Trieste 16 18 Aprile 2018 Risultati dello Studio

Trieste 16 -18 Aprile 2018 Risultati dello Studio Pneumoloped: incidenza della Malattia di Pompe in ambito pneumologico Pneumo Trieste 2018 Dottssa Caterina Antonaglia S. C. Pneumologia Ospedali Riuniti di Trieste

Malattia di Pompe e studio Pneumoloped • Malattia di Pompe • Problematiche diagnostico terapeutiche della malattia e razionale dello studio • Descrizione dello studio e risultati

La malattia di Pompe Van der Ploeg et al, Lancet 2008; 372: 1342 -1353; Dasouki M et al, Neurol Clin 2014; 32: 751 -76.

La malattia di Pompe • Conosciuta anche come glicogenosi di tipo II o deficit di maltasi acida • Malattia da accumulo lisosomiale, autosomica recessiva, progressiva • Causata dal deficit dell’enzima lisosomiale alfa glucosidasi acida (GAA) soprattutto nella muscolatura scheletrica, cardiaca e liscia, neuroni Van der Ploeg et al, Lancet 2008; 372: 1342 -1353; Dasouki M et al, Neurol Clin 2014; 32: 751 -76.

Fisiopatologia della malattia di Pompe • L’enzima GAA lisosomiale catalizza la scissione del glicogeno in molecole di glucosio • In caso di carenza del GAA si osserva l’accumulo di glicogeno lisosomiale e non lisosomiale in diversi tessuti Cupler E et al, Muscle Nerve 2012; 45: 319 -33.

Fisiopatologia della malattia di Pompe Cupler E et al, Muscle Nerve 2012; 45: 319 -33.

Patogenesi della malattia di Pompe Il gene della GAA e la sua proteina Dasouki M et al, Neurol Clin 2014; 32: 751 -76. Bembi B et al, Neurology 2008; 71 (Suppl 2): S 4–S 11. ; Baethmann pompe disease 2 nd ed 2013

Lo spettro della malattia di Pompe La malattia di Pompe è caratterizzata da uno spettro continuo di fenotipi Gungor D et al, Am J Med Genet A 2013; 161 A (2): 399 -400.

Epidemiologia della Malattia di Pompe Incidenza nel mondo 1 su 40. 000 Dipende da etnia e regione geografica: range della late onset tra 1: 33. 000 a 1 : 300. 000 Chien Y et al, Pediatrics and Neonatology 2013; 54: 219 -27.

IOPD: segni e sintomi Sviluppo motorio Ritardo o regressione Muscolo scheletrici Ipotonia grave e progressiva (bambino che sembra una «bambola di pezza» ) Apparato gastrointestinale Epatomegalia Macroglossia Bembi B et al, Neurology 2008; 71 (Suppl 2): S 4–S 11. Cuore Cardiomiopatia ipertrofica ECG: intervallo PR corto Voltaggio del complesso QRS elevato Aritmia Insufficienza cardiorespiratoria Parametri di laboratorio • Aumento livelli AST/ALT • Aumento livelli CK

LOPD: segni e sintomi Gastrointestinali Epatomegalia (rara) Macroglossia (rara) Sistema nervoso centrale Disturbi (molto rari) Aneurisma cerebrale (raro) Apparato respiratorio Insufficienza respiratoria Apnea durante il sonno Dispnea Infezioni respiratorie Bembi B et al, Neurology 2008; 71 (Suppl 2): S 4–S 11. Cuore Nessun coinvolgimento Muscoli scheletrici Miopatia scheletrica Intolleranza all’esercizio Debolezza dei muscoli dei cingoli Lombalgia Parametri di laboratorio Aumento aminotransferasi Livelli CK normali o aumentati

LOPD: segni e sintomi alla presentazione • Nei pazienti con LOPD i più frequenti segni e sintomi alla diagnosi sono quelli muscoloscheletrici. Il più comune tra questi è la debolezza dei muscoli prossimali degli arti inferiori, manifestato dal 58, 7% dei pazienti. • L’unico sintomo respiratorio riportato è la dispnea dopo l’esercizio (20, 2% dei pazienti). • . Kishnani P et al, Am J Med Genet Part A 2013; 161 A: 2431– 43.

Interessamento respiratorio malattia di Pompe DISPNEA Può essere il sintomo di esordio della malattia Inizialmente minima per la grande riserva respiratoria (FVC <50%) e mascherata dalla ridotta attività fisica Berger KI, Skrinar A, Norm 0 an RG, et al. Ventilatory dysfunction in late onset pompe desease Keunen RW, Lambregts PC, Op de Coul AA, Joosten EM. Respiratory failure as initial symptom of acid maltase

Interessamento respiratorio malattia di Pompe • Centri respiratori corticali e midollari • Muscoli respiratori • Gabbia toracica • Alte vie aeree

Interessamento respiratorio Malattia di Pompe Diafamma precocemente colpito Compromissione respiratoria non sempre associata a quella muscolare Frequente riscontro in corso di complicanze infettive polmonari Insufficienza respiratoria come esordio della patologia Sivak ED, Salanga VD, Wilbourn AJ, Mitsumoto H, Golish J. Adult-onset acid maltase deficiency presenting as diaphragmatic paralysis. Ann Neurol 1981; 9: 613 e 5 R, Reuser AJJ. Glycogen storage disease

Interessamento respiratorio malattia di Pompe L’insufficienza respiratoria è la maggiore causa di morbilità e mortalità anche quando viene iniziata la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) La disfunzione ventilatoria può precedere di anni il coinvolgimento muscolare In circa 1/3 dei pz il supporto ventilatorio è indicato prima della sedia a rotelle. Hagemans, M. L. ; Winkel, L. P. ; van Doorn, P. A. ; Hop, W. J. ; Loonen, M. C. ; Reuser, A. J. ; van der Ploeg, A. T. Clinical manifestation and natural course of late-onset Pompe’s disease in 54 Dutch patients. Brain 2005, 128, 671– 677 16

Valutazione nella malattia di Pompe Ambrosino et al. The role of the respiratory management of Pompe disease. Respir Med. 2013 Aug; 107(8)

Diagnosi di laboratorio della malattia di Pompe DBS Dried Blood Spot Vissing JAMA Neurology 2013; 70: 923 -927; Musumeci O et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87: 5 -11

Valutazione dell’attività della GAA Winchester B et al, Molec Genet Metab 2008; 93: 275 -81.

Analisi molecolare del gene della GAA • Da eseguire quando la valutazione dell’attività enzimatica (DBS): – ha dato risultati discordanti – ha dato risultati borderline • Utile anche per : – screening familiare – ricerca dei portatori – correlazione fenotipo/genotipo • Oltre 300 le mutazioni finora individuate Limiti • • Costi Tempi Specificità Nessuna delle tecniche ha il 100% di efficacia nel rilevare la mutazione Bembi B et al, Neurology 2008; 71 (Suppl 2): S 4–S 11. AANEM, Muscle Nerve 2009; 40: 149 -60. Al Jasmi F et al, BMC Neurology 2015; 15: 205.

Valutazioni nel processo diagnostico della LOPD ) AANEM, Muscle Nerve 2009; 40: 149 -60. Bembi B et al, Neurology 2008; 71 (Suppl 2): S 4–S 11. Kishnani P et al, Genet Med 2006; 8 (5): 267 -88. Al Jasmi F et al, BMC Neurology 2015; 15: 205. Carlier et al, Neuromuscular Disorders 2011; 21: 791 -799. Kassardjian C et al, Muscle Nerve 2015; 51 (5): 759 -61. Toscano A et al, Acta Myologica 2013; 32: 78 -81. Musumeci O et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87 (1): 5 -11.

Diagnosi differenziale AANEM, Muscle Nerve 2009; 40: 149 -60.

L’iper. CKemia è un marcatore sensibile, ma non specifico di malattia di Pompe Kishnani P et al, Genet Med 2006; 8 (5): 267 -88. Toscano A et al, Acta Myologica 2013; 32: 78 -81. .

Terapia della Malattia di Pompe E. J. Cupler. Consesus treatment recommendations for late onset Pompe disease. AANEM 2011

Terapia enzimatica sostitutiva ERT • Solo nell’anno 2000 primi trials sull’utilizzo della ERT nella forma infantile • Inizio della terapia nel paziente sintomatico o nel paziente asintomatico ma con segni di declino della funzione respiratoria/motoria • Nei pz ventilati e/o in sedia a rotelle prevista rivalutazione ad 1 anno E. J. Cupler. Consesus treatment recommendations for late onset Pompe disease. AANEM 2011

La terapia enzimatica sostitutiva nella malattia di Pompe a esordio tardivo: rassegna sistematica della letteratura Distanza percorsa al 6 MWT FVC% predetta • In questa analisi i risultati del 6 MWT erano disponibili per 122 pazienti di 7 studi. Di questi, il 77, 9% è migliorato, l’ 8, 2% si è stabilizzato e il 13, 9% è peggiorato. • Nel 51, 6% di questi pazienti la FVC è migliorata, nel 13, 7% si è stabilizzata e nel 34, 7% è peggiorata Toscano A et al, J Neurol 2013; 260: 951 -9.

Sopravvivenza ed outcome a lungo termine nei pazienti trattati Schoser et al. Survival and long-term outcomes in late-onset Pompe disease following alglucosidase alfa treatment: a systematic review and meta-analysis. J. Neurol 2016 Jule 2

Effetto della ERT sulla dipendenza dalla ventilazione e sulle ospedalizzazioni per riacutizzazioni respiratorie Ricorso alla ventilazione meccanica domiciliare Elaborazione grafica dati da testo. Vianello A et al, Lung 2013; 191: 537 -44. Ospedalizzazioni secondarie a riacutizzazioni respiratorie Elaborazione grafica dati da testo.

Dubbi sulla ERT • Perstiste ancora evidenza di una variabilità di efficacia della ERT • Mancata efficacia sul conivolgimento dei motoneuroni (persistenza dei disordini del linguaggio e disfunzione respiratoria) • L’accumulo del glicogeno a livello nel sistema nervoso determina la perdita dei motoneuroni che a differenza delle cellule muscolari non possono essere “rimpiazzati” Terapia genica 29 39: 253 -60.

Dubbi sulla ERT Non ci sono evidenze • Che il trattamento dei pazienti asintomatici possa rallentare lo sviluppo dei sintomi • Per quanto tempo e se proseguire il trattamento in quei pazienti in cui quest’ultimo sembra inefficace . Antonio Toscano, Federica Montagnese, Olimpia Musumeci. Early is better? A new algorithm for early diagnosis in Late onset Pome Disease (LOPD): Acta Mitol 2013 Oct; 32(2): 78– 81.

Iniziare “precocemente” la ERT può massimizzarne l’efficacia, una diagnosi precoce è il punto chiave della gestione della LOPD.

Modello Patogenetico D. D. Fuller et al. The respiratory neuromuscular system in Pompe disease Respiratory Physiology & Neurobiology (2013)

Ritardo diagnostico nella forma juvenile e LOPD In patients with LOPD, ERT was less effective in older juveniles and adults than in infants, likely because of delayed diagnosis Kishnani P et al, Am J Med Genet Part A 2013; 161 A: 2431– 43.

Ritardo diagnostico nella malattia di Pompe • Malattia Rara • Spettro di presentazione diverso • Diagnosi differenziale con altre patologie neuromuscolari • Differente approccio diagnostico nei diversi paesi Toscano A, Montagnese F, Musumeci O. Early is better? a new algorithm for early diagnosis in late onset Pompe disease (LOPD). Acta Myol 2013; 32: 78– 81

Screening nella LOPD 137 pz asintomatici con incremento dei valori di CPK con una prevalenza della LOPD pari al 2. 2%

Studio LOPED: la diagnosi precoce di LOPD in pazienti ad alto rischio Valutazione attività GAA su DBS Risultati di uno studio italiano, multicentrico, osservazionale, con l’obiettivo di valutare la prevalenza di LOPD in un’ampia popolazione ad alto rischio (n=1051), utilizzando il DBS come principale metodo di screening. Musumeci O et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87 (1): 5 -11.

Algoritmo diagnostico per la diagnosi precoce di LOPD dello studio LOPED Musumeci O et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016; 87 (1): 5 -11. Toscano A et al, Acta Myologica 2013; 32: 78 -81.

Late onset Pompe early diagnosis in Pulmunology (Pneumo. Loped) Prevalenza del sospetto di malattia di Pompe a esordio tardivo (LOPD) in pazienti con insufficienza respiratoria associato a aumento persistente del livello di attività della CPK serica.

Studio pneumoloped Obiettivi • Stimare la prevalenza della LOPD in Italia e caratterizzare il profilo clinico di questi pazienti • Creare un algoritmo diagnostico per la LOPD per favorire una diagnosi precoce. 39 39: 253 -60.

Studio pneumoloped Studio epidemiologico, nazionale, multicentrico della durata di 2 anni in pazienti con i seguenti criteri di inclusione: • pazienti con più di 18 anni (forma late on set) • insufficienza respiratoria acuta non spiegata da altra causa, oppure una sintomatologia caratterizzata da dispnea, ortopnea, irrequietezza notturna, frequenti risvegli, apnee notturne, russamento, facile faticabilità • associati o meno elevati livelli sierici di CPK. 40 39: 253 -60.

Studio pneumoloped Funzione polmonare EGA Polisonnografia o saturimetria notturna Spirometria globale MIP MEP PEF FVC in clino ed orto Esami di Laboratorio AST (SGOT) (U/L) ALT (SGPT) (U/L) LDH (U/L) CK 1 (U/L) CK 2 (U/L) HB (gr/L) GR (U/L) Anamnesi familiare: presenza di un familiare affetto da patologia neuromuscolare Comorbidità e terapie corniche assunte Esami strumentali RX torace TAC torace ECO diaframma RMN torace ECG ECHO

Studio pneumoloped Scala di Gardner-Medwin e Walton* Grado 0 Tutte le funzioni normali, Iper. CK asintomatica. Grado 1 Deambulazione normale, mialgie, atrofia, non corre. Grado 2 Difficoltà a camminare su punte dei piedi, difetto di postura o marcia. Grado 3 Ipostenia, marcia steppante, sale le scale con corrimano Grado 4 Segno di Gowers (alzarsi con manovra di arrampicamento) Grado 5 Non si alza in piedi se seduto sul pavimento Grado 6 Non sale le scale. Grado 7 Non si alza da una sedia. Grado 8 Deambulazione impossibile senza sostegno. . Grado 9 Impossibile mangiare, bere o restare seduto senza aiuto. Grado 10 Compromissione muscolatura respiratoria, tetraplegia 42 39: 253 -60.

Risultati • • • Sulla totalità dei 140 pazienti screenati, 6 pazienti avevano una positivà su DBS 3 casi sono stati confermati al retest 1 dei casi non confermati non ha effettuato retest per decesso del paziente Pazienti Positivi Dubbi Negativi Attività enzimatica 1. 17 micromol/L/h 1. 19 micromol/L/h 10. 58 micromol/L/h

Risultati • Di tutti i pz screenati 6 pazienti avevano familiarità • Dei pz affetti solo 1 aveva una familiare di primo grado Totale pazienti Pazienti con Pompe Maschi 78 2 Femmine 59 1 Età media Totale pazienti 58 anni Pazienti con Pompe 60 anni

Risultati Il 45% dei pazienti ha avuto accesso dal Pronto Soccorso, con necessità di ricovero in Pneumologia/UTIR. Nel 32% dei soggetti è stata avviata la ventilazione meccanica.

Risultati

Sintomi di presentazione PAZIENTI POMPE Dispnea da sforzo 121 (86. 4%) 1 Dispnea a riposo 50 2 Ortopnea 58 0 Irrequietezza notturna 58 2 Risvegli frequenti 56 2 Apnea notturna 41 1 Russamento 42 2 Letargia mattutina /cefalea 33 / 26 2/1 Sonnolenza 55 3 Astenia/facile faticabilità 118 (84. 3%) 3 Dolore muscolare 59 0 Crampi 46 0 Lombalgia 32 0 Debolezza cingolo pelvico e scapolare 68 (48. 6% )/ 2 50 (35. 7%) 2 Scoliosi 9 0

Risultati Nella popolazione studiata: • 55% dei pazienti avevano una FVC ridotta (66. 6% in clino) • 75. 2% riduzione MIP, 84. 2% MEP Pazienti affetti da Pompe: 1 caso riduzione solo MIP e MEP 1 riduzione della FVC (66%) 1 dati non disponibili

Risultati • L’Iper. CKemia (>195 UI/L) è stata rilevata nel 44% dei casi dei pz screenati e in 2/3 dei positivi (1 pz con Pompe ed iper. CKmia asintomatica) • Livello di convolgimento muscolare moderato rispetto all’interessamento respiratorio: il 71% riporta una WGMS tra 0 e 5. Pazienti Positivi Dubbi Negativi Scala di WGM 4. 3 7. 5 3. 09

Algoritmo diagnostico Presenza di elementi di compromissione respiratoria tipica delle malattie neuromuscolari • Deficit respiratorio restrittivo (FVC e FEV 1/FVC ridotti) • Ipoventilazione notturna (SATO 2 < 90% per più di 5 minuti consecutivi al monitoraggio cardiorespiratorio) • Ipossemia ed ipercapnia all’EGA • Debolezza dei muscoli respiratori (MIP, MEP, Picco di flusso) • Alterazioni alla radiografia del torace/TAC/ ecografia (disfunzione diaframmatica, atelectasia ecc) Negativo Aumento delle CPK Debolezza del cingolo scapolare e pelvico o della muscolatura prossimale Altra patologia neuromuscolare DBS Positivo Retest per conferma Malattia di Pompe e poi test genetico

Valutazione attività GAA su DBS • Presenza di falsi positivi (bassa specificità) ed alta sensibilità • Necessaria la sua applicazione in una popolazione a rischio Goldstein J et al, Muscle Nerve 2009; 40: 32– 6. Blood Collection and Handling – Dried Blood Spot (DBS). Organizzazione Mondiale della Sanità 2005. (http: //www. who. int/diagnostics_laboratory/documents/guidance/pm_module 14. pdf). Vissing J et al, JAMA Neurol 2013; 70 (7): 923 -7. Kishnani P et al, Genet Med. 2006 May; 8(5): 267 -88.

Conclusioni dello studio • Prevalenza di malattia del 2. 14% così come identificata in letteratura • Sintomatologia polmonare come manifestazione precoce di malattia (ruolo dello pneumologo) • Coinvolgimento muscolare periferico moderato rispetto all’interessamento respiratorio • Iter diagnostico con identificazione di popolazione a rischio e centralità del DBS

Take home message e Prospettive 1. Conoscere la malattia di Pompe late on set e le sue caratteristiche cliniche 2. Migliorare l’algoritmo diagnostico 3. Diagnosi precoce 4. Anticipare il trattamento per migliorarne l’efficacia

«Primo ricordati di rivolgere lo sguardo verso il cielo stellato e non verso i tuoi piedi. Secondo non smettere mai di impegnarti in quello che fai: l’impegno dà significato alla nostra esistenza e la vita è vuota senza di esso. Terzo se sei abbastanza fortunato da trovare l’amore, ricordati che è sempre lì per te e fai in modo di non perderlo mai» Stephen Hawking