Erkek infertilitesinde varikoselektominin ve adjuvan tedavilerin yeri Prof

Erkek infertilitesinde; varikoselektominin ve adjuvan tedavilerin yeri Prof Dr Barış ALTAY Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı

Varikosel Toplumda %15, infertil popülasyonda ise %40 oranında gözlenmektedir. • Cerrahi için endikasyonlar: 1. Fizik bakıda palpe edilebilir varikosel saptanması, 2. Çifte ait bilinen infertilite öyküsü olması, 3. Eşinde normal fertilite veya potansiyel tedavi edilebilir fertile sorunu olması 4. Erkeğe ait semen parametrelerinin bozulması olarak sıralanabilir.

Klinik Varikosel Sınıflaması • Derece 1: Sadece Valsalva manevrası ile palpe edilebilir • Derece 2: Dinlenme sırasında palpe edilir • Derece 3: Dinleme sırasında gözle görülür

Varikosel • Sadece radyolojik olarak saptanan subklinik varikoselde cerrahi endikasyon yoktur. • Adölesan tip varikoselde testis hacminde azalma>%20 veya sperm parametrelerinde bozulma var ise cerrahi gereklilik

Varikosel-hangi cerrahi yöntem? • Tedavide retroperitonel, inguinal veya subinguinal seviyede açık cerrahi ile varikoselektomi, laparoskopik varikoselektomi ile perkütanöz embolizasyon yöntemleri kullanılabilir. • Mikrocerrahi yöntem ile arteriyel ve lenfatik damarlar korunarak nüks, hidrosel, testiküler atrofi gibi komplikasyonlar en aza indirgenebilmektedir.

Çıplak Göz ve Mikroskop ile

Mikroskopik varikoselektomi

Azoospermi-Varikosel • Azospermi tanılı erkeklerde varikosel birlikteliği ise %5 -10 arasında saptanmaktadır ve testis histopatolojisi başarıyı belirlemede önemlidir. • Sertoli-cell only veya erken evrede matürasyon duraklamasında başarı oldukça düşüktür. • AZFa ve AZFb tipi delesyon varlığında varikoselektomi planlanmamalıdır

Azoospermi-Varikoselektomi • Azospermik erkeklerde varikoselektomi sonrası başarıyı belirleyici faktör testis histopatolojisidir. • 31 hastalık çalışmada 19 aylık izlem sonrası %32. 3 ejakülatta sperm saptanmıştır. • Yine hipospermatogenez (7/13) ve geç matürasyon duraklaması (3/6) olan olgularda başarı söz konusu. Abdel-Mequid et al. J Urol 2012

Varikosel sonrası başarı • Varikoselektomi sonrası semen parametrelerinde artış 3. aydan itibaren ortaya çıkmakta ve 6 -9. aylarda maksimum seviyelere çıkmaktadır. • Sperm DNA hasarı ve serbest oksijen radikallerinin (SOR) de spermatogenez üzerine olumsuz etkileri cerrahi sonrası iyileşmektedir.

Varikosel sonrası başarı ne zaman ortaya çıkıyor? • Yapılan 304 olguluk çalışmada, varikosele bağlı 50 olguda radyolojik embolizasyon ve 84 olguda mik. varikoseleketomi sonrası sperm sayısının ilk 3 ayda 2. 5 kat ve 6. ayda 1. 5 kat arttığı gözlenmiştir. • Yine 3. ve 6. ayda sperm sayı, hareket ve morfoloji parametrelerinde istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir. • Bu nedenle bu çalışmadaki görüş 3. ayda varikosel cerrahisi sonrası sonuçlar ortaya çıkmaktadır, bir yıla kadar beklemeye gerek yoktur. Al-Bakri et al. J Urol 2012

Varikosel Başarısı • 20 -39 yaş arası, palpe edilir varikoseli olan ve semen parametreleri normalin altındaki en az 1 yıllık evli infertil erkekler prospektif randomize olarak inceleniyor. • 72 olgu kontrol, 73 olgu mik. subinguinal varikoselektomi ile tedavi ediliyor. • 1 yıllık takip sonrası spontan gebelik (%13. 9 vs %32. 9) ve semen parametrelerinde anlamlı artış cerrahi grubunda saptanıyor. Abdel-Meguid et al. Eur Urol 2011

Varikoselektomi başarısı • Yapılan 22 prospektif çalışmada varikoselektomi sonrası sperm sayısında artış 12. 3 mil. /ml, • 17 prospektif çalışmanın verileri incelendiğinde %10. 9 total molilite ve %9. 7 progresif motilite artışı meta-analiz çalışmada rapor edilmektedir. Baazem et al. Eur Urol 2011

Varikosel-DNA Hasarı • Zini ve ark. klinik olarak varikoseli olan 25 erkekte mik. varikoselektomi sonrası DNA fragmantasyon indeksinin anlamlı şekilde azaldığını ortaya koymuştur. Int J Androl 2011 • Sadek ve ark. 72 erkekte varikosel tanısı alan grup ile 20 kontrol olgusu karşılaştırıldığında anormal sperm kromatin kondensasyonunda artış olduğunu belirlemiştir. Fertil Steril 2011

Varikosel - ROS • Oksidatif stres ve testiküler apoptozise bağlı sperm DNA fragmantasyonu artar. • Varikosel, spermatozoda artan serbest oksijen radikalleri ve azalan anti-oksidan kapasite ilişkilidir. Chen et al. J Urol 2008

DNA Hasarı Mekanizmaları

Anti-oksidanlar • ROS artışı, infertil popülasyonda %40 oranında gözlenmektedir. • Geçirilen enfeksiyonlar, cerrahi girişimler sonrası gözlenmektedir. • ROS, fizyolojik koşullarda sperm kapasitasyonu ve akrozom reaksiyonu için gereklidir. Ancak arttığı durumlarda, sperm parametrelerini bozmaktadır.

Spermler neden Reaktif Oksijen Türevleri’nin hedefidir? • Sperm membranı gerektiğinde sıvılaşabilmeli ve eriyebilmelidir • Sperm – Oosit füzyonu için (akrozomal ekzositoz) bu gereklidir • Bunu sağlayabilmek için sperm membranı doymamış yağ asitlerinden çok zengindir • Bu da, spermleri peroksidatif ataklara karşı savunmasız kılar • Peroksidatif atak durdurulabilir mi? – Zincir reaksiyonu durdurabilecek anti-oksidanlar 6

Anti-oksidanların farklılığı • Somatik hücrelerde sitoplazmada, spermatozada ise seminal plazmada yerleşimleriyle farklılık gösterirler. Çünkü spermatozoa matürasyonu sırasında sitoplazmasını kaybeder. • Bu nedenle in-vitro anti-oksidan desteklerinin etkilerini değerlendirirken farklılıklar ortaya çıkabilir. Banihani et al. Andrologia 2011

Anti-oksidanlar Glutatyon (600 mg/gün, İM) Spermatozoada hidrojen peroksid oluşumunu engeller § Plasebo kontrollü çalışma (Lenzi et al, 1992) § § Sperm motilitesinde anlamlı artış § § Gebelik oranları belli değil! Likopen (4 mg/gün) İnfertil erkeklerde fertillere göre düşük likopen § Antioksidan kapasitede artış § Sperm sayı ve motilitede artış, morfoloji (-), Gebelik: % 20 § Semende likopen düzeyi ölçülmemiş (Gupta ve Kumar, 2002) § § E vitamini ( -tokoferol) (400 -800 mg/gün) Semende var, infertil erkeklerde azaldığı varsayımı § Plasebo kontrollü çift kör çalışma (Rolf et al, 1999) § Yüksek doz E (800 mg) ve C (1 gr) vitamini tedavisi (2 ay) § Sperm parametrelerinde değişiklik yok §

Sperm canlandırıcılar § Kallikrein (600 IU 4 kez/gün) Testis kan akımı , Sertoli hücre uyarılması § Gebelik: tedavi grubu: % 38, plasebo: % 16 § Meta-analiz: Faydalı etki yok (Kamischke et al, 1994) § § Pentoksifilin (1200 mg/gün) ATP, c. AMP Motilite § Mikrotestiküler kan akımında artış § Motilitede artış: % 41, Gebelik: % 17 § Randomize çalışmada yararı yok (Wang et al, 1983) § § Karnitin (1 gr. 2 -4 kez/gün) Epididimde var, sperm enerji ve motilite için gereksinim § İnfertilitede azalmış L-karnitin düzeyi, Motilite § 2 randomize-kontrollü çalışma § Spem par. anlamlı iyileşme, %8 gebelik (Lenzi et al, 2003) § Sadece motilitede artış, % 13 gebelik (Lenzi et al, 2005) § § Meta-analiz (Zhou et al, 2007): § Gebelikte 4 kat artış, sadece motilitede anlamlı artış

§ 34 Çalışma, 2876 çift § Randomize, kontrollü (13 çalışma) § Primer değerlendirme: ICSI ile canlı gebelik oranları § Sekonder değerlendirme: Sperm parametreleri, gebelik, düşük oranları, sperm DNA hasar oranları § Sonuç: Subfertil erkeklerde, L-karnitin, Co-Q 10, Zn, E vit, C vitamininden oluşan antioksidan tedavi, ICSI öncesi kullanıldığında gebelik ve canlı doğum oranlarını artırır.

Sayı Motilite DNA hasarı

Gebelik ve Canlı Doğum Düşük Yan etki GEBELİK

Oral Antioksidan tedavisinin sperm parametreleri ve gebeliğe etkisi 17 randomize kontrollü çalışma (n= 1665) § Çeşitli antioksidan tedavi: C ve E vitamini, çinko, folik asit, selenyum, karnitin, N-asetil sistein, karotenoid § GEBELİK: % 19 versus % 3 OR: 7. 9 Ross et al, Reprod Bio. Med Online, 2010

Karnitin • L-3 -hidroksi – 4 N, N, Ntrimetilaminobütirat • Esansiyel aminosit (Kondisyonel) • Et, balık, kümes hayvanları ve süt insanlarda ekzojen karnitin kaynağı • Endojen olarak KC’de diet ile alınan lizin gibi a. a. hepatik metilasyonu sonrası sağlanır Ming et al. Ann. N. Y. Acad Sci 2004

L-Karnitin • Epididimin kuyruk kısmında plazma konsantrasyonun 200 katı fazla oranda bulunur. • Sperm enerji kaynağıdır ve hareketliliği olumlu yönde arttırmaktadır, çünkü aktive serbest yağ asitlerinin mitokondrial matrikse transportunu sağlar ve ß-oksidasyon ile ATP üretimine katkıda bulunur.

L-Karnitin • Sperm plazma membranında zararlı serbest oksijen radikallerine karşı anti-oksidan özelliği sayesinde kalkan görevi oluşturur. • Aynı zamanda oksidatif strese karşı direnci sayesinde DNA hasarını azaltmada yarar sağlar

Diyet Destekleyiciler • Metabolik substratlar: Karnitin, Arginin • Metabolik kofaktörler: Zn, Vit. B 12 • Anti-oksidanlar: Vit. C, vit. E, Glutatyon, Selenyum, Koenzim Q (Ubiquinone)

Zn ve Folat • RNA ve DNA sentezinde koenzim olarak görev yapmaktadırlar • Folik asid (Folbiol) 5 mg/gün • Zn sülfat (Zinfo) 66 mg/gün 3 ayda bir spermiogram takibi

Seminal folat-sperm DNA hasarı § § § 251 erkek (70 fertil, 63 subfertil) IVF/ICSI uygulaması Seminal plasmada: Homosistein, folat, kobalamin, pridoksin DNA fragmantasyon indeksi SCSA Seminal homosistein ve kobalamin ve sperm sayısı arasında doğru korelasyon, Folat, kobalamin, pridoksin ve ejakülat volümü arasında ters korelasyon. Seminal folat düzeyi ile sperm DFI arasında ters korelasyon DNA sentezinde folatın önemi Boxmeer JC et al, Fertil Steril, 2009

Diyet Destekleyiciler • Sadece anti-oksidanlar gelecek vaad etmektedir, ancak optimal doz ve süre net değil. • Bu ürünlerin ve ticari karışımların fazla miktarda olanları da zararlı olabilmektedir. • Bu ürünlere harcanan tedavi ile üremeye yardımcı tekniklerin maliyeti yine karşılaştırılabilir olmalıdır.

Yaşam tarzında değişiklikler • Stresin azaltılması • Kilo kaybı • Spor • Sigara ve alkolden uzak durma • Çevresel zararlı atıklardan kaçınma

Yaşam tarzında değişiklikler • Kilo verme ve spor ile vücut yağ kitlesi azalmakta ve testosteron düzeyi artmaktadır. • 1. 2. 3. 4. Sigaraya bağlı ise: Oksidatif DNA hasarı artışı Yüksek aneuploidi oranı Prolaktin ve östrojen artışı Testiküler atrofi sonrası sperm parametreleri ve hamilelik oranları azalmaktadır.

Sigara-Semen Parametreleri • 160 hastalık çalışmada, sigara içen ve içmeyenler sperm analizi, kaspaz aktivitesi, seminal plazma koitin seviyesi ve DNA hasarı açısından değerlendiriliyor. • Sigara kullananan infertil erkeklerde hem semen parametreleri daha düşük hem de DNA hasarı belirgin olarak yüksek bulunuyor (artan oksidanlara bağlı). Tawadrous et al. J Urol 2011