Pathophysiologie der Sepsis Sylvia Knapp Klinik f Innere

Pathophysiologie der Sepsis Sylvia Knapp Klinik f. Innere Medizin 1 - Intensivstation 13 i 2 - Med. Univ. Wien

Infektion, Sepsis & SIRS

Pathophysiologie der Sepsis Riedemann et al. Nature Medicine 2003; 9: 517

Ausgangspunkt- primäre Infektion & Sepsis Wheeler, N Engl J Med 1999

Entzündungsmodulation bei Sepsis Lokalisierte Infektion Lokale Entzündung unterstützt ‘host defense’ Gestörte bakterielle Clearance Kompensatorische Mechanismen Reduktion der systemischen Toxizität Fulminante Sepsis Systemische Entzündung erhöht die Mortalität Anti-inflammatorische Zytokine (anti-TNF) Schädlich Immunparalyse Mangelhafte Entzündung prädisponiert für nosokomiale Infektionen

Potentielle, pathopysiologische Anatzpunkte zur Beeinflussung der Sepsis Bacteria PRR (e. g. TLRs) Coagulation system Innate immune cells Complement (e. g. C 5 a) Early inflammatory Mediators (e. g. TNF, IL-1) Late inflammatory Mediators (e. g. HMGB-1) Septic Shock

Wie beginnt die Immunantwort / Entzündung?

Toll-like Rezeptoren Gram+ Bakterien LTA Gram- Bakterien Viren PGN Lipopeptid LAM Zymosan CD 14 Flagellin ds. RNA Cp. G LPS TLR 2 CD 14 TLR 6 TLR 4 TLR 5 Imiquimod TLR 3 TLR 9 TLR 7 ? ? ? TLR 8 TLR 10 TLR 1 My. D 88 IRAK TRAF 6 NFk. B Proinflammatorische Zytokine

Zellwand Gram-positiver Bakterien Toll-like Rezeptor 2 (TLR 2) Lipoteichonsäure Peptidoglykan – Teichonsäure Lipoprotein

TLR 2 -blocking Antikörper reduziert die Entzündungsantwort gegen Gram+ Bakterien control LPS Pam 3 CSK 4 Bacillus subtilis LPS: Lipopolysaccharide LTA: Lipoteichoic Acid NF-B/p 65 nuclear translocation Knapp et al. J. Immunol 2004; 172: 3132 Meng et al. J. Clin. Invest. 2004; 113: 1473

Anti-TLR 2 verbessert Überleben bei Gram+ septischem Schock +1 h: T 2. 5 -0. 5 h T 2. 5 0. 5 – 1 mg T 2. 5 0. 25 mg T 2. 5 Wild type Knapp et al. J. Immunol 2004; 172: 3132 TLR 2 -/- Meng et al. J. Clin. Invest. 2004; 113: 1473

S. pneumoniae Pneumonie in TLR 2 -/-: Kein Einfluss auf Überleben Lunge: Bakterien 6 h 48 h Knapp et al. J. Immunol 2004; 172: 3132

Acinetobacter Pneumonie: TLR 2 hemmt bakterielle Clearance via reduziertem PMN Einstrom Wt TLR 2 -/- Knapp et al. AJRCCM 2006

Entzündungsmodulation via TLR 2 Lokalisierte Infektion Lokale Entzündung unterstützt ‘host defense’ Kein Einfluss auf bakterielle Clearance Kompensatorische Mechanismen Anti-TLR 2 Reduktion der systemischen Toxizität Fulminante Sepsis Systemische Entzündung erhöht die Mortalität Kein Einfluss Immunparalyse Mangelhafte Entzündung prädisponiert für nosokomiale Infektionen

Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) und Sepsis Levi. NEJM 1999; 341: 586

Konsequenz der DIC Levi M. NEJM 1999; 341: 586

Angriffspunkte von aktiviertem Protein C VIIIa IXa Tissue factor/VIIa Inhibition der TNF Produktion Inhibiert ‘rolling’ APC PAI-1 Va Xa APC Thrombin Tissue factor/VIIa TAFI Fibrin Profibrinolytisch Hemmt die Gerinnung

Long-term survival – APACHE II score Treatment effect depends on severity of illness n. s. 52. 1% 41. 3% n. s. P=. 002 Significantly improved hospital survival No difference in long-term survival 45. 6% 33. 8% P=. 001 Significantly improved long-term survival when APACHEII >25 at baseline Angus DL et al. Crit Care Med 2004, 32: 2199

Rh APC improves outcome in Severe Community Acquired Pneumonia (CAP) % survival 80% 68. 2% 67. 1% 61. 2% 35, 6% mit severe CAP Laterre et al. Crit Care Med, 2005; 33: 952

Thrombomodulin (und damit a. PC) hat keinen Einfluss auf Pneumokokken- oder Klebsiellen-Pneumonie S. pneumoniae Klebsiella Thrombomodulin (TM): membrane protein that forms complexes with thrombin Thrombin-TM complex converts Protein C to activated Protein C (facilitated by EPCR) TM and EPCR Rijneveld, A. W. et al. Blood 2004; 103: 1702

Verschiedene Erreger …. Sepsis

Genexpression bei Gram+ bzw. Gram- Infektion Feezor et al. Clin Inf Dis 2005, 41: S 427

Zytokin-Dynamik bei Endotoxämie 4 ng/kg LPS i. v.

Genexpressionsprofil in Leukozyten bei Endotoxämie Calvano SE et al. Nature 2005; 437: 1032

Genexpressionsprofil in Leukozyten bei Endotoxämie Calvano SE et al. Nature 2005; 437: 1032

www. gluegrant. org Anti-inflammatorische Mediatoren Pseudomonas (nosokomial) S. aureus Pseudomonas (CF) E. coli Pro-inflammatorische Mediatoren

Zukunft: Individualisierte, Patienten-bezogene Diagnose & Therapie • • 1. “Bedside tests” – Infektion oder SIRS? – Phase: Hyper- or Hypoinflammation? – Erreger? – Grunderkrankung? 2. Anti- or pro-inflammatorische Therapie?