LE DISLIPIDEMIE RISULTATI DELLO STUDIO BOTNIA NGT IFGIGT

LE DISLIPIDEMIE

RISULTATI DELLO STUDIO BOTNIA NGT IFG/IGT T 2 DM Pazienti 1988 798 1697 Hb. A 1 C, % 5. 3 0. 6 5. 4 0. 6 7. 5 1. 8 HOMAIR 1. 80 1. 13 2. 83 1. 69 6. 58 5. 87 Trigliceridi, mmol/l 1. 29 0. 80 1. 58 0. 86 2. 08 1. 60 Colesterolo, mmol/l 5. 7 1. 1 5. 8 1. 1 LDL-col, mmol/l 3. 8 1. 0 3. 9 1. 0 3. 8 1. 0 HDL-col, mmol/l 1. 38 0. 36 1. 27 0. 32 1. 15 0. 3 Isomaa B et al. Diabetes Care 2001

LIPIDS AND LIPOPROTEINS OF DIABETIC PATIENTS WITH AND WITHOUT THE METABOLIC SYNDROME MSDR+ MSDR- N (male/female) 85 (53/32) Hb. A 1 C, % 7. 9 1. 6 7. 5 1. 4 Triglycerides, mmol/l 1. 9 0. 9 *** 1. 2 0. 3 Cholesterol, mmol/l 5. 3 0. 9 5. 2 0. 9 LDL-chol, mmol/l 3. 3 0. 9 3. 4 0. 8 HDL-chol, mmol/l 1. 10 0. 26 *** 1. 28 0. 28 Apo B, mg/dl 98 18** LDL-size, nm 25. 6 1. 3 *** 26. 4 1. 1 89 20 Isomaa B et al. Diabetologia, 200

Elevati livelli plasmatici di colesterolo LDL e di trigliceridi e bassi livelli di colesterolo HDL sono predittori indipendenti di rischio cardiovascolare nel diabete. La riduzione dei livelli plasmatici di LDL, e di trigliceridi e l’incremento di HDL riduce la mortalità nei diabetici. UKPDS 23: BMJ 1998

% mortalità (Crude Rate) Mortalità Cardiovascolare nei Diabetici UOMINI 60 50 40 30 20 DONNE Diabetici hanno un rischio cardiovascolare equivalente ai non diabetici con CHD ospedalizzati Non ospedalizzati 10 0 Diabetici Non Diabetici Adapted from Miettinen H et al. Diabetes Care. 1998; 21: 69 -75.

ADA (American Diabetes Association) NCEP (National Cholesterol Education Program) JEG (Joint European Guidelines) SISA (Società Italiana per lo studio dell’aterosclerosi) • Parametri lipidici • Obiettivi lipidici • Terapia

PARAMETRI LIPIDICI Colesterolo totale Colesterolo HDL Colesterolo LDL Trigliceridi Colesterolo LDL: Colesterolo tot. - HDL- 1/5 Triglicerdi Colesterolo non-HDL: Colesterolo totale –Colest. HDL (NCEP/SISA)

quali obiettivi lipidici nel diabete ? quale terapia ipolipemizzante ?

OBIETTIVI LIPIDICI • Colesterolo LDL : < 100 mg/dl • Colesterolo HDL: > 40 mg/dl maschi > 50 mg/dl femmine • Trigliceridi: < 150 mg/dl ADA / NCEP/Si. SA/JEG

OBIETTIVI LIPIDICI SECONDARI COLESTEROLO TOTALE: <175 mg/dl <160 mg/dl SISA/NECP COLESTEROLO non HDL <130 mg/dl NCEP/SISA JEG

Ordine di priorità per il trattamento della dislipidemia • Ridurre il colesterolo LDL • Incrementare il colesterolo HDL • Ridurre i trigliceridi • Ridurre LDL < 100 mg è il primo goal nella terapia delle dislipidemie ADA / NCEP/Si. SA

Heart Protection Study (5 -Year Trial) Simvastatin 40 mg Log CHD Risk 26% Reduction in CVD Simvastatin 40 mg 22% Reduction in CVD 60 100 LDL-C (mg/d. L) Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002; 360: 7– 22

Proposte modifiche Colesterolemia LDL NCEP <70 mg/dl HPS -PROVE-IT

QUALE TERAPIA?

Livello di evidenza A: • Modifica dello stile di vita • Terapia farmacologica ADA / NCEP/Si. SA/ JEG

Stile di vita • • Terapia nutrizionale Riduzione del peso corporeo Attività fisica Astensione dal fumo Migliora il profilo lipidico

Come deve essere la dieta? Numerosi studi, non sempre randomizzati e controllati, spesso a breve termine 1. Dieta varia e con tutti i componenti nutrizionali 2. Mantenere un peso ideale SOGGETTI OBESI (diabetici e non): Dieta ipocalorica! SOGGETTI NORMOPESO (diabetici e non): Dieta isocalorica

GRASSI + proteine < 30% Grassi monoinsaturi + carboidrati 70% ØI grassi saturi non devono superare il 10% delle calorie totali (<7% se LDL > 100 mg/dl). ØColesterolo < 300 mg/die (<200 mg/die se LDL > 100 mg/dl). Diabetes 12, 1963 Diabetes Care 12, 1989

EFFETTO DELLA RIDUZIONE DEGLI ACIDI GRASSI SATURI Meta-analisi di 37 studi DIETA LIBERA GRASSI SATURI 10% % DECREMENTO 120 100 -8% -12%-16% -10% -13% -7% GRASSI SATURI 7% 80 60 40 20 0 TG LDL Col tot HDL Am. J. Clin. Nutr. , 69 1999 Diabetes Care, 2002

• Quando iniziare la terapia farmacologica? • Quali farmaci?

Indicazioni alla terapia farmacologica nell’ipercolesterolemia Ø Pazienti che non raggiungono il goal con le modifiche dello stile di vita (Evidenza A- ADA 2004) Ø Diabetici senza CVD con LDL>130 mg/dl (Evidenza A- ADA 2004) Ø Diabetici con LDL 100 -129 mg/dl Ø Diabetici con CVD con LDL> 100 mg/dl Diabetici di età >40 anni e con colesterolo totale >135 mg/dl può essere considerata (Evidenza A- ADA 2004)

Indicazioni alla terapia farmacologica nell’ipercolesterolemia Ø Diabetici con LDL 100 -129 mg/dl • Molteplici scelte terapeutiche: • A) intensificare le modifiche dello stile di vita e/o terapia farmacologica con statine • B) ritardare l’adozione di terapie che abbassino le LDL e trattare gli altri fattori di rischio • C) se HDL < 40 mg/dl aggiungere fenofibrato

Farmaci che riducono LDL • Prima scelta: • • Seconda scelta: Statine/ezetemibe Resine o fenofibrato • Quando si usano le statine bisogna controllare: • Transaminasi e CPK

B-idrossi-B metil glutaril Coa. Hmg. Co. A R Mevalonato Colesterolo STATINE

Profilo farmacocinetico di una selezione delle principali statine Rosuvastatina Atorvastatina Simvastatina Pravastatina Metabolismo Cyp 450 3 A 4 no sì sì no Metaboliti clinicamente significativi no sì sì no Eliminazione plasmatica duplice: renale / epatica principalmente epatica duplice: renale / epatica Idrofilica sì no no sì Epatoselettiva sì sì Biodisponibilità 20% 14% <5% 17% 19 14 1, 9 2, 0 Emivita* (ore) Mc. Taggart F et al. Am J Cardiol 2001; 87(suppl): 28 B-32 B Horsmans Y. Eur Heart J Suppl 1999; 1(suppl): T 7 -T 12 Buckett L et al. Atherosclerosis 2000; 151: 41 abs Mo. P 29: W 6

Study Baseline LDL-C, mg/dl (mmol/L) LDL-C Lowering Drug No. AFCAPS/Tex. CAPS Lovastatin 155 150 (3. 9) 25% HPS Simvastatin 3985 127 (3. 3) 30% Primary Prevention STELLAR Rosuvastatin 46% Secondary Prevention CARE Pravastatin 586 136 (3. 6) 28% 4 S Simvastatin 202 186 (4. 8) 36% LIPID* Pravastatin 782 150 (3. 9) 25% HPS Simvastatin 1978 127 (3. 3) 30%

Sequestranti degli acidi biliari Questi farmaci legano in maniera covalente gli acidi biliari, bloccandone il riassorbimento intestinale, aumentando l’espressione di recettori LDL epatici e stimolando il catabolismo delle LDL • Gli acidi biliari (> 95%) sono riassorbiti a livello dell’ileo distale • Il blocco del riassorbimento porta a conversione del colesterolo in acidi biliari nel fegato • La riduzione del colesterolo intracellulare porta ad aumentata sintesi endogena e captazione mediante aumento dell’espressione dei recettori LDL Resine a scambio ionico ad elevato peso molecolare, insolubili in acqua e fortemente igroscopiche.

Sequestranti degli acidi biliari Indicazioni cliniche: • Tutte le forme di ipercolesterolemia tranne l’ipercolesterolemiafamiliare omozigote • Trattamento di elezione nei bambini con ipercolesterolemia eterozigote Dosaggio e precauzioni: • 12 -24 g/die in 2 -3 volte lontano dai pasti o dalla somministrazione di altri farmaci per os • Non hanno effetti sistemici ma possono causare sint. gastrointestinali: nausea, vomito, stipsi, dolori addominali • Riducono l’assorbimento intestinale di warfarina, tiazidi, glucosidi digitalici, tetracicline, propranololo, furosemide, vitamine liposolubili • Il trattamento con questi farmaci riduce il colesterolo totale fino ad un massimo del 30% e le LDL-C fino al 40% • In molti pazienti le HDL-C aumentano del 5 -10%

Ezetimibe – meccanismo di azione Sottile strato mucoso Colesterolo Dieta Steroli / Stanoli Micelle Acidi biliari Colesterolo libero Orletto a spazzola Sequestranti degli acidi biliari CL CE Sintesi Formazione della placca Remnant Statine ENTEROCITA Sangue Biosintesi CL Colesterolo Esterificato (CE) ACAT Inibitori dell’assorbimento del colesterolo (Ezetimibe) Mahley et al. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10 th ed. New York Mc. Graw-Hill, 2001; 971– 1001 Van Heek M et al. Br J Pharmacol 2001; 134: 409– 417 Miettinen TA Int J Clin Pract 2001; 55: 710 -716 CE Chilomicroni

Terapia per basso HDL a) Interventi sullo stile di vita (dieta, attività fisica, astensione fumo) b) Interventi farmacologici difficili

Colesterolo HDL • Numerosi studi epidemiologici hanno evidenziato una relazione inversa tra i valori di colesterolo HDL e l’incidenza delle patologie cardiovascolari. • L’aumento di 1 mg/dl di colesterolo HDL ridurrebbe il rischio cardiovascolare del 3%. Gordon D, Circulation 1989

Farmaci ed HDL • • • Derivati acido nicotinico: aumento dal 15 al 35% Fibrati: aumento dal 10 al 25% Statine: aumento dal 4 al 10% Colestiramina: aumento del 2% Ezetimibe: aumento dal 6 all’ 8% • Tiazolidinedioni • Muraglitazar

Farmaci utilizzati per aumentare i livelli di colesterolo HDL: Acido nicotinico • Inibizione lipasi ormono-sensibile–Recettore HM 74 A adipociti • ↓liberazione FFA • Inibizione sintesi acidi grassi e TG–↓diacilgliceroloacetiltransferasi 2 ↓sintesi VLDL →LDL • ↑LPL–↓TG in VLDL e chilomicroni • ↑HDL

Cholesteryl ester transfer protein (CETP) • La CETP facilita il passaggio di esteri del colesterolo dalle HDL alle LDL e VLDL • Sulla base del riscontro di aumentati valori di HDL in soggetti con deficit genetico di CETP, è stata sviluppata una nuova classe di farmaci che inibisce la CETP • La somministrazione di un inibitore della CETP, torcetrapib, aumenta i livelli di HDL del 50% Brousseau ME, NEJM 2004

TRIALS CLINICI • ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand Its Impact in Atherosclerotic Events) • ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation

ILLUMINATE • Studio su 15000 pazienti ad alto rischio di patologie cardiovascolari • Atorvastatina (dosi 10 -80 mg) versus atorvastatina (1080 mg)+torcetrapib (60 mg) • End-point: effetto su eventi cardiovascolari

FDA Statement • Il 2 dicembre 2006 la PFIZER ha sospeso i trials clinici che utilizzavano il torcetrapib • L’ILLUMINATE è stato sospeso dopo un anno dall’inizio dello studio in quanto si sono verificati 82 decessi per IMA ed ictus nel braccio A+T versus 51 decessi nel braccio con sola A; anche gli eventi CV non fatali erano significativamente aumentati nel gruppo in trattamento con torcetrapib

EFFETTI DEL TORCETRAPIB

ILLUSTRATE • Studio parallelo, indipendente, su 1188 pazienti • Effetto di torcetrapib+atorvastatina versus atorvastatina sul processo aterosclerotico a livello coronarico, utilizzando l’ecografia intravascolare per evidenziare le placche • End point: azione sulla placca aterosclerotica

Terapia dell’ipertrigliceridemia Prima scelta Controllo glicemico Seconda scelta Terapia con fibrati

Indicazioni alla terapia farmacologica con fibrati nell’ipertrigliceridemia • Pazienti con TG > 500 mg/dl • Pazienti con TG 200 - 400 mg/dl dopo aver raggiunto l’obiettivo per il colesterolo LDL ADA 2004

Cumulative Incidence (%) VA-HIT: Incidence of Death from CHD and Nonfatal MI 25 Placebo 20 15 Gemfibrozil 10 5 0 1 2 3 4 5 6 Year Adapted from Rubins HB et al. N Engl J Med 1999; 341: 410 -418.

Indicazioni alla terapia nella dislipidemia combinata • • • Prima scelta Controllo glicemico ed alte dosi di statine Seconda scelta Controllo glicemico e statine più fibrati Terza scelta Controllo glicemico e resine più fibrati

NCEP: Management of Diabetic Dyslipidemia • Target primario della terapia: LDL-C • Diabete: rischio equivalente a quello di soggetti con cardiopatia ischemica • Goal per i diabetici: <100 mg/d. L • Opzioni terapeutiche : – LDL-C 100– 129 mg/d. L: Aumento di intensità di TLC; Farmaci per modificare dislipidemia aterogenica (fibrate or nicotinic acid); intensificare la terapia con statine – LDL-C 130 mg/d. L: simultaneamente iniziare TLC e statine • Se TG 200 mg/d. L dopo aver raggiunto il target di LDL-C, il non–HDL-C (<130 mg/dl) diventa target secondario (+statine o ac. nicotinico/fibrati) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001; 285: 2486 -2497.

JEG: Management of Diabetic Dyslipidemia • Target primario della terapia: LDL-C • Diabete: rischio equivalente a quello di soggetti con cardiopatia ischemica • Goal per i diabetici: LDL<100 mg/d. L Colest. Tot. <175 mg/dl • Terapia con statine : – LDL-C 115 mg/d. L e Colest-T 190 mg/dl Le concentrazioni di HDL-C e TG non sono utilizzati come obiettivo di terapia, ma sono indicatori di aumentato rischio coronarico

Patients Achieving Goal (%) Inadequate Achievement of NCEP ATP III Treatment Goals, Especially among Patients at Highest Risk 100% 80% 70% 60% 40% 39% 18% 20% 0% n= Low Risk High Risk CHD Patients 861 1, 924 1, 352 4, 137 Drug therapy included statins (fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin), gemfibrozil, bile acid sequestrants, niacin, psyllium fiber, and combination drug therapy. Adapted from Pearson TA et al. Arch Intern Med 2000; 160; 459 -467.

Di. SLIPIDEMIA nel DIABETE TIPO 2 Alterazioni qualitative dei trigliceridi Incremento della lipemia postprandiale Alterazioni qualitative delle LDL Alterazioni qualitative delle HDL

Size and apolipoprotein composition are the main factors determining atherogenicity of TRL particles

Metabolismo Postprandiale nel T 2 DM Insulina Soppressione di produzione VLDL 1 VLDL LPL Chilomicroni lipolisi TRLs Remnants Aterosclerosi

PERCHE’ I REMNANTS DELLE TRLs POSTPRANDIALI SONO ATEROGENICHE? Small remnants sono capaci di penetrare la parete arteriosa con accumulo di CE TRLs sono associati con modificazioni aterogeniche di sottogruppi di LDL e HDL Accumulo di remnants è associato a disfunzione endoteliale e generazione di stress ossidativo

Perchè è importante la lipemia postprandiale? 24 18 6 12 TRIGLi. CERIDi, mmol/l 4 Type 2 DM 3 2 Controls 1 0 0 2 3 4 6 9 12 24 TEMPO, ore TRLs permangono elevati nel corso delle 24 hrs

Nuove Farmaci nella dislipidemia Farmaci capaci di modulare il metabolismo dei lipidi e delle apoproteine agonisti PPAR a glitazoni PPAR g Metabolismo dei lipidi Fegato muscolo Tessuto adiposo sensibilità insulina captazione glucosio lipolisi