tiologie und Pathophysiologie der Achalasie Reduktion der CajalZellen

Ätiologie und Pathophysiologie der Achalasie: Reduktion der Cajal-Zellen PD Dr. Ines Gockel, Klinik für Allgemeinund Abdominalchirurgie, Universitätsklinik Mainz

Interstitielle Cajal-Zellen (ICC) • bilden neuronale Netzwerke, die in submuskulären, intramuskulären und intermuskulären Schichten des Gastrointestinaltrakts lokalisiert sind • generieren Schrittmacherpotentiale, die spontane elektrische und mechanische Aktivität der glatten Muskelzellen bestimmen • enge Beziehung zwischen den c-kit positiven Cajal-Zellen und NO-Synthetase als Neurotransmitter von Nervenfasern

Reduktion der interstitiellen Cajal. Zellen (ICC) im Plexus myentericus Achalasie Kontrolle

Kompletter l. CC-Verlust Achalasie

ICC-Alteration bei der Achalasie Autophagosomen Lamellarkörper

Patientencharakteristika Biopsien (n=42 Pat. ) Ösophagusresektate (n=11 Pat. ) 42 (6 -78) 63 (42 -78) 20/22 7/4 2, 25 (0, 25 -43) 25 (4 -63) Pat. mit vorheriger pneumat. Dilatation (n) 15 9 Anzahl der Dilatationen (n) 1 -6 1 -15 8 8* Alter bei OP (Jahre) weibl. / männl. (n) Dauer der Achalasie (Jahre) Pat. mit Vor-OP‘s (n) *bei einem Pat. dieser Gruppe waren 2 Operationen vorausgegangen

Klinische, radiologische und manometrische Parameter Biopsien (n=42 Pat. ) Ösophagusresektate (n=11 Pat. ) Eckardt Score 6 (2 -12) 6, 5 (1 -9) max. Durchmesser des Ös-Korpus (mm) 45 (22 -70) 55 (35 -85) min. Durchmesser der Kardia (mm) 2 (1 -10) 8 (3 -15) 31, 3 (16, 4 -115) 12 (10, 2 -22, 5) Ruhetonus des UÖS (mm. Hg)

Methodik I • Antikörper: -Anti-CD 117 (rabbit) (c-kit), Zytomed Cat. Nr. 5031444 (erkennt ein Protein von 145 k. Da) -Anti-n. NOS (rabbit), Zytomed Cat. Nr. 214 -0424 (erkennt ein Protein von 155 k. Da)

Methodik II Semiquantitative Analyse der ICC- und n-NOSReduktion (Färbungsintensität): -Grad I (3): zahlreiche positive Zellen, gleichmäßig verteilt (=normale Bedingungen oder geringe Reduktion) -Grad II (2): ungleichmäßige Verteilung von positiven Zellen (=deutliche Reduktion) -Grad III (1): nur vereinzelte positive Strukturen (=starke Reduktion) -Grad IV (0): keine Reaktion (=kompletter ICC- bzw. n-NOS-Verlust)

Graduierung der ICC- und n-NOSReduktion • semiquantitative Analyse (Biopsien) ICC-Reduktion n-NOS-Reduktion Grad I 7 (16, 7%) 2 (5%) Grad II 10 (23, 8%) 9 (22, 5%) Grad III 14 (33, 3%) 14 (35, 0%) Grad IV 11 (26, 2%) 15 (37, 5%)

Grad I/II- versus III/IV- Reduktion ICC n-NOS n. s. 0, 028* n. s. präop. Eckardt Score n. s. 0, 031* präop. max. Durchmesser Ös-Korpus n. s. präop. min. Durchmesser ösophagogastraler Übergang präop. Ruhetonus UÖS (mm. Hg) n. s. postop. Eckardt Score n. s. Alter bei OP (Jahre) Dauer der Achalasie (Jahre) *statistisch signifikant

Korrelation zwischen ICC und n-NOS Immunoreaktivität in Biopsieen der Hochdruckzone des UÖS p<0, 0001 Korrelationskoeffizient: r=0, 781

Zusammenfassung I • Verminderung der ICC-Netzwerke und konsekutive Veränderungen der elektrischen Aktivität der glatten Muskelzellen spielen eine bedeutende Rolle in der Pathogenese der Achalasie, insbesondere in der Entwicklung der Hochdruckzone des UÖS. • Die assoziierte reduzierte NOS-Ausschüttung könnte der ausgeprägten ICC-Verminderung zugrunde liegen und möglicherweise für die fehlende Relaxation des UÖS verantwortlich sein in Hinblick auf die fehlende inhibitorische Neurotransmission.

Zusammenfassung II • Es bleibt unklar, ob der ICC-Verlust primär durch einen beschleunigten Abbau von reifen Zellen oder deren beeinträchtigte Regeneration bedingt ist. • Die Reduktion der Cajal Zell-Funktion scheint auch dann von Bedeutung zu sein, wenn die Zellen des Auerbach-Plexus unbeeinträchtigt sind.