RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE Dr

RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE Dr. ssa Laura Casalino V CONGRESSO REGIONALE ARCA Genova 15 Marzo 2014 Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano

A chi è rivolta la terapia con RANOLAZINA TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI che persistono nonostante la TERAPIA ANTIANGINOSA STANDARD ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E NON, GIOVANI E ANZIANI, RIVASCOLARIZZATI E NON

I RISULTATI IN SINTESI… MARISA, 2004 A. S. / R. monoterapia vs Placebo Diversi dosaggi (500 mgx 2, 1000 mgx 2, 1500 mgx 2) 4 settimane Nell’A. S. migliora signifcativamente rispetto al placebo durata esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1 mm, maniera dose dipendente • Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente • • CARISA, 2004 • A. S. ; durata 12 settimane • 750 mgx 2, 1000 mgx 2 • On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina, e uso dei NTS sl. • Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC) • Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia

I RISULTATI IN SINTESI… MERLIN-TIMI 36, 2007 • Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a terapia standard, durata 11 mesi • R. e. v. --> 1000 mg x 2 p. o. • R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI, ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività • Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente • Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565) significativa del 22% di ischemia ricorrente • Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT) • R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp antianginosa • Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante. • Miglioramento dello stato di salute e QOL score

RANOLAZINA più potente inibitore dei canali lenti del Na Inibizione Selettiva della Corrente T Na Effetto antiischemico Effetto antianginoso

FOCUS SU… • I canali Lenti del Sodio… questi sconosciuti! • Ranolazina e Diabete. Studi Clinici e Sperimentali • Promesse della Ranolazina. Speculazioni sperimentali

Canali Lenti del Na

Canali Lenti del Na durante ischemia • Na i. c. (-> fase precoce ischemia) • ISCH/RIP. ->metaboliti Sovraccarico i. c. di Calcio

Canali Lenti del Na . . oltre all’ischemia (ipossia, AMI) • CMI • SCOMPENSO C. • DIABETE

RANOLAZINA più potente inibitore dei canali lenti del Na Inibizione Selettiva della EFFETTI PROMETTENTI Corrente T Na DIABETE Effetto antiischemico SCOMPENSO ARITMIE Effetto antianginoso

Ranolazina e Diabete • La malattia coronarica nei diabetici è più estesa • Il diabete è una comorbidità comune nella CAD • Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2 -4 volte • Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD

Ranolazina e Diabete • Associazione ANGINA + DMT 2 -> pz impegnativi 1) malattia coronarica più estesa 2) carico anginoso maggiore Analisi post-hoc di trials precedenti avevano suggerito un effetto benefico della R. su pazienti affetti da DM 2

…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete… • ratti, cavie, cellule umane (vitro e vivo) • R. -> isole pancreatiche più sane • cellule apoptotiche ridotte nei pancreas dei topi trattati con R. • R. Stimola la secrezione insulinica dalle isole (umane e cavie) in modo dose dipendente • Meccanismo non ancora chiarito

…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…

…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete… Human, in vivo • R -> Hb. A 1 C (p< 0. 001) • Pazienti con R. raggiungevano più Human, in vivo, diabetics facilmente Hb. A 1 C <7% Pazienti con 8 -10%-> R. incremento >=1% • Pazienti • con Hb. A 1 C absolute reduction l’Hb. A 1 C of Hb. A 1 era ridotto (p< 0, 001) • R. non determinava ipoglicemia

“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio prospettico” TERISA

TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina • Randomizzato • Doppio cieco • Placebo-controllato

TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina Pazienti con ANGINA + T 2 DM Placebo o Ranolazina 2 vv/die per 8 settimane 14 Paesi (Russia, EU, North America)

TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina END-POINT primario END-POINT secondario Valutare l’efficacia R. sulla riduzione della frequenza settimanale di Angina Valutare l’efficacia R. sulla riduzione della frequenza settimanale di assunzione di NTS sl

TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina Pazienti ELEGGIBILI 1) Storia documentata CAD + T 2 DM 2) A. Stabile da almeno 3 mesi 3) In tp con 1 o 2 farmaci antianginosi a dosi stabili per almeno due settimane (Bblocc; Ca-Ant; NTS)

TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina Pazienti ESLUSI • • • NYHA classe 3/4 Sintomi Scompenso ACS <2 mesi STROKE/TIA<6 mesi Rivascolarizzazione pianificata nel periodo dello studio Ipertensione n. c. Disfunzione epatica Dialisi Precedente terapia con R.

1185 949 RUN IN PERIOD (4 W) 1)Aderenza a diario elettr. >85% 2)1>Angina<28/settimanale 3)Aderenza placebo>80% • Placebo o Ranolazina 500 mg x 2, la prima settimana • Se tollerata->1000 mg x 2 • Periodo totale 8 settimane

TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina POPOLAZIONE • • • età 64 aa± 8. 5 aa 61% maschi 99% caucasici 70% arruolati in Russia, Ucraina e Bielorussia pregresso IMA 74% preg. rivasc. 51% • • • ipertensione 96% dislipidemia 80% fumo 16% durata media DM 7, 5± 6, 8 aa Hb. A 1 C media 7, 3± 1, 5

TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina POPOLAZIONE 93% Antidiabetici orali 19% + Insulina • • 56% 1 Antianginoso 44% 2 Antianginosi • • • 90% beta-bloccante 34% NTS 20% calcio-antagonista

O U T C O M E P R I M A R I O Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045

O U T C O M E S E C O N D A R I Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045

ANALISI DEI SOTTOGRUPPI RIASSUMENDO. . • La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n° assunzioni NTS sl) • Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi • Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America e soprattutto con una maggiore Hb. A 1 C basale (meccanismo non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici>up-regolazione Ca. MKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali Lenti del Sodio) • R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri, nausea) Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045

Promesse della Ranolazina. • Ranolazina e disfunzione sistolica • Ranolazina e disfunzione diastolica • Ranolazina e aritmie ventricolari • Ranolazina e aritmie atriali

Ranolazina e disfunzione sistolica Human, in vivo Dogs, in vivo Prevenuto la progressiva disfunzione contrattile vn sx, riducendo il volume tele. Non ha ridotto diastolico e tele-sistolico significativamente • Ha ridotto il rimodellamento cellulare l’insorgenza di scompensomiocardico cardiaco • + enalapril o metoprololo ha aumentato la funzione vnsx •

Ranolazina e disfunzione diastolica Human failing hearts, in vitro • • • No effetto inotropo negativo R migliora significativamente la Human, ischemic CM in vivo disfunzione diastolica freq-dip. Inibisce late INa e riduce [Na+]i Aumento del rilasciamento durante Riduce la [Ca]i diastolica il picco di riempimento dei Migliora la funzione NCX segmenti ischemici

Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1 Effetti della R sul ventricolo, studi EF Canine, in vitro • • Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi INa in vivo Pigs, Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione • Lieve aumento del QTc. QT previene attività Nonostante un prolungamento dell’intervallo • Allungamento periodo refrattario extrasistolica o torsione di punta Soppressione EADs • Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute • Innalzamento soglia per FV • R. non altera la soglia per la defibrillazione

Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2 Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model) • • 9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non trattati Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs nei non trattati Ridotta mortalità 17%Dogs, vs 42 %in vitro (chronic heart failure model) Riduzione significativa Incidenza di. APD VF (concentrazione-dip) • di. Riduzione • • Previene EADs e dispersione dell’APDs Blocca late INa ma anche i canali di picco INa

Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3 MERLIN TIMI-36 Human, in vivo • Riduzione TVNS (p<0. 001) • Riduzione TVS (p<0, 001)

Samuel Sossalla , Lars S. Maier Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323

Ranolazina e Aritmie Atriali. • • • Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90% (modello canino, in vitro) MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0, 05) Miles & Murdock, 2010 -> evidenze preliminari che la R prevenga AF post-chirurgica 2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone for conversion of recent-onset atrial fibrillation. Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients undergoing cardiac surgery

CONCLUSIONI “I Prigioni” Michelangelo