PRENATAL TARAMA TESTLER DR NACYE KILIARSLAN AD BYOKMYA

PRENATAL TARAMA TESTLERİ DR. NACİYE KILIÇARSLAN ADÜ BİYOKİMYA MART 2008

KİM İSTEMEZ

HER HAMİLE KADIN KARNINDA KROMOZOMAL BOZUKLUĞU OLAN BİR BEBEK TAŞIMA RİSKİ İLE KARŞIYADIR

AMAÇ HERKESİN SAĞLIKLI ÇOCUK SAHİBİ OLABİLMESİ İÇİN GEBELİĞİN MÜMKÜN OLAN EN ERKEN ZANANINDA ANOMALİLİ BEBEĞİ SAPTAMAKTIR

SUNUM İÇERİĞİ • Sık rastlanılan ve prenatal tarama ile tesbit edilebilen 3 konjenital anomali • Prenatal tanı testlerinde yararlanılan analizler ve ölçümler • İkili, üçlü ve dörtlü test uygulama ve yorumu

Down Sendromu (Trizomi 21) • Mental retardasyonun en sık nedeni • Doğumda en fazla görülen kromozom anomalisi • Ülkemizde 1/700 sıklıkta • 21 numaralı kromozomun uzun kolunun bir segmentinin veya tümünün 3 tane olması ile karakterize – Bu durum ikinci mayoz bölünme sırasında gelişen “nondysjunction” olguların %95’ni oluşturur. Ya da translokasyon veya mozaizm sonucu ortaya çıkar. • Fenotipi kromozomun distal kısmındaki q 21. 1, q 22. 2 ve q 22. 3 bantları ile belirlenir. – Bu bölge etkilenmiş bireylerde yüz anomalileri, kalp defektleri ve mental retardasyondan sorumludur.

Down Sendromu İlk Ne zaman Adlandırıldı? • 1866 İlk kez Landon Down tarafından tanımlanmış • 1876 Fraser ve Mitchell hastalığın konjenital bir hastalık olduğu bildirilmiş • 1909 Shuttleworth Down Sendrom ileri anne yaşı arasındaki ilişkiyi saptamış

Down sendromu ve Yaş Down sendromunun görülme oranı yaşla artar • 35 yaşında bir kadında ikinci trimestrde 1/270, termde 1/380 • 40 yaş için sırasıyla 1/74 ve 1/62 Tüm anöploidiler göz önüne alındığında risk • 35 yaş için 1/143 ve 1/192 • 40 yaş için ise 1/46 ve 1/66

• İkinci trimestr riski term riskinin yaklaşık 1. 77 katı • Oranlardaki bu fark Down Sendrom’lu gebeliklerin terme ulaşamadan, yüksek oranda düşük veya in utero ölüm ile sonlanmasından kaynaklanmakta

• Anne yaşının artması ile birlikte Down sendromlu çocuk riskinin de artmasının yanında; • Down dendromlu çocukların %85’i 35 yaş altı kadınların çocuklarında görülmüştür. Bunun nedeni olarak da genç kadınların doğurganlık yüzdelerinin daha yüksek olması olarak gösterilmektedir.

• Down sendromlu gebeliklerin ortaya çıkarılmasında tarama testi olarak önceleri yalnızca yaş kullanılmış, belli bir yaşın üzerindeki annelere amniyosentez ve ya koriyon villus aspirasyonu gibi invazif girişimler yapılarak kromozom analizi yoluna gidilmiştir. • Ancak yaşlara göre yanlış pozitiflik oranı (gereksiz yere invazif girişimde bulunma oranı) 40 yaşta %1. 1 35 yaşta %7. 4 • Tarama kriteri olarak tek başına yaşın bu kadar yetersiz oluşu, başka parametrelerin araştırılmasına yol açmıştır.

Tarama Testlerindeki Gelişmeler • 1984 Merkatz: Düşük Maternal Serum AFP • 1988 Wald: Üçlü test (Total h. CG+u. E 3+AFP) • 1994 Nicolaides: Nuchal Translucency (NT) • 1998 Reiner: Dörtlü test (Total h. CG+u. E 3+AFP+İnhibin-A) • 1998 Nicolaides: 1. Trimetr Tarama testi (NT +ƒßh. CG + PAPP-A) • 1998 Cole: (Maternal idrar hiperglikolize HCG + maternal idrar ß-core h. CG fragman + MSAFP + Anne yaşı) • 2002 Nicolaides: NT + Nazal hipoplazi

• Prenatal tarama testleri ve sonucunda alınan önlemlerle Sadece yaş kriter alınarak yapılan; – Amniosentez uygulama ihtiyacı azalmış (32 x) – Down sendromlu bebek doğum oranı azalmış ü 25 yaşındaki gebelerde 4 x ü 40 yaşındakilerde ise 12 x

Trizomi 18 • Aynı problem 18. kromozomda • Görülme sıklığı Down sendromuna göre oldukça az • Yaşamla bağdaşmaz • Genel olarak bebekler anne karnında veya doğumdan hemen sonra ölür

Nöral tüp defektleri (NTD) • Bebeklerde görülen anomaliler arasında ilk sıraları almaktadır • Türkiye'de yaklaşık 1000 canlı doğumda 2. 5 oranında görülürler. • beyin ve omuriliğin gelişeceği nöral tüpün 21. -28. günlerde tamamen kapanmaması • Farklı klinik tablalarla karşımıza gelebilir: – Ölümcül anöploidi (beyin dokusunun gelişmemesi) – Asemptomatik spina bifida (omurga kemiklerinin tam kapanmaması sonucu omurilik dokusu bebeğin sırtındaki bir yarıktan dışarıya çıkar-asemptomatik olacak kadar hafif olabilir)

PRENATAL TARAMA TESTLERİ • Trizomi 18, Trizomi 21, Turner sendromu, nöral tüp defekti ve diğer aneuploidilerin taramasında kullanılmaktadır. • İkili test – USG’de bebeğin CRL (Baş Popo Uzunluğu) ve NT (Nuchal Translucency: Ense Kalınlığı) – Anne kanında Free β HCG ve PAP-A • Üçlü test – USG’de bebeğin BPD (Biparietal Diameter) – Anne kanında β HCG, AFP ve E 3 değerleri • Dörtlü test – Üçlüye ilaveten İnhibin A değeri

• Bu programlar geliştirilirken daha önceden binlerce anne adayından elde edilen verilerin ışığında normal değerlerin alt ve üst sınırları belirlenmiş • Bu sınırlar belirlenirken kolaylık sağlaması açısından ortalamanın katları (Multiples of Median, Mo. M) olarak birimlendirilmiştir. • Mo. M değeri inceleme yapılan kişideki değerin normal olan popülasyonun ortalamasından ne kadar sapma gösterdiğini belirler.

• MOM= Ölçülen değer / Ortalama • 1. 0 şeklindeki bir Mo. M değeri o kişideki madde düzeyinin normal bebeklerde görülen değerin tam ortasına denk geldiğini • 2. 0 Mo. M'luk bir değer ölçüm yapılan kişideki madde düzeyinin normal ortalamanın 2 katı olduğunu

ALFA FETO PROTEİN (AFP) • Fetal karaciğer ve yolk kesesi tarafından oluşturulan onkofetal bir proteindir. • Yaşamın ilk üç ayında bulunan başlıca serum proteinidir. • Erişkindeki albumin isimli proteinin fetal yaşamdaki karşılığıdır. • Bebekten amniyon sıvısına oradan da bir miktarı anne kanına geçer. • Gebeliğin seyri sırasında anne adayının kanındaki düzeyi yavaş ama düzenli bir artış gösterir.

• AFP ölçümleri anne kanında ya da amniyosentez sonrası amniyon mayinde ölçülebilir. • Maternal AFP ölçümü gebeliğin 16 -20 haftaları arasında yapılır. • 1 yaşına kadar düşük seviyelere geriler. • Başlıca hepatocellüler karsinomlarda ve germ hücreli karsinomlarda kullanılan tümör belirtecidir.

• İlk kez Merkatz ve arkadaşları 1984 yılında Down Sendromlu gebeliklerde ikinci trimestrede bakılan MSAFP değerlerinin normalden daha düşük olduğunu (<0. 74 Mo. M) ileri sürmüş • Daha sonra Wald ve Cuckle da bunu doğrulamış • Normal popülasyon ortalaması 1. 0 Mo. M kabul edilecek olursa, Down Sendrom’lu gebeliklerde ikinci trimestrde MSAFP değerinin ortalama 0. 75 Mo. M olduğu sonucuna varmışlardır. • Down Sendrom’lu fetuslarda karaciğerde AFP yetersiz oranda sentezlemekte buna bağlı olarak fetal serum alfa fetoprotein (FSAFP), amniyotik sıvı alfa fetoprotein (ASAFP) ve MSAFP normalden düşük bulunmaktadır.

AFP Mo. M Değerlerinin Normal Ve Down Sendrom’lu Gebelerde Dağılımı.

Maternal AFP seviyesinin arttığı durumlar · Nöral tüp defektleri · Abdominal duvar defektleri · Çoğul gebelikler · Riskli düşük Maternal AFP seviyesinin azaldığı durumlar · Trizomi 21 (Down sendromu) · Fetal distress ve konjenital anomaliler · Riskli düşük · Fetal ölüm

• Down sendromu gibi bazı kromozomal anomalilerdeki AFP düzeylerinin yüksek olmasının hassasiyeti ‘’nöral tüp defektlerindeki AFP düşüklüğünün hassasiyeti kadar’’ yüksek değildir ve tek başına AFP riski belirlemek için yeterli olmaz. • AFP değerinin yüksek ya da düşük olması anomali varlığını göstermez. • Sadece artmış riski belirler ve ileri tetkik gerekliliğine işaret eder. • Testin yapıldığı gebelerin %10'unda anormal sonuçlar çıkarken bunlarında sadece %10'unda defektli fetus bulunur. • AFP düzeyi ile gebelik haftası ilişkili olduğundan gebelik yaşının doğru bilinmesi testin yorumu açısından çok önemlidir.

AFP sonucunu etkileyen faktörler • • Gebelik haftası Annenin ağırlığı Yaş Irk Çoğul gebelik Şeker hastalığı Belirgin ya da gizli kanama olması

AFP seviyesinin arttığı diğer durumlar • • • Pr. hepatoselüler karsinom Germ hücreli kanserler Yolk kesesi tümörleri Testisin embriyonel ve germ hücreli tümörleri Pankreas kanseri Mide kanseri Kolon kanseri Akciğer kanseri Lenfoma Siroz Hepatit ve alkolik karaciğer hastalığı

• AFP düz rutin test tüpüne alınan en az 0. 5 ml serumda ELİZA yöntemi ile tayin edilir. • Örnek saklama: +4 C de 72 saat ; -20 C de 31 gün saklanabilir. • Down Sendrom’lu gebeliklerde AFP’den başka bazı biyokimyasal maddelerin de yetersiz oranda sentezlenebileceği düşüncesi bilim adamlarını başka parametreleri araştırmaya yönelmiştir.

• HUMAN KORYONİK GONADOTROPİN (HCG) • Bogart ve arkadaşları 1987’de Down Sendrom’lu gebeliklerde, normal gebelikle kıyaslandığında, MSHCG daha yüksek (>1. 97 Mo. M) olduğunu saptamışlardır.

HCG Mo. M değerlerinin normal ve Down sendrom'lu gebelerde dağılımı

HCG • Gebeliğin temel hormonudur • Sinsityotrofoblastlardan salınan bir glikoproteindir • Hamileliğin erken dönemlerinde yükselmeye başlar • 12 -16. haftalar arasında en yüksek değerine ulaştıktan sonra yavaş azalır • Başlıca gebeliğin teşhisi için kullanılır

• İdrarda HCG ilk periyodu geçirdikten sonraki ilk haftada normal gebeliğin tanısı için yeterli • Kantitatif serum gebelik testi gebeliği daha erken saptar • HCG saptanabilir konsantrasyonu (5 U/L) konsepsiyondan sonra 8 -11 günde belirir ki bu da son menstüreal periyottan ölçülen güne kadar gebeliğin üçüncü haftası demektir • Kaçan periyodun ilk gününde HCG seviyesi 25 IU/L ye 8 -10 haftalarda 100 000 IU/L ye ulaşır. Daha sonra idrar ve serumda yavaş azalır.

HCG’nin yükseldiği durumlar • • • Normal gebelik Ektopik gebelik Gestasyonel trofoblastik tümörler Germinal hücreli gonadal tümörler Bazı gastrik karsinomlar Bazı hepatomalar Bazı pankreatik karsinomlar Mol hidatiform Koryokarsinom

HCG’nin azaldığı durumlar • Düşük tehdidi • Ölü fetus HCG düz rutin test tüpüne alınan 0, 5 ml serumda ELİZA yöntemi ile tayin edilir. Örnek saklama: +4 C de 7 gün ; -20 C de 2 ay saklanabilir.

İnterfere edici faktörler • Yanlış pozitif sonuç – Hematüri ve proteinüri – antikonvülsanlar, antiparkinsonlar, hipnotikler, trankilizanlarpromazin ve türevleri • Yanlış negatif sonuç – Diüretikler, prometazin vb. • Hemoliz test sonuçlarını etkiler • Bebeğin cinsiyeti – Aralık 2002'de yayınlanan bir çalışma kız bebeklerde serbest beta-h. CG'nin daha yüksek olabildiğini ortaya koymuştur

• ÖSTRİOL (E 3) • 1988 yılında Canick ve ark. , Down Sendrom'lu gebeliklerde maternal serum konjuge olmamış östriol düzeylerinin normal gebeliklerden anlamlı oranda düşük (<0. 74 Mo. M) olduğu sonucuna varmışlardır

E 3 Mo. M değerlerinin normal ve Down sendromlu gebelerde dağılımı

ÖSTRİOL; • Fetal adrenal korteksde kolesterolden sentezlenen DHEA-S, fetal karaciğerde 16 α-OH DHEA-S’a bu madde de plasentada östriole dönüşmektedir • Gebelerdeki başlıca östrojen • Seri idrar ve kan seviyeleri yüksek riskli gebelerde fetüs ve plasental fonksiyonların objektif durumunu gösterir • Gebelik boyunca artar

• Unkonjuge östriol seviyeleri gebelikte fetüs küçük veya normalden zayıf ise gerekenden daha düşük seviyede • Maternal östriol seviyeleri intrauterin fetal ölüm öncesinde dramatik olarak azalır • Down Sendromunda fetal karaciğerlerin yetersiz çalışmasına bağlı MSu. E 3 düşük

Yükseldiği durumlar • Gebelik • Doğumun başlaması Azaldığı durumlar • Fetüsde SSS malformasyonları • Fetüsde konjenital kalp hastalığı • Down sendromu Östriol düz rutin test tüpüne alınan 0, 5 ml serumda RİA yöntemi ile tayin edilir

• h. CG, AFP VE E 3 h. CG AFP E 3 TRİZOMİ 21 YÜKSEK DÜŞÜK TRİZOMİ 18 DÜŞÜK TRİZOMİ 13 NORMAL HAFİF YÜKSEK NORMAL TURNER YÜKSEK HAFİF DÜŞÜK DİĞER SEX NORMAL/YÜKS KROMOZOMLAR EK I NORMAL/DÜŞÜ K TRİPLOİDİ DÜŞÜK/NORMA L / YÜKSEK DÜŞÜK/YÜKSE K NORMAL

DİMERİK İNHİBİN-A (DIA) • İnhibin overlerde ve testislerde üretilen bir hormondur. • FSH salgılanmasını etkileyerek yumurtlama ve sperm üretimi üzerinde rol oynar • İnhibinin inhibin-A ve inhibin-B olmak üzere 2 türü vardır – Erkeklerde sadece inhibin-B üretilirken – Kadınlarda hem inhibin-A hem de inhibin-B üretimi vardır • Gonadlara ek olarak; hamile kadınlarda inhibin A önce korpus lüteumda sonra plasentada üretilir ve bu anne adayının kan dolaşımına katılır.

• Hamile kadınların kanındaki inhibin-A düzeyi ilk 10 hafta boyunca giderek artış gösterir • Daha sonra yaklaşık 25. haftaya kadar sabit kalır • Son trimester'a girildiğinde yeniden yükselmeye başlar ve miadda en yüksek düzeylerine ulaşır • Bebeğin Down Sendromlu olduğu gebeliklerde İnhibin A düzeyinin daha yüksek olduğu saptanmıştır. (1. 3 -2. 5 Mo. M) • Hem İnhibin A, hem İnhibin B ELISA prensibi ile çalışılan testlerdir. • Lipemik ve hemolizli örnekler kullanılmamalıdır.

PAP-A (PREGNANCY-ASSOCIATED PLASMA PROTEİN-A) • Sinsityotrofoblastlar tarafından sentezlenip, gebelik boyunca maternal dolaşıma geçen bir metalloproteinaz • Yüksek moleküler ağırlıklı glikoprotein yapıda • Son zamanlarda IGF binding protein (IGFBP)-4 protease olarak tanımlanmış • IGF’nin potent anabolik ve mitojenik fonksiyonları vardır • PAP-A; IGFBP-4 proteolizi sonucunda, bağlı IGF’yi serbest hale geçirir ve IGF’nin plasentada kullanılabilirliğini artırır

• Trofoblastların maternal desiduaya invazyonunu (IGF-II aracılı) artırır • Villuslarda steroidogenez düzenlenmesinde, aminoasit ve glukoz transportunda rol alır • PAP-A seviyesi primigravitlerde ve çoğul gebeliklerde yüksektir ve miktarı plasenta kitlesi ile orantılıdır • Düşük PAP-A seviyeleri bozuk plasental oluşumu ve implantasyonu gösterir

• İlk trimestrde düşük PAP-A seviyeleri intrauterin büyüme geriliği, düşük ve ölü doğumlarla ilişkilidir • Prematürite ilişkisi gösterilememiştir • Son zamanlarda; PAP-A seviyelerinin akut koroner sendromda arttığı tesbit edilmiştir

İKİLİ TEST (11 -14 TESTİ, İLK TRİMESTER TARAMA TESTİ) • Trizomi 21 ve 18’li bebekleri gebeliğin çok erken dönemlerinde saptamaya yönelik bir tarama testidir • İkili test temel olarak iki ayrı incelemenin bir arada değerlendirilmesi ile yapılır – Bebeğin ensesinin arkasında bulunan sıvı kısmın kalınlığının (fetal ense kalınlığı) ultrason ile ölçülmesi – Anneden alınan kan örneğinde β h. CG'nin serbest kısmının (free beta-h. CG) ve PAPP-A proteinin ölçülmesidir

• Bu ölçümler tek başlarına yapıldığında duyarlılıkları düşükken bir arada değerlendirildiklerinde başarı şansı %90'a kadar çıkmaktadır • Down sendromunda anne kanında, serbest β-HCG değerleri normalin iki katı yüksek iken PAPP-A değerleri normalin 2. 5 da biri (%40’ı) kadardır

FETAL ENSE KALINLIĞI • Fetal ense kalınlığı, ultrasonografide bebeğin boynunun arka kısmında koyu renkli olarak görünen kısmı anlatmak için kullanılan bir terimdir.

• Gebelik ilerleyip bebek büyüdükçe ense kalınlığı da giderek artar • Ense kalınlığının uygun ölçümün yapılabilmesi için fetus son adet tarihine göre 11 hafta ile-13 hafta 6 gün arasında ve başpopo mesafesi 45 -84 mm arasında olmalıdır • Ense kalınlığının 3 milimetreden fazla olması artmış fetal ense kalınlığı olarak kabul edilmektedir ve bu durumda fetus özellikle “Down sendromu” açısından ileri değerlendirmeye alınır • Ölçüm yapılırken yapılacak milimetrik bir hata risk oranlarında büyük değişikliğe neden olabilir.

• Ense pilisinin kalınlığı; Trizomi 21 ve 18 gibi kromozomal bozukluklarda ve bebeğin özellikle kalp gibi bazı organların problemlerinde artar • Bu artışın nedeni bebeğin ense bölgesindeki sıvı birikimidir ve bunu ultrasonla yakalamak mümkündür • Değişik araştırmalarda sadece belirtilen zaman diliminde fetal ense kalınlığının ölçülmesi ile Down sendromlu bebeklerin %4070'inin saptanabildiği ortaya konmuştur

Fetal ense kalınlığı ile trizomi görülme riski arasındaki ilişki Fetal ense kalınlığı (milimetre) Trizomi 13, 18 veya 21 görülme riski (%) 3 6 4 31 5 49 6 48 7 71 8 54 9 50

ÜÇLÜ TEST (II. Trimester tarama testi, Triple Test) • Beta-h. CG, AFP ve E 3’ün maternal serum düzeylerinin yaşla ve birbiriyle oldukça zayıf korelasyon göstermesi nedeniyle Down Sendromu taramasında yaşla birlikte her üçünün beraber kullanılması gerekir • Aslında bu üç parametre içinde, normal ve Down Sendrom’lu gebeliklerdeki dağılımı birbirinden en farklı ve belirleyiciliği en fazla olanı MSHCG’dir. İkinci sırada MSu. E 3, üçüncü sırada ise MSAFP gelmektedir. • MSAFP’nin, Down Sendromunu belirleyiciliği oldukça düşük oranda olmasına karşın, NTD tarama testi olarak güvenilir olması nedeniyle Down Sendromu tarama testleri arasında kullanılmaktadır.

• Üçlü test; gebeliğin 16 -20 (ideal olarak 16 -18) haftaları arasında yapılır. En uygunu gebelik haftasının ultrasonografi ile saptanmasıdır. • Bu dönemde her üç parametrenin de normal popülasyonla riskli grup (Down Sendromu) arasındaki dağılımları maksimum farklılık göstermekte ve belirleyicilik değerleri en yüksek düzeye ulaşmaktadır. • Aynı durum MSAFP için, NTD riskini belirlerken de geçerlidir. İlerleyen gebelik haftalarında açık NTD'ne rağmen MSAFP değeri normal çıkabilmektedir.

• Spina bifidalı gebeliklerin % 85'i bu test ile yakalanabilmekte • Ancak test yapılan gebelerin %3 -4'ünde her şey normal olmasına rağmen yüksek sonuç verebilmektedir. Bu nedenle tek başına test sonuçlarıyla tanı konmamaktadır. • Üçlü testte AFP yüksek ise ayrıntılı ultrasonografi ile beyin dokusu ve omurgalar değerlendirilmelidir • Ultrason ile saptanamayan bir durum varlığında amniyosentez yapılarak amniyotik sıvıdaki AFP miktarı ölçülerek kesin tanı konulabilir

• MSAFP değeri 2. 5 Mom’dan yüksek ise NTD için risk değişik oranlarda artmaktadır. • Ayrıca amniyon sıvısındaki “asetilkolin esteraz enzimi”nin miktarına da bakılabilir. • Üçlü test ile diğer bazı anomalileri de saptamak mümkündür – Karın duvarı anomalileri (gastroşizis, omfalosel) – Böbrek anomalileri • Bu nedenle üçlü testte artmış risk saptanan gebelere amniyosentez yapmadan önce tüm bu anomaliler açısından ayrıntılı ultrasonografik değerlendirme (II. basamak ultrasonografisi) yapılmalıdır.

Çoğul gebeliklerde durum • Üçlü test ikiz gebeliklerde de uygulanmakta ve tekiz gebeliklerde elde edilene benzer oranlarda başarı sağlamaktadır • Üçüz ya da daha fazla sayıda bebek içeren gebelikler içinse elde yeterli veri olmadığından yapılmaz

İkili test ile üçlü test karşılaştırıldığında • En önemlisi ikili test daha erken dönemde yapıldığı için olası bir olumsuzluk durumunda gebeliğin daha erken ve risksiz şekilde sonlandırılmasına olanak tanır • İkili testin duyarlılığı üçlü teste göre daha yüksektir – İkili testte Trizomi 21 ve 18 olgularının %90'ı – Üçlü test ise Down Sendromlu bebeklerin yaklaşın % 60 -70'inin saptanmasına yardımcı olur. • İkili test sadece kromozom bozuklukları açısından riski belirler Nöral tüp defektleri açısından bir risk belirlemez

DÖRTLÜ TEST • Dörttlü test anne adayından kalınan kan örneğinde dört değişik maddenin (üçlü teste ileveten DIA) düzeylerinin saptanması temeline dayanır • Dörtlü test için ideal zaman hamileliğin 16 -18. haftalarıdır. – DIA düzeyleri gebeliğin ikinci trimestrinde nispeten sabit olmakla birlikte diğer parametreler değişmektedir.

Dörtlü Testin Güvenilirliği • Dörtlü testin güvenilirliğinin üçlü teste göre daha yüksek olduğu ileri sürülmektedir. – Mart 2003'de The Lancet dergisinde yayınlanan bu konu ile ilgili en geniş kapsamlı çalışmada 50 000’e yakın kadında dörtlü test uygulanmış ve %81 oranında başarılı olduğu ileri sürülmüştür. – 23 000 kadın üzerinde yapılan bir başka çalışmada ise %85'lik başarı bildirilmiştir. – 100 000 gebenin tarandığı diğer bir çalışmada ise; • Üçlü Test ile 5000 kişiye, • Dörtlü Test ile 3000 kişiye amniosentez işlemi gerekeceği belirtilmektedir.

Tüm bu sonuçlar ışığında • Dörtlü (Quadruple) Test, üçlü teste göre – Yalancı pozitiflik oranını düşürür – Belirleme oranını yükseltir – amniosenteze gidiş (dolayısıyla invaziv işlem ve iatrojenik fetus kaybı olasılığı) riskini en az % 67 oranda azaltmaktadır. • Bu nedenle, artık ABD de her yıl taranan yaklaşık 2. 6 milyon gebenin yarıdan fazlasında Dörtlü Test kullanılmaktadır.

Her üç tarama testinde de • Anne kanında yapılan ölçümlerin anneye ait bazı özelliklerden etkilenip etkilenmediği son derece önemlidir. – DIA düzeylerini • Anne yaşının etkilemediği • Vücut ağrılığının ters orantılı olarak etkilediği – Değişik ırklar arasında h. CG düzeyleri farklı – İnsüline bağlı şeker hastalığı olanlarda da AFP düzeyleri etkilenmekte • Düzeltme faktörleri (correcting factors) eklenmiştir

KİLO • Düzeltilmiş Mo. M=1/[(a+b/kg)]*Mo. M • a ve b değerleri kullanıcı verilerinden hesaplanabilir. Başlangıç değerleri; a b ÇALIŞMA AFP 0, 28152 48, 38095 1 h. CG 0, 41667 39, 21723 1 u. E 3 0, 73482 17, 78367 1 Free Beta HCG (1 st) 0, 67272 19, 654 2 PAPP-A -0, 19119 74, 646 2 1 = Neveux, et al. Refinements in managing maternal weight adjustment for interpreting prenatal screening results. Prenatal Diagnosis 1996; 16: 1115– 9. 2 = de Graaf, et al. Early pregnancy screening for fetal aneuploidy with serum markers and nuchal translucency. Prenatal Diagnosis 1999; 19(5): 458– 62.

SİGARA • Düzeltilmiş Mo. M=(1/K)*Mo. M K ÇALIŞMA AFP 1, 03 1 h. CG 0, 785 1 u. E 3 0, 97 1 Free Beta HCG 1, 00 2 PAPP-A 0, 85 2 1 = Palomaki, et al. Cigarette smoking and levels of maternal serum alphafetoprotein, unconjugated estriol, and hc. G: impact on down syndrome screening. Obstet Gynecol 1993: 81(5 Pt 1). 2 = Spencer, et al. The influence of smoking on maternal serum PAPP-A and free beta h. CG levels in the first trimester of pregnancy. Prenatal Diagnosis 1999; 19(11): 1065– 6.

DİABET • Düzeltilmiş Mo. MAFP = (1/K)*Mo. MAFP • K = 0. 78 • Henriques, et al. Decreased alpha-fetoprotein in amniotic fluid and maternal serum in diabetic pregnancy. Obstet Gynecol 1993; 82(6): 960– 4.

İKİZ GEBELİK • Düzeltilmiş Mo. M=(1/K)*Mo. M K Çalışma AFP 2, 13 1 h. CG 1, 84 1 u. E 3 1, 67 1 2, 165 2 1, 86 2 Free Beta HCG PAPP-A 1 = Wald, et al. Maternal serum unconjugated oestriol and human chorionic gonadotrophin levels in twin pregnancies: implications for screening for Down's syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1991; 98: 905– 908. 2 = Spencer, et al. Down’s syndrome screening in multiple pregnancies using alphafetoprotein and free beta h. CG. Prenatal Diagnosis 1994; 14: 537– 42.

ETNİK KÖKEN • Düzeltilmiş Mo. M=(1/K)*Mo. M AFP HCG E 3 f. BHCG PAP A • With weight correction Without weight correction Çalışma Afrikalı 1, 15 1, 17 1 Asyalı 0, 94 1, 02 1 Afrikalı 1, 18 1, 12 1 Asyalı 1, 06 1, 12 1 Afrikalı 1, 00 0, 99 1 Asyalı 1, 07 1, 11 1 Afrikalı 1, 21 1, 19 2 Asyalı 1, 04 1, 19 2 Afrikalı 1, 57 1, 48 2 Asyalı 1, 17 1, 35 2 1= Health Technology Assessment 1998; Vol. 2: No. 1. 2= Spencer, et al. The influence of ethnic origin on first trimester. Prenatal Diagnosis 2000; 20: 491– 4.

TÜP BEBEK • Düzeltilmiş Mo. M=(1/K)*Mo. M K çalışma AFP 0, 95 1 HCG 1, 22 1 E 3 0, 90 1 f BHCG 1 PAP A 1 1. Frishman, et al. Serum-triple-marker screening in in vitro fertilization and naturally conceived pregnancies. Obstet Gynecol 1997; 90(1): 98– 100.

Prenatal Tarama Testlerinin Yapılması • Alınan kan örneğinde yapılan inceleme ile elde edilen düzeyler ve USG’de ölçülen değerler bilgisayar programına işlenir • Kanda ölçülen maddelerin düzeyini etkileyebilecek faktörler anne adayının yaşı ağırlığı ırkı diyabeti olup olmadığı sigara içip içmediği ikiz gebelik olup olmadığı tüp bebek olup olmadığı da hesaba katılır ve ortaya bir risk oranı çıkar.

Risk Hesaplama Formülleri • Nuchal Translucency Median Log 10 NT Medyan = - 0, 3599 + 0, 0127 CRL + 0, 000058 CRL 2 Nicolaides, et al. Correct estimation of parameters for ultrasound nuchal translucency screening. Prenatal Diagnosis, 1998; 18: 511– 23. • MOM Hesaplama MOM = Ölçülen değer / Medyan

• Yaş riski • Doğumun gerçekleşeceği tarihe göre yaş riski p=0, 000627+e-16, 2395+0, 286(yaş-0, 5) Yaş: Doğum tarihine göre yaş Risk a = (1 -p) /p Cuckle, et al. Estimating a woman's risk of having a pregnancy associated with Down's syndrome using her age and serum alpha-fetoprotein level. Br J Obstet Gynaecol 1987; 94: 387– 402.

• Örnek alınan tarihe göre yaş riski p 1= p(0. 2718 log 10 (g 2)-1. 023 X log 10 (g) + 0. 9425 g= tamamlanan gebelik haftası Risk a= (1 -p 1)/p 1 Snijders, et al. Maternal age- and gestation-specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13: 167– 70.

• Olasılık oranları 1. Log 10(MOMAFP), Log 10(MOMHCG), Log 10(MOME 3) hesaplanması 2. Üçlü test vektörünün tanımlanması (ikili test içinde) Ölçümler ,

3. Toplumun ortalaması Toplumun standart sapması

• Kovaryans P xixj = Korelasyon katsayısı xixj

• Gaussian noktasının hesaplanması x 1 ƒ(x)= ƒ x 2 = (2π)-3/2 V-11/2 e 1/2((x-µ)2*V*(x-µ)) x 3 etkilenmemiş gebelikler için ƒn(x) ve Down için ƒd(x) 4. olasılık oranının hesaplanması

Risk hesaplama • Kombine risk (NT ilk trimester, serum değerleri ikinci trimester) , a=a öncelik (priori) yaş riski, L(x) = olasılık oranı • Tr. 21 ve Tr. 18 Risk Değerleri , a=a öncelik (priori) yaş riski, L(x) = serum değerlerinden olasılık oranı

• , L(NT) = NT Mo. M’dan olasılık oranı Cuckle, et al. Calculating correct Down’s syndrome risks. British J Obstet Gynecol 1999; 106: 371– 2.

• Sonuç olasılık olarak verilir. – Down Sendromlu çocuk doğurma olasılığı 1/2300 gibi – 1/270 ve ya daha fazla olması Down Sendromlu bebek doğurma riskinin yüksek olduğunu bildirir. • Tüm tarama testlerinde olduğu gibi bu testler de tanı koydurmaz • Sadece hastalık açısından yüksek risk altındaki bebekleri işaret eder ve bu bebeklerde kesin tanıya götüren tanısal testlerin yapılmasını sağlar • Bir başka deyişle testin yüksek risk göstermesi bebekte anomali olduğunun kanıtı olmadığı gibi, riskin düşük çıkması da bebeğin tamamen sağlıklı olduğunu garanti etmez

• Amerikan Obstetrisyenler ve Jinekologlar Birliği (ACOG) doğum zamanında anne yaşının 35 ya da daha ileri olması durumunda tarama testleri yerine genetik danışmanlık ile birlikte amniyosentez veya koriyon villus örneklemesi gibi tanı koydurucu testlerin yapılmasını önermektedir • Bunun nedeni tarama testlerinin sadece risk belirlemesi, durumun varlığı ya da yokluğunu kesin olarak ortaya koymamasıdır. Öte yandan ikili test ya da üçlü test sadece bir grup kromozom anomalisi açısından risk belirlemekte, bu yaş grubunda normalden daha fazla görülen diğer anomaliler hakkında fikir vermemektedir

ADNAN MENDERES ÜNİVERSİTESİ HASTANESİDE TAPILAN TARAMA TESTLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ • 06. 04. 2007 ile 03. 10. 2007 tarihleri arasında • Toplam yapılan test ve riskli çıkanlar – İkili: 119 / 19 (%16) – Üçlü 144 / 22 (%15)

• İkili Test Sonucu Riskli çıkanlardan – 5 kişiye ulaşılamadı – 2 kişi testi başka hastanede tekrar yaptırdı • Risk düşük • Bebek sağlıklı doğdu – 9 kişiye amniosentez yapıldı • Sonuç normal • Bebek sağlıklı doğdu – 1 kişi amnion mayi yetersiz olduğu için amniosentez yapılamadı • 25 haftalıkken bebek öldü • Annenin hikayesinde 4 bebek ölümü var

– 1 kişi amniosentez yaptırmadı • 24 haftalıkken bebek öldü • Annenin ölen ikinci bebeği • Yaşayan 2 çocuk epilepsi hastası – 1 kişiye amniosentez yapıldı • Sonuç normal • Bebek doğduktan 50 gün sonra öldü • Bir böbrekte daralma ve kalbinde delik olduğu söylenmiş

• Üçlü Test Sonucu Riskli çıkanlardan • 1 kişiye ulaşılamadı • 1 kişi üçlü testi başka hastanede tekrarladı – Risk düşük – Bebek sağlıklı doğdu • 15 kişiye amniosentez yapıldı – Sonuç normal – Bebek sağlıklı doğdu • 2 kişi amniosentezi reddetti – Bebek sağlıklı doğdu

• 1 kişiye amniosentez önerilmedi – Bebek kardiomyopatili doğdu • 1 kişinin amniosentezinde – Kromozom kırılması var dendi – Anne ve babadan genetik araştırma yapıldı – Baba taşıyıcı, anne normal – Bebek sağlıklı doğdu • 1 kişi amniosentez yaptıramadı – Bebek 22 haftalıkken öldü – Annenin kaybettiği onuncu bebeği – 1 tane yaşayan ve sağlıklı çocuğu var

HERKESE BÖYLE USLU VE SAĞLIKLI BEBEK DİLER TEŞEKKÜR EDERİM