Alteraes Cromossmicas Numricas Caritipo Masculino Normal 46 XY

Alterações Cromossômicas Numéricas

Cariótipo Masculino Normal (46, XY)

Cariótipo Feminino Normal (46, XX)

2 n 2 n 2 n MITOSE 2 n 2 n 2 n gônada n 2 n 2 n n’’ MEIOSE n n n

MEIOSE

MEIOSE Sem Crossing-Over

MEIOSE Crossing-Over

LEIS DE MENDEL y. Unidade hereditária y. Segregação dos alelos na meiose y. Distribuição independente dos genes

1 a LEI DE MENDEL y. As características hereditárias são determinadas por fatores particulados (hoje, conhecidos como genes). y. Esses fatores ocorrem aos pares. y. Na formação dos gametas, os fatores segregam, para cada gameta. “ALELOS SEGREGAM NA MEIOSE ”

MEIOSE

2 a LEI DE MENDEL y. Dois ou mais pares de alelos, situados em diferentes pares cromossômicos, segregam independentemente na meiose, formando, com freqüências iguais, todas as combinações possíveis nos gametas. “GENES SEGREGAM INDEPENDENTEMENTE NA MEIOSE ”

MEIOSE Segregação Aleatória dos Genes

n=2 4 tipos de gametas n=1 2 tipos de gametas XX KK SS X K S XX KK SS X K S n=3 8 tipos de gametas X K S

Tipos de gametas formados considerando a distribuição casual dos cromossomos maternos e paternos na placa metafásica n = 1 2 tipos de gametas n = 2 4 tipos de gametas n = 3 8 tipos de gametas Número de gametas distintos = 2 n n = 4 16 tipos de gametas n = 23 8. 388. 608 tipos de gametas 2 irmãos iguais, ao acaso: 1/ 8. 388. 608 X 1/ 8. 388. 608 = 1/70. 368744. 177. 664

CONSEQUÊNCIAS GENÉTICAS DA MEIOSE y. Redução do número de cromossomos y. Segregação de alelos y. Recombinação cromossômica y. Recombinação gênica

MEIOSE HUMANA

Síndrome de Down (47, XY, +21)

Síndrome de Turner (45, X)

Alterações Cromossômicas ü Defeitos congênitos, perdas fetais, infertilidade ü Estimativa ao nascimento: 0, 6% numéricas Alterações cromossômicas estruturais

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS Aumento ou diminuição do número de cromossomos

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS Aumento ou diminuição do número de cromossomos Aneuploidias Poliploidias

ALTERAÇÃO CROMOSSÔMICA NUMÉRICAS ANEUPLOIDIA: ou de cromossomos de um par Ex. : MONOSSOMIA do cromossomo X TRISSOMIA do cromossomo 21 TETRASSOMIA E PENTASSOMIA 45, X (2 n - 1) 47, XX, +21 ( 2 n + 1) 48, XXXX 49, XXXXY

TRISSOMIA Presença de três representantes de um cromossomo (2 n + 1) Ex. : trissomia do cr. 21 Síndrome de Down

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS Aumento ou diminuição do número de cromossomos Não-disjunção Causas Perda anafásica

Não disjunção

SÍNDROME DE DOWN - INCIDÊNCIA

SÍNDROME DE DOWN - INCIDÊNCIA IDADE MATERNA 15 -29 30 -33 34 35 39 40 41 42 43 44 45+ NASCIM. 16ªs 9 -11ªs 1/1200 1/800 1/500 1/350 1/140 1/100 1/85 1/65 1/50 1/40 1/25 1/325 1/250 1/100 1/75 1/60 1/45 1/30 1/20 /240 1/75 1/60 1/40 1/30 1/25 1/20 1/10

Perda Anafásica XX X Perda Anafásica X I n n -1

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS Universal (presente em todas células) Mosaico (presente em algumas células)

Mosaico Duas ou mais linhagens celulares diferentes em um mesmo indivíduo, provenientes de um mesmo zigoto.

Mosaico 46, X X 47, XX, +21 / 46, XX [70: 30]

ORIGEM DO MOSAICISMO XX XX X X XXX ZIGOTO NORMAL Não Disjunção ZIGOTO TRISSÔMICO XXX X X X Perda Anafásica

TRISSOMIA 21 Síndrome de Down Trissomia do Cromossomo 21: • ~ 1: 700 nascimentos • Aumento com a idade materna • Hipotonia • RDNPM • Braquicefalia • Fissuras palpebrais inclinadas para cima • Epicanto • Base nasal achatada • Pescoço curto • Prega palmar única • Língua protrusa e hipotônica • Clinodactilia do 5 o. dedo das mãos • Cardiopatia congênita

Síndrome de Down ü RDNPM ü Hipotonia muscular ü Fácies achatada ü Fendas palpebrais oblíquas ü Cardiopatia TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 21

Síndrome de Down Prega Epicântica Face Típica Prega Palmar Única e Clinodactilia do 5 o Dedo

Crânio Normal Braquicefalia

Trissomia do Cromossomo 21 47, XX, +21 (Trissomia Livre) 47, XX, +21/ 46, XX (Mosaico) 46, XX, der(14; 21)(q 10; q 10), +21 (Alteração Estrutural)

TRISSOMIA 21: Principais cariótipos ~ 95%: 47, XX (ou XY), +21 ~ 4%: ~ 1%: 46, XX, der(14; 21)(q 10; q 10), +21 47, XX, +21 / 46, XX e outras translocações

Síndrome de Down 47, XY, +21

Síndrome de Down - 46, XY, t(14: 21)

Síndrome de Down - 46, XY, t(21: 21)

NOMENCLATURA Alteração cromossômica universal Ex: 45, X 47, XXY 47, XX, +21 Alteração cromossômica em mosaico Ex: 47, XY, +21 / 46, XY [12: 18]

Trissomia 18 (Síndrome de Edwards) 47, XX, +18 ou 47, XY, +18 Hipertonia Fenda Lateral Externo Curto Pés Arqueados Face Pequena, Micrognatia Punhos Cerrados (2 e 5 sobrepõe o 3 e 4), Unhas Hipoplásicas

Trissomia 18 (Síndrome de Edwards) Cariótipos: Trissomia Livre 47, XX, +18 47, XY, +18 Mosai cos 47, XX, +18/46, XX Translocações (20%)

SÍNDROME DE EDWARDS 47, XX, +18 ou 47, XY, +18 1: 7500 nativivos Características: RDNPM Malformações cardíacas Hipertonia Micrognatia Orelhas malformadas e de implantação baixa Esterno curto Posição característica das mãos Calcanhar proeminente 80% sexo feminino 95% são abortados

Síndrome de Patau Prosbócide

SÍNDROME DE PATAU 47, XX, +13 ou 47, XY, +13 1: 20000 a 1: 25000 nativivos Características: RDNPM malformações do SNC Microcefalia Microftalmia orelhas malformadas fendas labial e palatina Polidactilia posição das mãos característica calcanhar proeminente malformações cardíacas malformações urogenitais

Trissomia 13 (Síndrome de Patau) Cariótipos: Trissomia Livre 47, XX, +13 47, XY, +13 Translocações (20%)

disgenesia gonadal Síndrome de Turner

MONOSSOMIA Presença de apenas um representante de um cromossomo (2 n - 1) Ex. : monossomia do cromossomo X Síndrome de Turner

Mosaico 46, XX 45, X / 46, XX [70: 30]

ORIGEM DO MOSAICISMO XX ZIGOTO NORMAL X X XX XX ZIGOTO NORMAL Perda Anafásica Não Disjunção X XX

SÍNDROME DE TURNER 55% 45, X 10% 45, X/46, XX 45, X/47, XXX/46, XX 5% Deleção 46, X, del(Xp) 46, X, del(Xq) 46, X, del(Xp)/45, X 46, X, del(Xq)/45, X 20% Isocromossomo 46, X, i(Xq) ou 46, X, i(Xq)/45, X 46, X, i(Xp) ou 46, X, i(Xp)/45, X 5% Anel 45, X/46, X, r(X ou Y) 5% 46, X, i(Yq) 45, X/46, XY

SÍNDROME DE KLINEFELTER Características: Azoospermia Testículos pequenos Hipogenitalismo e hipogonadismo Ginecomastia Membros inferiores mais longos Obesidade centrípeta Comprometimento intelectual Cariótipo mais freqüente: 47, XXY

Síndrome de Klinefelter

SÍNDROME DO DUPLO Y Estatura elevada Displasia auricular Distúrbios comportamentais Comprometimento intelectual Comprometimento cognitivo Hipogonadismo Cariótipo 47, XYY

Síndrome do duplo Y

47, XXX

POLISSOMIAS MAIORES QUE TRISSOMIAS ü Raro ü Cromossomos Sexuais ü Mosaico Freqüente

SÍNDROMES 48, XXXY e 49, XXXXY Hipogenitalismo Clinodactilia Alterações auriculares Narinas antevertidas

SÍNDROME 49, XXXXX Comprometimento intelectual Fendas palpebrais oblíquas para cima e para fora Persistência do conduto arterial Mãos pequenas com clinodactilia dos quintos dedos e dedos fusiformes Hipoplasia genital

CROMATINA X Mulher Cromatina Positiva Cromatina Negativa 45, X 46, XY Cromatina Positiva 46, XX 47, XXY Cromatina Dupla 47, XXX ou 48, XXXY

Inativação do Cromossomo X

ZIGOTO e 1 as. clivagens + - INATIVAÇÃO CASUAL DO X Mary Lyon - Genet. Res. , 4: 93, 1963

HIPÓTESE DE LYON y Nas células somáticas de mamíferos do sexo feminino, apenas um cromossomo X é ativo. O segundo X permanece condensado e inativo e aparece em células na intérfase como o corpúsculo de Barr. y A inativação ocorre no início da vida embrionária. y Em qualquer célula somática feminina, o X inativo pode ser o paterno ou o materno (XP ou Xm), ao acaso. Contudo, depois que um cromossomo X foi inativado numa célula, todas as descendentes clonais daquela célula, apresentam o mesmo X inativo. Em outras palavras, a inativação é ao acaso, mas fixa.

ZIGOTO: Xp e Xm ativos 1 as. clivagens: Ambos cromossomos X ativos Inativação casual de um dos cromossomos X (Xp ou Xm) Manutenção do mesmo X inativo nas células descendentes Adulto Fêmea: Mosaico de células com Xp e células com Xm inativos

INATIVAÇÃO DO X EM FÊMEAS ADULTAS MOSAICISMO Cromossomo X materno com alelo A Cromossomo X paterno com alelo A’ Inativação casual do X Parte do embrião mostrando clones de células Adulto Mosaico: • algumas células expressam o alelo A’

Inativação do cromossomo X Mecanismo de compensação de dose p q 2 2 46, XX 1 46, XY 1 1 2 3 2 1 2 3 4 5 6 7 8 XCI = Centro de Inativação do X

Genes do cromossomo X sujeitos à inativação e os que escapam à inativação. Os losangos indicam genes pseudoautossômicos.

Genes que se inativam Genes que escapam à inativação do X

Gene da Inativação do X = Gene XIST: Transcrito Específico do X Inativo • não codifica proteína • Codifica um m. RNA grande e funcional • m. RNA com localização nuclear (correspondendo à cromatina X) • Importante para início e propagação da inativação • X sem o XCI = inviável

ALTERAÇÃO CROMOSSÔMICA NUMÉRICAS POLIPLOIDIA: Células complementos cromossômicos extras Ex. : TRIPLOIDIA 69, XXY ( 3 n ) TETRAPLOIDIA 92, XXXX ( 4 n ) Viáveis em mosaico 3 n/2 n e 4 n/2 n

TRIPLOIDIA (NÃO MOLAR) 3 n 69, XXY

Iceberg de perda gestacional cromossômica

Aberração dos Cromossomos Autossomos ü Retardo de crescimento ü Deficiência mental ü Dismorfias ü Malformações

Aberração dos Autossomos x Cromossomos Sexuais ü Aneuploidia dos cromossomos sexuais: Mais freqüente 0, 3% cromossomos sexuais 0, 1% autossomos ü Mosaicismo: Mais freqüente nas aneuploidias dos cromossomos sexuais ü Trissomias de autossomos: Afetam mais o fenótipo üMonossomia X, tetrassomia e pentassomia de cromossomos sexuais: Podem ser viáveis

Aberração dos Autossomos X Cromossomos Sexuais ü Deficência mental: raro nas de cr. sexuais; freqüente nas trissomias de autossosmos ü Expectativa de vida: nas aberrações dos autossomos ü Estatura: em 47, XXY e 47, XYY ü Padrões dismórficos: raros e não específicos nos crs. sexuais (exceto S. Turner) ü Malformações maiores: mais raras nos cr. sexuais (exceto S. Turner - coartação da aorta) ü Infertilidade: mais marcante nas aberrações dos cr. sexuais

Hibridação In Situ Fluorescente (FISH)

APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA CLÍNICA Detecção de: ü Aneuploidias ü Cromossomos marcadores ü Duplicações ü Deleções (incluindo as síndromes de genes contíguos) ü Rearranjos complexos (translocações, inserções, etc. )

Diagnóstico Pré-Natal

APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA CLÍNICA Diagnóstico Pré-Natal I 1 P II I 1: 37 anos I 2: 40 anos II 2: ? 2 1 2

APLICAÇÕES DO FISH NA CITOGENÉTICA CLÍNICA Diagnóstico Pré-Natal Aneuploidias (células interfásicas) FITC (verde) centrômero de 13 Rodamina (rosa) centrômero de 21

X: vermelho Y: verde 13: azul

X: azul Y: vermelho

FIM