Nuove linee guida e target terapeutici nel paziente

Nuove linee guida e target terapeutici nel paziente cronico a rischio CV Ph. D, MD Sergio Agosti Dir. Medico Cardiologo Ospedale San Giacomo, Novi Ligure Prof. a contratto Università di Genova Comitato scientifico nazionale Fondazione Obiettivo Cuore, ARCA

AGENDA • I farmaci ipolipemizzanti nel paziente ad alto rischio: dai trials clinici alla medicina di precisione • I farmaci antipertensivi nel paziente a rischio CV: target terapeutici e nuove LG • Problemi aperti: l’aderenza al trattamento

AGENDA • I farmaci ipolipemizzanti nel paziente ad alto rischio: dai trials clinici alla medicina di precisione • I farmaci antipertensivi nel paziente a rischio CV: target terapeutici e nuove LG • Problemi aperti: l’aderenza al trattamento

Target di LDL-C <115 -189 <115 <100 <70

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Pharmacological Treatment of Hypercholesterolemia Choice 1 STATIN HIGH DOSE LG ESC 2016

Every reduction in LDL-C with STATINS is associated with a corresponding reduction in CVD events 30 4 S - Placebo Event rate (%) 25 Rx - Statin therapy PRA – pravastatin ATV - atorvastatin Secondary Prevention 4 S - Rx 20 LIPID - Placebo 15 LIPID - Rx CARE - Rx HPS - Rx TNT – ATV 10 PROVE-IT - PRA TNT – ATV 80 10 PROVE-IT – ATV 5 AFCAPS - Rx 30 40 (1. 0) 60 (1. 6) HPS - Placebo WOSCOPS – Placebo AFCAPS - Placebo 6 WOSCOPS - Rx ASCOT - Placebo JUPITER TRATTAMENTO 0 JUPITER PLACEBO CARE - Placebo Primary Prevention ASCOT - Rx 80 (2. 1) 100 (2. 6) 120 (3. 1) LDL-C achieved mg/d. L (mmol/L) Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004; 9(2): 269 -279 La. Rosa JC et al. NEJM 2005; 352: 1425 -1435 Ridker PM et al. NEJM 2008; 359: 2195 -2207 140 (3. 6) 160 (4. 1) 180 (4. 7) 200 (5. 2)

Pharmacological Treatment of Hypercholesterolemia Choice 1 STATIN HIGH DOSE LDL-C NOT AT GOAL Statin-Ezetmibe LG ESC 2016

Correlation between % decrease of LDL-C induced by STATINS and by EZETIMIBE in 65 heterozygous FH Pisciotta L et al. Atherosclerosis 2007; 194: e 116 -22

IMPROVE-IT: Primary Endpoint Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary rivascularization (≥ 30 days), stroke 34. 7% RRR 6. 2% 32. 7% NNT 50 NEJM 372; 25, June 18, 2015

IMPROVE-IT: Primary Endpoint Diabetes YES vs Diabetes NO Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary rivascularization (≥ 30 days), stroke 50% DM Present Plac/Simva EZE/Simva Probability 40% 7 yr event rate LDL-C 45. 5% 69. 9 mg/dl 40. 0% 53. 2 mg/dl - 14% HR 0. 86 (0. 78 -0. 94) ≈30% 5 yr Risk 30% 20% - 2% No DM 7 yr event rate Plac/Simva 30. 8% EZE/Simva 30. 2% 10% HR 0. 98 (0. 91 -1. 04) 0% 0 1 2 3 4 Years After Randomization 5 6 7 Circulation. 2018; 137: 1571– 1582.

Pharmacological Treatment of Hypercholesterolemia Choice 1 STATIN HIGH DOSE LDL-C NOT AT GOAL Statin-Ezetmibe PCSK 9 INHIBITORS +Statin-Ezetimibe LG ESC 2016

NEJM. 2018 Nov 7. doi: 10. 1056

Criteri di inclusione Malattia cardiovascolare ODYSSEY OUTCOMES ALIROCUMAB Ospedalizzazione per SCA tra 4 e 52 settimane prima della randomizzazione, definita da: • sintomi di ischemia miocardica con pattern instabile, che si verifica a riposo o con un minimo sforzo, entro 72 ore da un’ospedalizzazione non programmata per presunta o comprovata malattia coronarica ostruttiva e almeno una delle seguenti condizioni: - biomarcatori cardiaci elevati o - variazioni dell'ECG a riposo coerenti con ischemia o infarto** NEJM. 2018 Nov 7. doi: 10. 1056

Odyssey outcome: LDL-C: On-Treatment Analysis Mean LDL-C (mg/d. L) 105 93, 3 90 75 60 45 30 Placebo 96, 4 D 55. 7 mg/d. L D 54. 1 mg/d. L – 62. 7% – 61. 0% D 48. 1 mg/d. L – 54. 7% 53, 3 Alirocumab 42, 3 37, 6 101, 4 15 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Months Since Randomization Excludes LDL-C values after premature treatment discontinuation or blinded switch to placebo Approximately 75% of months of active treatment were at the 75 mg dose NEJM. 2018 Nov 7. doi: 10. 1056

ODYSSEY OUTCOME: PRIMARY EFFICACY ENDPOINT NNT 60 MACE: CHD death, nonfatal MI, ischemic stroke, or unstable angina requiring hospitalization NEJM. 2018 Nov 7. doi: 10. 1056

ODYSSEY OUTCOMES: endpoint primario di efficacia nei principali gruppi prespecificati MACE ridotti del 24% NNT 29 NEJM. 2018 Nov 7. doi: 10. 1056

ODYSSEY OUTCOMES: endpoint secondario, mortalità per tutte le cause Mortalità ridotta del 29% NNT 60 NEJM. 2018 Nov 7. doi: 10. 1056

Adverse Events and Laboratory Abnormalities. NEJM. 2018 Nov 7. doi: 10. 1056

Criteri di inclusione Malattia cardiovascolare FOURIER EVOLOCUMAB Storia di malattia cardiovascolare clinicamente evidente > 4 settimane prima della randomizzazione definita come evidenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni: • Diagnosi di infarto del miocardio (IM) • Diagnosi di ictus non emorragico • PAD sintomatica come evidenziato dalla claudicatio intermittens con ABI (indice caviglia-braccio) < 0. 85 o da una procedura di rivascolarizzazione di un’arteria periferica o dall’amputazione dovuta a malattia aterosclerotica e ≥ 1 fattore di rischio maggiore o ≥ 2 ulteriori fattori di rischio minori Sabatine MS et al. N Engl J Med. (2017)

FOURIER: Median LDL-C Levels Over Time: All Patients LDL Cholesterol (mg/d. L) 100 90 70 59% mean reduction (95%CI 58 -60), P < 0. 001 Absolute reduction: 56 mg/d. L (95% CI 55 -57) 60 50 40 30 Evolocumab Median 30 mg/d. L 20 10 0 No. at risk Placebo Evolocumab Placebo Median 92 mg/d. L 80 04 12 24 13, 779 13, 251 13, 151 12, 954 13, 784 13, 288 13, 144 12, 964 36 48 12, 596 12, 645 60 72 12, 311 12, 359 84 96 Weeks 10, 812 10, 902 108 120 132 144 156 168 6, 926 6, 958 3, 352 3, 323 790 768 LDL-C was significantly reduced in the evolocumab group (median: 30 mg/d. L) including 42% who achieved levels ≤ 25 mg/d. L vs < 0. 1% in the placebo group Sabatine MS et al. N Engl J Med. (2017)

FOURIER Primary Endpoint: Composite of CV Death, MI, Stroke, Hospitalization for UA, or Coronary Revascularization Cumulative Incidence (%) 16 14. 6 Placebo 14 12 10. 7 12. 6 10 Evolocumab 8 9. 1 6. 0 6 5. 3 4 Evolocumab ha ridotto del 15% il rischio dell’end point primario composito: MI -27% Stroke -21% Revasc. -22% Hosp for UA NS CV Death NS 2 0 0 6 12 18 Months 24 30 36 HR 0. 85 (95% CI 0. 79 to 0. 92); P < 0. 001 Sabatine MS et al. N Engl J Med. (2017)

FOURIER: Exploratory Analysis Pts with LDL-C <0. 26 m. M (<10 mg/d. L) at 4 wks N=504: Median [IQR] LDL-C 7 [5 -9] mg/d. L Cardiovascular Efficacy 15 HR 0. 69 (0. 49 -0. 97) P=0. 03 11, 9 Safety ≥ 2. 6 m. M <0. 26 m. M HR 0. 59 (0. 37 -0. 92) P=0. 02 10 7, 3 7, 8 25 23, 3 22, 8 ≥ 2. 6 m. M <0. 26 m. M 20 15 4, 4 5 30 HR 0. 94 (0. 74 -1. 20) P=0. 61 HR 1. 08 (0. 63 -1. 85) P=0. 78 10 3, 4 5 0 0 CVD, MI, Stroke, UA, Cor Revasc CVD, MI, Stroke Serious adverse event AE -> drug discontinued Giugliano RP, ESC Congress 2017, Barcelona 8/28/2017

AGENDA • I farmaci ipolipemizzanti nel paziente ad alto rischio: dai trials clinici alla medicina di precisione • I farmaci antipertensivi nel paziente a rischio CV: target terapeutici e nuove LG • Problemi aperti: l’aderenza al trattamento

2017 Linee Guida sull’ipertensione ACC / AHA • Normale < 120/80 • Elevata PAs 120 -129 + PAd < 80 • Ipert. I grado PAs 130 -139 e/o PAd 80 -89 • Ipert. II grado PAS >139 e/o PAs >89

2018 Linee Guida sulla ipertensione ESC / ESH Sistolica Diastolica Ottimale <120 e <80 Normale 120 -129 e/o 80 -84 Normale alta 130 -139 e/o 85 -89 Ipertensione Grado 1 140 -159 e/o 90 -99 Ipertensione Grado 2 160 -179 e/o 100 -109 Ipertensione Grado 3 ≥ 180 e/o ≥ 110 Ipertensione sistolica isolata ≥ 140 e <90

Nuovi concetti - 2018 1) Strumenti Diagnostici 2) Indicazioni per inizio terapia 3) Target pressori in terapia 4) Gestione paziente anziano 5) Aderenza alla terapia 6) Strategia di trattamento farmacologico

Nuovi concetti - 2018 1) Diagnosi Uso più ampio della misurazione “out of office” A) Automonitoraggio: soglia diagnostica B) “Holter pressorio”: soglia diagnostica 130/80 (H 24) 135/85 (diurna) 120/70 (notturna) - In giovani (<50 aa) sani controllo PA ogni 5 / 3 / 1 anni

2) Soglia di inizio terapia LG ESC 2018

Nuovi concetti - 2018 3) Target pressori - PA sistolica: <65 aa 65 -80 aa > 80 aa (per ogni condizione clinica) 130 mm. Hg (o meno, se tollerata) 130 -139 mm. Hg (se tollerata) MAI < 120 mm. Hg - PA diastolica: SEMPRE < 80 mm. Hg

Nuovi concetti - 2018 4) Gestione paziente anziano: maggiore “aggressività” - età biologica vs. età anagrafica - non negare o interrompere terapia per età • 65 -80 aa : terapia raccomandata anche per ipertensione I grado, 140 -159/90 -99 mm. HG (cfr. LG 2013: “può essere considerata”) (>80 aa soglia inizio terapia mantenuta 160 mm. Hg)

• Inerzia del medico nel titolare terapia • SCARSA ADERENZA alla terapia (<50% nella globalità )

Nuovi concetti - 2018 5) Attenzione nella valutazione dell’aderenza alla terapia - Complessità del regime terapeutico - Scarso uso delle associazioni precostituite eccessivo numero di compresse assunte

Nuovi concetti - 2018 6) Strategia di trattamento farmacologico Approccio iniziale con terapia di associazione (possibilmente con associazione precostituita) - In tutti i pazienti, tranne: A) Anziani fragili B) PA normale/alta C) Ipertensione di I grado, basso rischio e PAs < 150

Nuovi concetti - 2018 6) Strategia di trattamento farmacologico Indicazioni specifiche sulla scelta dei farmaci iniziali

Diuretici tiazidici Bloccanti recettoriali dell’angiotensina II β-bloccanti Calcioantagonisti α- bloccanti ACE-inibitori

Terapia – 2018 I step 1) ACE-inibitore o sartano + 2) Calcio-antagonista o tiazidico

Terapia – 2018 II step 1) ACE-inibitore o sartano + 2) Calcio-antagonista + 3) Tiazidico

Terapia – 2018 III step Associare alla “triplice terapia” Antialdosteronico a bassa dose Alternativa: altro diuretico a dose superiore; beta-bloccante; alfa-litico

Beta-bloccante ? - Cardiopatia ischemica - Scompenso cardiaco - Tachiaritmia - Palpitazioni

CONCLUSIONI • Il paziente con patologia CV cronica è sfida difficile per l’alto rischio • Target terapeutici da rispettare per ottenere risultati trials • Terapia di combinazione precostituita fondamentale per raggiungimento target • Aderenza problematica comune in tutte le condizioni cliniche del paziente con patologia cronica

GRAZIE PER L’ATTENZIONE www. agostisergio. it www. arcaliguria. it