoloji n

Klasik Kalıtımdan Sapan Genetik Hastalıklarda Moleküler Patoloji

n Mitokondriyel hastalıklar n Uniparental dizomi n İmprinting

Mitokondriyel Hastalıklar n mitokondri DNA’sındaki mutasyonlara bağlı olarak ortaya çıkan hastalıklardır n maternal kalıtım olarak da adlandırılmaktadır

Klinik değişkenlik n homoplazmi – heteroplazmi n eşik değeri n genetik darboğaz

n santral sinir sistemi n kalp n iskelet kası

İmprinting bazı genlerin ifade bulup bulmaması, kalıtan ebeveynin cinsiyetine bağlıdır bazı genler, kalıtan ebeveynin cinsiyetine göre aktivitelerini belirleyecek şekilde işaretlenmektedir

Uniparental Dizomi

n Uniparental heterodizomi – 1. Mayoz bölünme hatası – aynı ebeveyndeki homolog kromozomların ikisinin birden aktarılması n Uniparental izodizomi – 2. Mayoz hatası – aynı ebeveyndeki homolog kromozomlardan bir tanesinin iki kopya halinde aktarılması

PWS AS

Molecular Mechanisms Causing Prader-Willi and Angelman Syndromes 15 q 11 -q 13 deletion Prader-Willi Syndrome ∼ 70% (paternal) Angelman Syndrome ∼ 70% (maternal) Uniparental disomy ∼ 30% (maternal) ∼ 5% (paternal) Single-gene mutation None detected UBE 3 A (10% of total but seen only in Table 5 -6. Molecular Mechanisms Causing Prader-Willi and Angelman Syndromes familial cases) Imprinting center mutation 5% 5% Unidentified <1% 10%-15%

- Antisipasyon - Mozaiklik - Mikrodelesyon sendromları

Antisipasyon hastalığın sonraki kuşaklarda daha erken yaşta ortaya çıkması ya da daha ağır seyretmesi

Tekrar dizileri

Tekrar Dizilerinin Özellikleri - mitotik ve mayotik instabilite (kararsızlık) gösterir - kalıtan ebeveynin cinsiyeti önemlidir (genellikle babadan)

Kararsızlık

Tekrar Sayısının Artmasında Etkili Mekanizmalar - eşit olmayan krossing-over - DNA slippage

Tekrar Dizileri - Kesikli tekrar dizileri (interrupted) --- CAGCAGCAGAAGCAGCAGCAG --- Kesiksiz tekrar dizileri (uninterrupted/perfect) --- CAGCAGCAGCAG ---

Tekrar Dizisi Hastalıklarından sorumlu mutasyon; Dinamik Mutasyon olarak adlandırılmaktadır.

Tekrar Dizisi Hastalıkları tekrar dizisinde tekrar sayısının belli bir değerin üzerine çıkması halinde ortaya çıkan hastalıklardır

Tekrar Dizisi Hastalıkları - kodlayan (coding) - kodlamayan (non-coding)

Kodlayan - tekrar dizisi ekzon bölgelerindedir - kodlanan aminoasit protein ürününde gözlenir - çoğu OD kalıtım gösterir - tekrar eden dizi CAG dizisidir (poliglutamin hastalıkları) - tekrar sayısı 40 -70 arasındadır

Kodlamayan - tekrar dizisi, genin protein ürününe dönüşmeyen kısmında yer alır (UTR, intron vb) - tekrar eden dizi değişiklik gösterir - tekrar sayısı yüzler-binlerle ifade edilebilecek kadar fazladır

Üçlü Tekrar Dizisi Hastalıkları -TREDs(triplet repeat expansion disorders) Üçlü tekrar dizisinde tekrar sayısının belli bir değerin üzerine çıkması halinde ortaya çıkan hastalıklardır

tekrar sayısı arttıkça hastalık o kadar erken yaşta ortaya çıkmakta ve/veya daha ağır seyretmektedir

Mozaiklik

her bölünmede yaklaşık 8 - 25 kb’lik bir DNA bölgesi ekleme ya da kayba uğruyor (CNV) • her bölünmede yaklaşık 100 baz değişikliği (SNP) meydana geliyor •

erişkin bir insan, zigottan yaklaşık 1016 mitoz sonucu (45 kuşak) oluşan 210 farklı tipte 1014 hücreye sahip!

Mikrodelesyon sendromları (ardışık gen sendromları)