PRENATAL TARAMA TESTLER Prenatal Tarama Testleri Fetusta genetik

PRENATAL TARAMA TESTLERİ Prenatal Tarama Testleri Fetusta, genetik veya genetik dışı nedenlerin yol açtığı tedavisi olanaksız hastalık mümkün olduğunca erken gebelik döneminde (24’üncü gebelik haftası) taranması amacıyla geliştirilmiş kan testleridir. Bu hastalıklar; Down sendromu (Trizomi 21), Edwards sendromu ( Trizomi 18), ve Nöral tüp defektleri. Nöral tüp defekti: Beyin dokusundan başlayıp boyunca ve Omuriliği de içine alan aşağıya doğru uzanan yapı ( 2. veya 3. hafta gelişimini tamamlar). Açıklık omurgada ise spina pifidaya neden olur. Açıklık kafatasında olursa ensefalasel ( beyin dokusunun oluşmaması) veya anansefali ( kafatası kemiklerinin oluşmaması ) şeklinde görülür.

• spina pifidaya

Biyokimyasal tarama testleri • • I. ve II. Trimester tarama testleri prenatal tanı yöntemeleri: Trimester : insandaki 9 aylık gebelik süresinin her 3 aylık dönemlerine verilen addır. • PRENATAL TANI YÖNTEMELERİ: A- Non invaziv yöntemler: Görüntüleme (MR, üç boyutlu USG), obstetrik USG (ayrıntılı USG), fetal görüntüleme, biyokimyasal testler. B- İnvaziv yöntemler: amniosentez, koryon villus biyopsisi, kordosentez, fetal doku biyopsisi. • • Biyokimyasal testler: 1. Trimester tarama testleri (ilk 3 ay) : PAPP-A + serbest beta HCG + ( NT ) nukkal kalınlık. 2. Trimester tarama testleri ( 6 ay ): AFP, beta HCG, estriol (E 3). • İdrarda yapılan tarama testleri: beta core HCG, hiperglikozlanmış HCG. Diğer: inhibin-A, S-100, SP-1 (pregnancy spesifik beta 1 glikoprotein), EMBP (eozinofik major basic protein), fetal hücreler.

M. İzmirli 4

2. BİYOKİMYASAL TARAMA TESTLERİ İKİLİ TEST (11 -14 TESTİ, İLK TRİMESTER TARAMA TESTİ) • Trizomi 18 ve 21’li bebekleri gebeliğin çok erken dönemlerinde saptamaya yönelik bir tarama testidir • İkili test temel olarak iki ayrı incelemenin bir arada değerlendirilmesi ile yapılır – Anneden alınan kan örneğinde β h. CG'nin serbest kısmının (free beta-h. CG) ve PAPP-A proteinin ölçülmesidir – Bebeğin ensesinin arkasında bulunan sıvı kısmın kalınlığının (fetal ense kalınlığı) ultrason ile ölçülmesi ve bebeğin Baş Popo Uzunluğu ölçülmesi • Down sendromunda anne kanında, serbest β-HCG değerleri normalin iki katı yüksek iken PAPP-A değerleri normalin 2. 5 da biri (%40’ı) kadardır • Bu ölçümler tek başlarına yapıldığında duyarlılıkları düşükken bir arada değerlendirildiklerinde başarı şansı %90'a kadar çıkmaktadır

PAP-A (PREGNANCY-ASSOCIATED PLASMA PROTEİN-A) • Sinsityotrofoblastlar tarafından sentezlenip, gebelik boyunca maternal dolaşıma geçen bir metalloproteinaz • Düşük PAP-A seviyeleri bozuk plasental oluşumu ve implantasyonu gösterir • İlk trimestrde düşük PAP-A seviyeleri intrauterin büyüme geriliği, düşük ve ölü doğumlarla ilişkilidir . HCG • • • Gebeliğin temel hormonudur Sinsityotrofoblastlardan salınan bir glikoproteindir Hamileliğin erken dönemlerinde yükselmeye başlar 12 -16. haftalar arasında en yüksek değerine ulaştıktan sonra yavaş azalır Başlıca gebeliğin teşhisi için kullanılır İdrarda HCG ilk periyodu geçirdikten sonraki ilk haftada normal gebeliğin tanısı için yeterli

NT: Nuchal Translucency: İKİLİ kombine TEST • • • Fetal ense kalınlığı, ultrasonografide bebeğin boynunun arka kısmında koyu renkli olarak görünen kısmı anlatmak için kullanılan bir terimdir. Gebelik ilerleyip bebek büyüdükçe ense kalınlığı da giderek artar Ense kalınlığının uygun ölçümün yapılabilmesi için fetus son adet tarihine göre 11 hafta ile-13 hafta 6 gün arasında ve baş-popo mesafesi 45 -84 mm arasında olmalıdır Ense kalınlığının 3 milimetreden fazla olması artmış fetal ense kalınlığı olarak kabul edilmektedir ve bu durumda fetus özellikle “Down sendromu” açısından ileri değerlendirmeye alınır. Ölçüm yapılırken yapılacak milimetrik bir hata risk oranlarında büyük değişikliğe neden olabilir. Ense pilisinin kalınlığı; Trizomi 21, 13 ve 18 gibi kromozomal bozukluklarda ve bebeğin özellikle kalp gibi bazı organların problemlerinde artar Bu artışın nedeni bebeğin ense bölgesindeki sıvı birikimidir ve bunu ultrasonla yakalamak mümkündür Değişik araştırmalarda sadece belirtilen zaman diliminde fetal ense kalınlığının ölçülmesi ile Down sendromlu bebeklerin %40 -70'inin saptanabildiği ortaya konmuştur. Trizomi 13'e sahip 200 canlı doğan çocuğun izlendiği geniş serili bir araştırmada; %28’inin yaşamın ilk haftasında, %44’ünün ilk ayında , %73’ünün ilk 4 ay içerisinde öldükleri bildirilmiştir.

ÜÇLÜ TEST (II. Trimester tarama testi, Triple Test) • Beta-h. CG, AFP ve E 3’ün maternal serum düzeylerinin yaşla ve birbiriyle oldukça zayıf korelasyon göstermesi nedeniyle Down Sendromu taramasında yaşla birlikte her üçünün beraber kullanılması gerekir • Üçlü test; gebeliğin 16 -20 (ideal olarak 16 -18) haftaları arasında yapılır. En uygunu gebelik haftasının ultrasonografi ile saptanmasıdır. • Bu dönemde her üç parametrenin de normal popülasyonla riskli grup (Down Sendromu) arasındaki dağılımları maksimum farklılık göstermekte ve belirleyicilik değerleri en yüksek düzeye ulaşmaktadır. • İkili testeen farklı olaran Spina bifidalı gebeliklerin % 85'i bu test ile yakalanabilmekte • Ancak test yapılan gebelerin %3 -4'ünde her şey normal olmasına rağmen yüksek sonuç verebilmektedir. Bu nedenle tek başına test sonuçlarıyla tanı konmamaktadır. • Üçlü testte AFP yüksek ise ayrıntılı ultrasonografi ile beyin dokusu ve omurgalar değerlendirilmelidir

ALFA FETO PROTEİN (AFP) • Fetal karaciğer ve yolk kesesi tarafından oluşturulan onkofetal bir proteindir. • Yaşamın ilk üç ayında bulunan başlıca serum proteinidir. • Erişkindeki albumin isimli proteinin fetal yaşamdaki karşılığıdır. • Bebekten amniyon sıvısına oradan da bir miktarı anne kanına geçer. • Gebeliğin seyri sırasında anne adayının kanındaki düzeyi yavaş ama düzenli bir artış gösterir. • AFP ölçümleri anne kanında ya da amniyosentez sonrası amniyon mayinde ölçülebilir. • Maternal AFP ölçümü gebeliğin 16 -20 haftaları arasında yapılır. • AFP düzeyi ile gebelik haftası ilişkili olduğundan gebelik yaşının doğru bilinmesi testin yorumu açısından çok önemlidir.

ÖSTRİOL (E 3) Fetal adrenal korteksde kolesterolden sentezlenen DHEA-S, fetal karaciğerde 16 α-OH DHEA-S’a bu madde de plasentada östriole dönüşmektedir • Gebelerdeki başlıca östrojen • Seri idrar ve kan seviyeleri yüksek riskli gebelerde fetüs ve plasental fonksiyonların objektif durumunu gösterir • Gebelik boyunca artar. • Unkonjuge östriol seviyeleri gebelikte fetüs küçük veya normalden zayıf ise gerekenden daha düşük seviyede • Maternal östriol seviyeleri intrauterin fetal ölüm öncesinde dramatik olarak azalır • Down Sendromunda fetal karaciğerlerin yetersiz çalışmasına bağlı MSu. E 3 düşük

• • DÖRTLÜ TEST (II. Trimester tarama Quadruple testi ) Dörttlü test anne adayından alınan kan örneğinde dört değişik maddenin (üçlü teste ileveten DIA) düzeylerinin saptanması temeline dayanır Dörtlü test için ideal zaman hamileliğin 16 -18. haftalarıdır. – DIA düzeyleri gebeliğin ikinci trimestrinde nispeten sabit olmakla birlikte diğer parametreler değişmektedir. Dörtlü testin güvenilirliğinin üçlü teste göre daha yüksek olduğu ileri sürülmektedir. Dörtlü (Quadruple) Test, üçlü teste göre – Yalancı pozitiflik oranını düşürür – Belirleme oranını yükseltir – amniosenteze gidiş (dolayısıyla invaziv işlem ve iatrojenik fetus kaybı olasılığı) riskini en az % 67 oranda azaltmaktadır.

DİMERİK İNHİBİN-A (DIA) • İnhibin overlerde ve testislerde üretilen bir hormondur. • FSH salgılanmasını etkileyerek yumurtlama ve sperm üretimi üzerinde rol oynar • İnhibinin inhibin-A ve inhibin-B olmak üzere 2 türü vardır – Erkeklerde sadece inhibin-B üretilirken – Kadınlarda hem inhibin-A hem de inhibin-B üretimi vardır • Gonadlara ek olarak; hamile kadınlarda inhibin A önce korpus lüteumda sonra plasentada üretilir ve bu anne adayının kan dolaşımına katılır. • Hamile kadınların kanındaki inhibin-A düzeyi ilk 10 hafta boyunca giderek artış gösterir • Daha sonra yaklaşık 25. haftaya kadar sabit kalır • Son trimester'a girildiğinde yeniden yükselmeye başlar ve miadda en yüksek düzeylerine ulaşır Bebeğin Down Sendromlu olduğu gebeliklerde İnhibin A düzeyinin daha yüksek olduğu saptanmıştır. (1. 3 -2. 5 Mo. M)

İkili test ile üçlü test karşılaştırıldığında • En önemlisi ikili test daha erken dönemde yapıldığı için olası bir olumsuzluk durumunda gebeliğin daha erken ve risksiz şekilde sonlandırılmasına olanak tanır • İkili testin duyarlılığı üçlü teste göre daha yüksektir – İkili testte Trizomi 21 ve 18 olgularının %90'ı – Üçlü test ise Down Sendromlu bebeklerin yaklaşın % 60 -70'inin saptanmasına yardımcı olur. • İkili test sadece kromozom bozuklukları açısından riski belirler Nöral tüp defektleri açısından bir risk belirlemez Her üç tarama testinde de • Anne kanında yapılan ölçümlerin anneye ait bazı özelliklerden etkilenip etkilenmediği son derece önemlidir. • DIA düzeyi • Kanda ölçülen maddelerin düzeyini etkileyebilecek faktörler Anne adayının ; Yaşı , Ağırlığı, ırkı, diyabeti olup olmadığı, sigara içip içmediği, ikiz gebelik olup olmadığı, tüp bebek olup olmadığı da hesaba katılır ve ortaya bir risk oranı çıkar.

3. Natera Non İnvaziv Prenatal Test (NIPT) Sayısal Kromozom Anomalisi Nedir? Bayanlar, iki X kromozomu taşırken erkeklerde bir X ve bir Y kromozomu vardır. Eksik ya da fazla kromozom varlığında zeka problemleri, gelişme ve büyüme gerilikleri de dahil olmak üzere değişik sağlık sorunları ortaya çıkmaktadır. • Bir kromozomun 2 kopyası yerine 3 kopyasının taşınması durumu ‘trizomi’ olarak adlandırılmaktadır. • Bir kromozomun 2 kopyası yerine 1 kopyasının taşınması durumu ‘monozomi’ olarak adlandırılmaktadır. Panorama Test Nasıl Çalışılmaktadır? DNA, kromozomlarda bulunan genetik bilgiyi taşıyan yapıya verilen isimdir. Bebeğe ait DNA parçaları hamilelik sürecinde anne dolaşım sistemine geçmektedir. Panorama Non invaziv prenatal test (NIPT) ile anneden alınan kan örneğinden elde edilen bebeğe ait DNA analiz edilmekte ve bebeğin sağlığını etkileyebilecek sayısal kromozom anomalileri incelenmektedir. Panorama NIPT, anne ve bebek için güvenli bir testtir. Amniyosentez gibi bebek için risk içeren girişimsel işlemlere gerek kalmadan sadece anneden kolayca alınabilen kan örneği ve babadan alınan bukkal swap (ağız içi mukozasından alınan hücre örneği ) ile çalışılmaktadır.

İNVAZİV TESTLER • • Amniyosentez Koryon Villus Biyopsisi (CVS) Fetal doku biyopsisi Kordosentez

AMNİOSENTEZ • Amniosentez: Bebeğin içinde bulunduğu amniyon kesesinden sıvı örneği alarak sıvıda bulunan amniyosit hücrelerinin incelenmesidir. • En erken 12 -14 GH • İdeal olarak 14 -18. GH

CVS Koryon villus biyopsisi; Anne ile bebek arasında iletimi sağlayan plasentadan ultrason kontrolü altında ince bir iğneyle 5 mg kadar doku parçasının alınması ve bu dokuyu kullanarak test yapılması işlemini içerir.

• Mohr bebekle aynı genetik yapıya sahip olan koryonik villusdan örnekler alınmak suretiyle gebelik öncesi genetik tanı konulabileceğini bildirmiştir. • Bu yöntem başlarda enfeksiyon, kanama ve buna bağlı fetal kayıp oranlarının yüksek olması nedeniyle tereddütle karşılansa da zaman içerisinde geliştirilen teknik ve aletler sayesinde güvenilir ve kolay uygulanabilir bir yöntem haline gelmiştir. 19

KORDOSENTEZ • 22 -24. gebelik haftalarında uygulanır. • USG altında kordonundan fetusa iat kanının alınması işlemidir. • Kısa dönem kültürler ile kromozom analizi yapılabilir.

Nöral tüp defektleri (NTD) • Bebeklerde görülen anomaliler arasında ilk sıraları almaktadır • Türkiye'de yaklaşık 1000 canlı doğumda 2. 5 oranında görülürler. • Beyin ve omuriliğin gelişeceği nöral tüpün 21. -28. günlerde tamamen kapanmaması • Farklı klinik tablalarla karşımıza gelebilir: * Ölümcül anöploidi (beyin dokusunun gelişmemesi) Açıklık kafatasında olursa ensefalasel ( beyin dokusunun oluşmaması) veya anansefali ( kafatası kemiklerinin oluşmaması ) şeklinde görülür. * Asemptomatik spina bifida (omurga kemiklerinin tam kapanmaması sonucu omurilik dokusu bebeğin sırtındaki bir yarıktan dışarıya çıkarasemptomatik olacak kadar hafif olabilir). Açıklık omurgada ise spina pifidaya neden olur. – Down sendromu ve yaş : 20 yaş altı 1700/1 – 30, 35 yaş 700/1 ve 40, 45 yaş 70/1 iken 45 yaş üzeri 16/1 dir

Multiples of Median (Mo. M) DEGERİ • Bu programlar geliştirilirken daha önceden binlerce anne adayından elde edilen verilerin ışığında normal değerlerin alt ve üst sınırları belirlenmiştir. • Bu sınırlar belirlenirken kolaylık sağlaması açısından ortalamanın katları (Multiples of Median, Mo. M) olarak birimlendirilmiştir. • Mo. M değeri inceleme yapılan kişideki değerin normal olan popülasyonun ortalamasından ne kadar sapma gösterdiğini belirler. MOM= Ölçülen değer / Ortalama • 1. 0 şeklindeki bir Mo. M değeri o kişideki madde düzeyinin normal bebeklerde görülen değerin tam ortasına denk geldiğini • 2. 0 Mo. M'luk bir değer ölçüm yapılan kişideki madde düzeyinin normal ortalamanın 2 katı olduğunu