Integratori e terapia infiltrativa con acido ialuronico Antonio

Integratori e terapia infiltrativa con acido ialuronico Antonio Frizziero - MD, Ph. D Dipartimento di Medicina Fisica e Riabilitativa Università degli Studi di Padova Direttore: Prof. Stefano Masiero

Nutraceutici Generalità • Nutraceutica è un neologismo sincratico coniato dal dottor Stephen L. De Felice dalla fusione dei termini "nutrizione" e "farmaceutica" • I nutraceutici sono quei principi nutrienti derivati da piante, alimenti e fonti microbiche hanno effetti benefici sulla salute • Negli ultimi anni è in aumento la tendenza ad assumerli sotto forma di integratori alimentari in formulazioni liquide, compresse o capsule

Nutraceutici Generalità Vantaggi: ü Pochi effetti collaterali ü soprattutto GI, di lieve entità Avvertenze: Evitati in gravidanza e durante l’allattamento ü Basso costo ü Riduzione del ricorso ad altri farmaci ü Ottimo profilo di sicurezza Interazioni farmacologiche: Alcuni interferiscono con la coagulazione ematica

Trattamento delle tendinopatie Ruolo dei nutraceutici MLTJ, 2016 ü Glucosammina e condroitina solfato, arginina, curcumina, acidi boswellici, collagene idrolizzato, bromelina, metil-sulfonil-metano e vitamina C hanno mostrato effetti su tendini sani e patologici. ü I risultati preclinici sono molto incoraggianti e indicano possibili ruoli su: • • • Sintesi e maturazione del collagene Infiammazione Proprietà meccaniche Analgesia Edema Azione antiossidante

Glucosamina e condroitina solfato Ø aumentano la sintesi di collagene nei tenociti e migliorano l’organizzazione delle fibre collagene Ø riducono l’infiammazione Ø proteggono il tendine dagli effetti degenerativi indotti da citochine pro-infiammatorie e proteasi Ø aumentano la resistenza del tendine e lo proteggono dallo stress correlato all’eccessivo utilizzo Lippiello L. et al, 2007

Glucosamina e condroitina solfato • Glucosamina e condroitina solfato accelerano la guarigione tendinea, con accelerazione dei tempi di recupero e miglioramento della qualità strutturale della giunzione osteotendinea • Utile nei processi riparativi tendinei e nella riabilitazione postchirurgica

Vitamina C q Fattore cruciale nella sintesi del collagene q migliora la stabilità meccanica e termica del tendine, riducendo lo stress ossidativo q migliora la resistenza allo scorrimento del tendine q riduce la formazione di cicatrici fibrose intratendinee

Collagene idrolizzato v Induce un aumento della sintesi di collagene v influenza la dimensione delle fibre collagene e la composizione in glicosaminoglicani v migliora le proprietà meccaniche del tendine, aumentando la resistenza allo stress Minaguchi J et al. , 2005

Arginina Proprietà biologiche della L-arginina: Sintesi di glucosio (gluconeogenesi) Sintesi proteica Sintesi di Creatina e di altri derivati aminoacidici Detossificazione dei residui azotati Sintesi di ossido nitrico Azione immunostimolante Azione antiossidante

Arginina La L-Arginina è un aminoacido classificato come condizionatamente essenziale, in quanto assume un ruolo chiave in alcuni momenti della vita (adolescenza, pubertà, traumi estesi, ustioni, . . . ) La supplementazione con L-arginina: stimola la produzione di NO Stimola la sintesi di collagene nei tenociti migliora la funzionalità tendinea accelera la guarigione del tendine danneggiato Dosaggio consigliato: 3 grammi/die Xia W et al. , 2006

Curcumina Estratto dalla Curcuma Longa Effetti a livello molecolare: ‒ ‒ ‒ ‒ inibisce infiammazione ed apoptosi mediate da IL-1β sopprime l’azione di NF-k. B inibisce la sintesi di enzimi degradanti la matrice (MMPs) blocca l’apoptosi inibendo BAX e caspasi-3 stimola la sopravvivenza cellulare (Bcl-2) previene il danno dovuto allo stress ossidativo inibisce la neovascolarizzazione mediata da b. FGF Buhrmann C et al. J Biol Chem, 2011

Curcumina Sperimentazioni animali hanno rivelato che la somministrazione orale di curcumina nel campo della patologia tendinea: • riduce l’infiammazione • migliora l’allineamento delle fibre collagene • favorisce il ripristino delle caratteristiche fisiologiche del tendine • aumenta la resistenza meccanica del tendine Jiang D. et al. , 2015

Boswellia Ø Inibisce la proliferazione e induce l’apoptosi dei leucociti Ø Inibisce 5 -LO e biosintesi dei leucotrieni Ø Deprime l’attività dell’enzima elastasi Ø Down-regola l’espressione di citochine pro-infiammatorie Ø Previene l’espressione di MMP indotta dal TNF-a Ammon HP, 2002 Ø Inibisce la via classica del complemento AZIONE ANTIINFIAMMATORIA Preparazioni a base di acidi boswellici e curcumina hanno ridotto il dolore post-operatorio nel breve e medio termine dopo riparazione tendinea. Merolla G. et al. , 2015

Metil-sulfonil-metano (MSM) ü Contiene zolfo in forma biodisponibile e per via orale viene rapidamente assorbito, ben distribuito e completamente escreto. ü Possiede proprietà analgesiche, antiinfiammatorie e antiossidanti. ü Spesso utilizzato in combinazione ad altri principi attivi nelle tendinopatie; dopo intenso esercizio fisico aumenta la capacità antiossidante totale, riducendo lo stress ossidativo. Magnuson BA. et al. , 2007 Nakhostin-Roohi B. et al. , 2013

Bromelina Insieme di enzimi, dotati di attività proteolitica, estratti da polpa e gambo dell’ananas. Ø Nelle prime fasi della guarigione tissutale può facilitare la rigenerazione del tessuto tendineo danneggiato mediante la stimolazione della proliferazione tenocitaria. Ø I dosaggi giornalieri utilizzati nei vari studi variano tra 250 e 2000 mg. Ø Evitare se ipersensibilità al principio attivo, ulcera gastrica e contestuale terapia antibiotica, anticoagulante o antitrombotica. Aiyegbusi AI et al. Phytother Res, 2011

Supplementi combinati ü L’utilizzo di un integratore formato dall’associazione arginina, metil-sulfonil-metano, collagene idrolizzato e bromelina per 3 mesi dopo la riparazione della cuffia dei rotatori ha consentito di ridurre il dolore post-operatorio e migliorare l’integrità tendinea. ü Questo miglioramento non sembra tuttavia correlato ad un migliore outcome funzionale. Current Medical Research & Opinion, 2012

Supplementi combinati Musculoskelet Surg, 2015 Un supplemento orale composto da MSM, collagene idrolizzato, GAGs, L-arginina, L-lisina, acidi boswellici e curcumina si è dimostrato utile nel ridurre il dolore post-operatorio nel breve e medio termine (ma non nel lungo termine) in pazienti con rottura tendinea completa della cuffia dei rotatori riparata per via artroscopica.

Supplementi combinati Adv Ther (2012) 29(9): 799– 814. L’aggiunta di un supplemento contenente L-arginina, MSM, collagene idrolizzato, vitamina C e bromelina alla terapia con onde d’urto nel trattamento di pazienti affetti da tendinopatia Achillea inserzionale ha determinato risultati clinici migliori in termini di riduzione del dolore e miglioramento della funzionalità rispetto al solo trattamento con ESWT.

Acido Ialuronico Ø polisaccaride composto da numerose sub-unità disaccaridiche di N-acetilglucosamina e Ac. D-glucuronico Ø presente nella matrice extra-cellulare soprattutto dei tessuti connettivi lassi Ø ruolo importante nella normale funzione articolare e tendinea 1. . fornisce supporto e lubrificazione 2. regola i processi biochimici Laurent et al. 1992 Pagnano et al. 2005

Proprietà biologiche Il compito principale dell’HA nell’organismo è quello di legarsi all’acqua e di lubrificare le parti mobili come articolazioni e muscoli Necas J. , Bartosikoval L. , et al. 2008

AI: proprietà biologiche Stabilizza la matrice extracellulare perché capace di legare i PG in grossi aggregati formandone la spina dorsale HA PROPRIETA’ OSMOTICHE Alta pressione osmotica Idratazione tissutale PROPRIETA’ LUBRIFICANTE

Acido Ialuronico AI CD-44 Down regulation: • IL-1 β MMP e ADAMTS, TIMP 1 • Radicali liberi (NO) • PGE 2 Catabolismo matrice Apoptosi Collagene I TENOCITA Proliferazione cellulare Osti et al. BMC Musculoskel Dis, 2015

Pre-clinical experiences HA riduce l’adesione cellulare, favorisce la funzione dei tenoblasti e migliora la qualità delle fibre collagene Infiltrazioni con HA influenzano positivamente I processi riparativi riducendo la risposta infiammatoria

Differenti pesi molecolari ü Basso PM (500 – 730 k. Da) ü Intermedio PM (800 – 2, 000 k. Da) ü Alto PM (media di 6, 000 k. Da) ü Formulazioni miste (Alto + Basso PM) ü Formulazioni Cross-linked Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2016

Tutte le formulazioni di HA testate su tenociti hanno mostrato un aumento della vitalità e della proliferazione cellulare oltre che dell’espressione del Collagene di tipo I

Not Trained Detrained-Na. Cl Detrained-HA Treatment with HA is effective in the maintenance of the structural properties of PT and enthesis in Detrained rats. Such beneficial effects could play a significant role in the management of conservative and rehabilitation strategies in athletes that change type, intensity and duration of training.

Tutti gli studi preclinici hanno dimostrato risultati incoraggianti all’utilizzo di iniezioni con HA

Human studies Infiltrazioni peritendinee con HA stimolano la biosintesi di HA endogeno e riducono i processi infiammatori con promettenti risultati clinici

Infiltrazioni Eco-guidate di corticosteroide + acido ialuronico rappresentano un trattamento sicuro ed efficace nel ditto a scatto.

Infiltrazioni con HA in pazienti giovani sportivi con tendinopatia patellare rappresentano una opzione terapeutica efficace.

Tendinopatia della cuffia dei rotatori Musculoskelet Surg. 2013 Jun; 97 Suppl 1: 49 -56. Iniezioni di HA subacromiali potrebbero essere un trattamento alternativo efficace e sicuro per i pazienti affetti da tendinopatia della Cuffia dei Rotatori. Tre o quattro iniezioni di acido ialuronato di sodio subacromiale possono fornire buoni benefici clinici a medio e lungo termine.

Una singola iniezione di HA ha mostrato benefici in differenti tipi di entesopatie (epicondilite laterale, tendinopatia patellare, tendinopatia inserzionale achillea e fascite plantare)

Una singola infiltrazione a base di HA + Condroitinsolfato offre benefici superiori al triamcinolone nell’epicondilite laterale a 6 mesi dal trattamento

Iniezioni eco-guidate di Acido Ialuronico + Corticosteroide sembrano migliorare l’outcome ed il tasso di recidive in pazienti con Sindrome di de Quervain

HA vs ESWT 2017 Sep; 57(9): 1162 -1168 Sia l’HA a basso peso molecolare sia ESWT a bassa energia sono efficaci nell’incremento della funzione articolare e nel ridurre il dolore nel pazienti con tendinopatia di cuffia non calcifica fino a tre 3 mesi di follow-up, senza significative differenze di outcome.

In pazienti con tendinopatia della porzione mediana del tendine d’Achille, due iniezioni peritendinee di HA hanno mostrato un maggiore successo rispetto alla terapia con

HA e tendinopatia del sovraspinato Iniezioni intrabursali subacromiali di HA combinate con trattamento riabilitativo hanno un'elevata efficacia nella tendinopatia del sovraspinato, permettendo un più precoce ritorno all'attività preinfortunio e un numero minore di sedute riabilitative

HA e HSP Medicine (2018) Le iniezioni subacromiali di HA diminuiscono l’iperemia del tendine del capo lungo del bicipite del sottoscapolare nei pazienti con ictus con spalla dolorosa dell’emiplegico (HSP) e lesioni tendinee.

I. S. Mu. L. T Guidelines ü CUFFIA DEI ROTATORI: ü Il trattamento infiltrativo subacromiale migliora il dolore e la funzione nella patologia della cuffia dei rotatori in assenza di lesioni complete di cuffia ( Livello di raccomandazione: A) ü EPICONDILITE ü I pochi studi presenti in letteratura sono eterogeni nel tipo di trattamento e mostrano deboli evidenze della efficacia dell’utilizzo di HA per il trattamento dell’epicondilite (Livello di raccomandazione: B)

I. S. Mu. L. T Guidelines ü FLESSORI DELLA MANO: ü Le infiltrazioni di HA ad alto peso molecolare nello spazio peritendineo intrasinoviale possono essere eseguite dopo riparazione chirurgica di una lesione dei tendini flessori ü (Livello di raccomandazione: A) ü POST TENORRAFIA ü La viscosupplementazione sembra efficace nel migliorare il recupero funzionale dopo una tenorrafia ü (Livello di raccomandazione A)

STUDIO CLINICO A prospective, open-label, multicentric clinical trial to evaluate the safety and afficacy of HA (500 -730 Kda hyaluronic acid) in the management of painful tendinopathy Maffulli N. , Frizziero A. , Oliva F. , Vulpiani M. C. , Santilli. 2018

Obiettivi dello studio Obiettivo primario Dimostrare il miglioramento funzionale in soggetti con tendinopatia achillea e patellare dolorosa dopo tre iniezioni peritendinee di HA Obiettivi secondari: • Riduzione del dolore • Miglioramento dei parametri clinici • Miglioramento dei parametri ultrasonografici e al Power Doppler • Valutazione globale del paziente • Necessità di Farmaci antidolorifici • Qualità di vita • Profilo di sicurezza

Disegno dello Studio • Studio prospettico, multicentrico • 3 iniezioni peritendinee eco-guidate a cadenza settimanale di 2 ml di HA • Tendini: Achille / patellare • Follow up a 15, 45 e 90 giorni • Scale: NRS, VISA-A, VISA-P, EQ-5 D-5 L, Parametri ecografici • Reclutati 35 pazienti: • TA: 26 pazienti • TP: 9 pazienti Maffulli N. , Frizziero A. , Oliva F. , Vulpiani M. C. , Santilli. 2018

Flowchart Screening Injections Follow-up Visit V 1 V 2 V 3 V 4 V 5 V 6 Day -14 to 0 0 7± 1 14± 1 45± 1 90± 1 X X X X Written Informed consent X Demographic data X Medical History X Study elegibility (inclusion/exclusion criteria) X X Clinical Evaluation X X Color Doppler Ultrasound Pain Evaluation NRS-11 X VISA questionnaires Pregnansy test (if applicable) X X Hyalotend injection X X X Review of subject’s diary (paracetamol intake) X X X PGA X X COGA X X EQ-5 D-5 L X Adverse events X X X X X Concomitant medication X X Maffulli N. , Frizziero A. , Oliva F. , Vulpiani M. C. , Santilli. 2018

Valutazione Ecografica Maffulli N. , Frizziero A. , Oliva F. , Vulpiani M. C. , Santilli. 2018

Valutazione Ecografica v Spessore assiale del tendine patologico e del controlaterale v Spessore sagittale del tendine patologico e del controlaterale v Valutazione Color-Doppler Grad 0 0 Non visibili neovasi Grad 0 1 Grad 0 2 Da 1 a 2 Pochi vasi/basso flusso ematico Grad 0 3 Molti vasi/importante flusso ematico Scala della Neovascolarizzazione (Hoksrud et al, 2008) Maffulli N. , Frizziero A. , Oliva F. , Vulpiani M. C. , Santilli. 2018

Tecnica infiltrativa Maffulli N. , Frizziero A. , Oliva F. , Vulpiani M. C. , Santilli. 2018

Risultati VISA-A e VISA-P Questionario VISA : Tendinopatia Achillea (N=26) Maffulli N. , Frizziero A. , Oliva F. , Vulpiani M. C. , Santilli. 2018 Questionario VISA : Tendinopatia patellare (N=8)

Risultati - Dolore (NRS-11) – Tendinopatia Achillea (N=26) Dolore (NRS-11) – Tendinopatia patellare (N=8)

Risultati COGA score – Tendinopatia Achillea (N=26) COGA score – Tendinopatia patellare (N=8)

Risultati Questionario EQ-5 D-5 L Achillea Tendinopatia patellare Improvement from baseline: Mean (sd) median Range (min/max) p value (*) - 16 (19) 20 - -50 / 45 - 0. 0002 (*) Wilcoxon signed rank sum test Maffulli N. , Frizziero A. , Oliva F. , Vulpiani M. C. , Santilli. 2018 - 15. 5 (32. 4) 6. 5 -40 / 71 n. s. (0. 2184)

Take Home Messages v I regimi di trattamento ideali per le affezioni tendinee dovrebbero prevedere un approccio multiterapeutico che preveda anche il corretto utilizzo di composti nutraceutici v Gli effetti terapeutici delle iniezioni di HA potrebbero rappresentare, insieme a un corretto protocollo di riabilitazione, una valida opzione di trattamento per le tendinopatie

Grazie per l’attenzione