La supplmentation de vitamine D chez les enfants

La supplémentation de vitamine D chez les enfants diminue-t-elle le risque d’infections des voies respiratoires ou améliore-t-elle le contrôle de l’asthme? Par Laurence Chamberland UMF – Maisonneuve-Rosemont Supervisé par Mme Marie Authier 2 juin 2017

Recommandations actuelles • ABCdaire – « suppléments de vitamine D » novembre 2014

• Étude de l’Institute of Medicine (IOM) 2010 – But : • Réviser le lien entre la vitamine D et multiples indicateurs de santé • Déterminer apports de vitamine D recommandés – En considérant une exposition solaire minimale – Résultat: • Bénéfice pour la santé osseuse • Très peu d’études chez les jeunes enfants • Lien provient surtout d’études d’observation entre niveau sérique de vitamine D et bénéfice.

• Niveau sérique de 25 OH-vitamine D = marqueur biologique • Valeurs seuils (selon IOM) < 30 nmol/L = à risque de carence 30 à 50 nmol/L = à risque d’insuffisance > 50 nmol/L = suffisant pour la majorité • Apports recommandés établis pour atteindre niveau sérique seuil

• Qu’en est-il du statut en vitamine D des Canadiens? (selon IOM) – Apports alimentaires semblent inadéquats – Moyennes des niveaux sériques de vitamine D pour tous les groupes d’âge semblent > 60 nmol/L • Selon l’Enquête Canadienne sur les Mesures de la Santé (ECMS) 2012 -2013, – Enfants 3 à 11 ans : 78 % ont niveau sérique >50 nmol/L • Niveaux sériques plus bas pendant l’hiver

• Les nouvelles hypothèses concernant la vitamine D: – Immunité • Augmentation de l’incidence des infections des voies respiratoires pendant l’hiver • Peptides antimicrobiens – Effet anti-inflammatoire • Régule la libération de cytokines – Diminue la résistance aux glucocorticoïdes

Objectif de recherche • Déterminer si la supplémentation en vitamine D chez les enfants diminue le risque d’infections des voies respiratoires ou si elle améliore le contrôle de l’asthme.

Méthodologie • Critères PICO – P: enfants de 2 à 18 ans – I : supplémentation en vitamine D – C : placebo – O : incidence des infections des voies respiratoires ou du contrôle de l’asthme • Moteur de recherche : Pub. Med – Recherche effectuée le 15 avril 2017 • Filtres appliqués : – Langue : français, anglais – ge : Naissance à 18 ans

• Critères d’inclusion – ge 2 à 18 ans – Sujets sans ATCD, sauf asthme – Évalue la supplémentation en vitamine D comparé au placebo • Critères d’exclusion – Sujets déficients en vitamine D – Intervention combinant d’autres vitamines ou traitement spécialisé de l’asthme – Issue principale : tuberculose

sur Pub. Med recherche par Mesh date : 15 avril 2017 Autres recherches: « vitamin D » et « influenza A virus » « pneumonia » « bronchiolitis » « bronchitis » Pas de nouvel article

Études retenues Infection des voies respiratoires Contrôle de l’asthme Urashima 2010 Majak 2011 Urashima 2014 Yadav 2013 Camargo 2012 Tachimoto 2016 Devis: essais cliniques randomisés, contrôlés, à double insu, menés en parallèle Objectif: Démontrer que la supplémentation en vitamine D diminue le risque d’IVR ou améliore le contrôle de l’asthme. Intervention: administration de vitamine D 3

Intervention URASHIMA 2010 URASHIMA 2014 CAMARGO 2012 Critères d’inclusion Taille de Critères d’exclusion l’échantillon Inclusion : N = 430 6 – 15 ans Avec ou sans maladie Exclusion : ATCD néphrolithiase, anomalie calcique, allergie Tx immunosuppresseur x <1 an Déjà sous vitamine D en tx Jugé incapable à prendre part Lieu de recrutement Multi Centrique (12 hôpitaux, 8 cliniques privées) Inclusion : N = 247 15 – 18 ans ratio 3 : 2 Exclusion : Dx influenza x < 6 mois ATCD néphrolithiase, anomalie calcique, fracture osseuse, allergie Déjà sous vitamine D Inclusion : N = 247 9 – 11 ans Écoles choisies pour leur taille, proximité et profil sociodémographique similaires Exclusion: Aucun École secondaire Seisoku Classes de 3 e et 4 e année du primaire Dose Posologie Durée Moment 1200 UI /jour Comprimés BID 4 mois Déc. à mars Japon 35°N 2000 UI /jour Comprimés DIE ou BID 2 mois Oct. à déc. Mongolie 48°N 300 UI /jour Lait fortifié DIE 7 sem Janv. à mars Latitude Japon 35°N

Méthode de Issue mesure URASHIMA Incidence TDR de 2010 d’influenza l’influenza A A (prélèvement NP) URASHIMA Incidence TDR de 2014 d’influenza l’influenza A A (prélèvement NP) CAMARGO Incidence 2012 d’IVR RÉSULTATS Diminution significative du risque d’influenza A chez le groupe vitamine D comparé au placebo. De façon plus importante chez certains sous-groupe. Ajustement pour facteurs RR [IC 95%] Valeur p aucun 0, 58 [0, 34 – 0, 99] p = 0, 04 Ø autre suppl. de vit. D 0, 36 [0, 17 – 0, 79] p = 0, 006 Début garderie à ≥ 3 ans 0, 36 [0, 17 – 0, 78] P = 0, 005 Absence de différence significative dans l’incidence d’influenza A entre les deux groupes. Mais diffère entre le 1 er et 2 e mois de l’étude. Placebo (N = 99) Vitamine D (N = 148) RR [IC 95%] 1 er mois 8 1 er mois 2 0, 17 2 e mois 4 2 e mois 18 3, 0 Total 2 mois 12 (12, 1%) Total 2 mois 20 (13, 5%) 1, 11 [0, 57 – 2, 18] Valeur p p = 0, 009 p = 0, 75 Questionnaire Diminution significative du risque d’IVR dans le groupe vitamine D à remplir par comparé au placebo. les parents à la Ajustement pour facteurs N RR [IC 95%] fin de l’étude aucun 244 0, 52 [0, 31 – 0, 89] âge, sexe, ATCD wheezing 231 0, 50 [0, 28 – 0, 88]

Méthode de Issue mesure URASHIMA Incidence TDR de 2010 d’influenza l’influenza A A (prélèvement NP) RÉSULTATS Diminution significative du risque d’influenza A chez le groupe vitamine D comparé au placebo. De façon plus importante chez certains sous-groupe. Ajustement pour facteurs RR [IC 95%] Valeur p aucun 0, 58 [0, 34 – 0, 99] p = 0, 04 Ø autre suppl. de vit. D 0, 36 [0, 17 – 0, 79] p = 0, 006 Début garderie à ≥ 3 ans 0, 36 [0, 17 – 0, 78] P = 0, 005 Analyse post-hoc (décrite dans Urashima 2014) Absence de différence significative dans l’incidence d’influenza A ou B entre les deux groupes. Mais diffère entre la 1 re et 2 e moitié de l’étude. URASHIMA Incidence TDR de 2014 d’influenza l’influenza A A (prélèvement NP) Placebo (N = 167) Vitamine D (N = 167) Valeur p 1 er et 2 e mois 26 1 er et 2 e mois 11 p = 0, 009 Total 4 mois 57 p = 0, 91 Absence de différence significative dans l’incidence d’influenza A entre les deux groupes. Mais diffère entre le 1 er et 2 e mois de l’étude. Placebo (N = 99) Vitamine D (N = 148) RR [IC 95%] 1 er mois 8 1 er mois 2 0, 17 2 e mois 4 2 e mois 18 3, 0 Total 2 mois 12 (12, 1%) Total 2 mois 20 (13, 5%) 1, 11 [0, 57 – 2, 18] Valeur p p = 0, 009 p = 0, 75

Méthode de Issue mesure URASHIMA Incidence TDR de 2010 d’influenza l’influenza A A (prélèvement NP) URASHIMA Incidence TDR de 2014 d’influenza l’influenza A A (prélèvement NP) CAMARGO Incidence 2012 d’IVR RÉSULTATS Diminution significative du risque d’influenza A chez le groupe vitamine D comparé au placebo. De façon plus importante chez certains sous-groupe. Ajustement pour facteurs RR [IC 95%] Valeur p aucun 0, 58 [0, 34 – 0, 99] p = 0, 04 Ø autre suppl. de vit. D 0, 36 [0, 17 – 0, 79] p = 0, 006 Début garderie à ≥ 3 ans 0, 36 [0, 17 – 0, 78] P = 0, 005 Absence de différence significative dans l’incidence d’influenza A entre les deux groupes. Mais diffère entre le 1 er et 2 e mois de l’étude. Placebo (N = 99) Vitamine D (N = 148) RR [IC 95%] 1 er mois 8 1 er mois 2 0, 17 2 e mois 4 2 e mois 18 3, 0 Total 2 mois 12 (12, 1%) Total 2 mois 20 (13, 5%) 1, 11 [0, 57 – 2, 18] Valeur p p = 0, 009 p = 0, 75 Questionnaire Diminution significative du risque d’IVR dans le groupe vitamine D à remplir par comparé au placebo. les parents à la Ajustement pour facteurs N RR [IC 95%] fin de l’étude aucun 244 0, 52 [0, 31 – 0, 89] âge, sexe, ATCD wheezing 231 0, 50 [0, 28 – 0, 88]

Intervention MAJAK 2011 YADAV 2013 TACHIMOTO 2016 Critères d’inclusion Taille de Lieu de Critères d’exclusion l’échantillon recrutement Inclusion : N = 48 Clinique 5 – 18 ans d’allergie Nouveau dx d’asthme d’un hôpital Sensible seulement universitaire aux acariens Exclusion : Tx avec cortico / Immunothérapie Tx de vitamine D x < 6 mois Fx x < 2 ans / IMC > 30 / Autre maladie chronique Inclusion N = 100 3 – 14 ans Dx d’asthme modéré à sévère Exclusion Sous immunothérapie ou tx anti-Ig. E ATCD naissance prématurée O 2 à domicile / Asthme sans wheezing Sx de déficience en vitamine D Inclusion 6 – 15 ans Dx d’asthme Traité par un des trois pédiatres collaborateurs Clinique de pneumo ped dans un hôpital universitaire N = 89 2 hôpitaux ratio 3 : 2 (1 région urbaine, 1 rural) Exclusion Déjà sous vitamine D ATCD d’intubation, d’hospit pour infection par VRS ATCD néphrolithiase, anomalie Ca, maladie os, fx Maladie chron. autre que asthme Autre difficulté jugée par le pédiatre en charge Latitude Dose Posologie Durée Moment Pologne 51°N 500 UI /jour DIE 6 mois NS Inde 29°N 60, 000 UI /mois Mensuel 6 mois NS Japon 35°N 800 UI /jour BID 2 mois NS

MAJAK 2011 YADAV 2013 TACHIMOTO 2016 Méthode de Issue mesure 1)Modification 1) Score de du contrôle de symptômes ATAQ pour l’asthme enfants 2) Fonction 2) VEMS pulmonaire mesuré par 3) Nombre d’exacerbations spirométrie 3) Non précisé Modification Évaluation du du niveau de sévérité de l’asthme selon critères GINA Modification du niveau de contrôle de l’asthme RÉSULTATS Absence de différence significative dans l’amélioration du score de sx ATAQ entre les deux groupes à 6 mois de traitement. Placebo (N= 24) Vitamine D (N=24) 0 mois 3, 43 0 mois 3, 08 Valeur p p = 0, 49 Au 3 e mois p = 0, 004 6 mois 0, 33 6 mois 0, 63 p = 0, 82 Amélioration significative du niveau de sévérité de l’asthme pour le groupe vitamine D à 6 mois de traitement, comparé au placebo. Placebo (N= 50) Vitamine D (N=50) Valeur p 0 mois 0 léger, 6 sévères 0 mois 0 léger, 13 sévères p = 0, 074 5 mois 0 léger, 15 sévères 5 mois 0 léger, 13 sévères P = 0, 656 6 mois 9 légers, 13 sévères 6 mois 22 légers, 7 sévères p = 0, 016 Amélioration significative du score de contrôle de l’asthme pour le Nombre de groupe vitamine D après les 2 mois de traitement, comparé au placebo. critères de Placebo (N= 35) Vitamine D (N=54) Valeur p contrôle de 0 mois pas de diff. significative dans la fréquence de chacun des critères de contrôle p > 0, 05 l’asthme selon 2 mois 12% amélioré, 12% détérioré 2 mois 34% amélioré, 4% détérioré p = 0, 015 critères GINA 6 mois 12% amélioré, 12% détérioré 6 mois 32% amélioré, 10% détérioré p = 0, 073

MAJAK 2011 YADAV 2013 TACHIMOTO 2016 Méthode de Issue mesure 1)Modification 1) Score de du contrôle de symptômes ATAQ pour l’asthme enfants 2) Fonction 2) VEMS pulmonaire mesuré par 3) Nombre d’exacerbations spirométrie 3) Non précisé Modification Évaluation du du niveau de sévérité de l’asthme selon critères GINA Modification du niveau de contrôle de l’asthme RÉSULTATS Absence de de différence significative dans l’amélioration du du score de sx 2) Absence différence significative dans l’amélioration VEMS ATAQ entre lesgroupes deux groupes à 6 de mois de traitement. entre les deux à 6 mois traitement. Placebo (N= 24) Vitamine D (N=24) 6 mois 0, 33 6 mois 0, 63 Valeur p 3) Nombre d’enfants ayant eu une exacerbation aiguë d’asthme est 0 mois 3, 43 0 mois 3, 08 p = 0, 49 significativement plus petit dans le groupe vitamine D. Au 3 e mois p = 0, 004 4 vs 11, p = 0, 029 p = 0, 82 Amélioration significative du niveau de sévérité de l’asthme pour le groupe vitamine D à 6 mois de traitement, comparé au placebo. Placebo (N= 50) Vitamine D (N=50) Valeur p 0 mois 0 léger, 6 sévères 0 mois 0 léger, 13 sévères p = 0, 074 5 mois 0 léger, 15 sévères 5 mois 0 léger, 13 sévères P = 0, 656 6 mois 9 légers, 13 sévères 6 mois 22 légers, 7 sévères p = 0, 016 Amélioration significative du score de contrôle de l’asthme pour le Nombre de groupe vitamine D après les 2 mois de traitement, comparé au placebo. critères de Placebo (N= 35) Vitamine D (N=54) Valeur p contrôle de 0 mois pas de diff. significative dans la fréquence de chacun des critères de contrôle p > 0, 05 l’asthme selon 2 mois 12% amélioré, 12% détérioré 2 mois 34% amélioré, 4% détérioré p = 0, 015 critères GINA 6 mois 12% amélioré, 12% détérioré 6 mois 32% amélioré, 10% détérioré p = 0, 073

MAJAK 2011 YADAV 2013 TACHIMOTO 2016 Méthode de Issue mesure 1)Modification 1) Score de du contrôle de symptômes ATAQ pour l’asthme enfants 2) Fonction 2) VEMS pulmonaire mesuré par 3) Nombre d’exacerbations spirométrie 3) Non précisé Modification Évaluation du du niveau de sévérité de l’asthme selon critères GINA Modification du niveau de contrôle de l’asthme RÉSULTATS Absence de différence significative dans l’amélioration du score de sx ATAQ entre les deux groupes à 6 mois de traitement. Placebo (N= 24) Vitamine D (N=24) 0 mois 3, 43 0 mois 3, 08 Valeur p p = 0, 49 Au 3 e mois p = 0, 004 6 mois 0, 33 6 mois 0, 63 p = 0, 82 Amélioration significative du niveau de sévérité de l’asthme pour le groupe vitamine D à 6 mois de traitement, comparé au placebo. Placebo (N= 50) Vitamine D (N=50) Valeur p 0 mois 0 léger, 6 sévères 0 mois 0 léger, 13 sévères p = 0, 074 5 mois 0 léger, 15 sévères 5 mois 0 léger, 13 sévères P = 0, 656 6 mois 9 légers, 13 sévères 6 mois 22 légers, 7 sévères p = 0, 016 Amélioration significative du score de contrôle de l’asthme pour le Nombre de groupe vitamine D après les 2 mois de traitement, comparé au placebo. critères de Placebo (N= 35) Vitamine D (N=54) Valeur p contrôle de 0 mois pas de diff. significative dans la fréquence de chacun des critères de contrôle p > 0, 05 l’asthme selon 2 mois 12% amélioré, 12% détérioré 2 mois 34% amélioré, 4% détérioré p = 0, 015 critères GINA 6 mois 12% amélioré, 12% détérioré 6 mois 32% amélioré, 10% détérioré p = 0, 073

Discussion • Études hétérogènes, surtout pour l’intervention • Effet semble positif, mais tendance variable du moment de l’effet – Effet bénéfique initial pour réduction d’influenza – Effet maximal plus tardif pour amélioration du contrôle de l’asthme • Qu’en est-il de la validité méthodologique des études?

Discussion Recrutement des sujets Validité externe? URASHIMA 2010 URASHIMA 2014 CAMARGO 2012 MAJAK 2011 YADAV 2013 TACHIMOTO 2016 Randomisation efficace Biais de sélection? Choix des issues Comparable? Analyse statistique Pertes au suivi Puissance suffisante? Biais d’attrition?

Discussion • Infections des voies respiratoires – Faible qualité méthodologique – Tendance d’effet bénéfique seulement dans la 1 re moitié des études • Asthme – Majak 2011 doute sur protocole clair établi – Yadav 2013 effet bénéfique soudain entre 5 e et 6 e mois de traitement – Tachimoto 2016 petit N

Récentes méta-analyses 2016, Cochrane Février 2017, BMJ

Conclusion • Encore peu d’études solides chez les enfants • Trop d’hétérogénéité dans les doses de vitamine D étudiées • Piste intéressante • Plusieurs études en cours… • Nouvelles études? – Bénéfique surtout à ceux déficients en vitamine D? – Supplémenter l’hiver seulement ou à l’année longue? – Effets secondaires de la vitamine D?

Références • • Camargo, C. A. , Jr. , et al. (2012). "Randomized trial of vitamin D supplementation and risk of acute respiratory infection in Mongolia. " Pediatrics 130(3): e 561 -567. Majak, P. , et al. (2011). "Vitamin D supplementation in children may prevent asthma exacerbation triggered by acute respiratory infection. " J Allergy Clin Immunol 127(5): 1294 -1296. Tachimoto, H. , et al. (2016). "Improved control of childhood asthma with low-dose, short-term vitamin D supplementation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. " Allergy 71(7): 1001 -1009. Urashima, M. , et al. (2014). "Effects of vitamin D supplements on influenza A illness during the 2009 H 1 N 1 pandemic: a randomized controlled trial. " Food Funct 5(9): 2365 -2370. Urashima, M. , et al. (2010). "Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren. " Am J Clin Nutr 91(5): 1255 -1260. Yadav, M. and K. Mittal (2014). "Effect of vitamin D supplementation on moderate to severe bronchial asthma. " Indian J Pediatr 81(7): 650 -654. Martineau AR, Cates CJ, Urashima M, Jensen M, Griffiths AP, Nurmatov U, Sheikh A, Griffiths CJ. " Vitamin D for the management of asthma ". Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 9. Art. No. : CD 011511. DOI: 10. 1002/14651858. CD 011511. pub 2. Martineau, A. R. ; Jolliffe, D. A. ; Hooper, R. L. ; Greenberg, L. ; Aloia, J. F. ; Bergman, P. ; Dubnov-Raz, G. ; Esposito, S. ; Ganmaa, D. ; Ginde, A. A. ; et al. " Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: Systematic review and meta-analysis of individual participant data. ". BMJ 2017, 356, i 6583.

Références (2) • • • ABCdaire suivi collaboratif 0 à 5 ans, Suppléments de vitamine D, https: //enseignement. chusj. org/getmedia/fd 378 fab-46 b 5 -4472 -b 5717 ab 8 d 15 fec 16/Supplements-vitamine-D_fr. pdf. aspx, (mise à jour : novembre 2014) GODEL, John C. Société canadienne de pédiatrie, Comité de la santé des Premières nations, des Inuits et des Métis, « Les suppléments de vitamine D : Recommandations pour les mères et leur nourrisson au Canada » , Paediatr Child Health 2007; 12(7): 591 -8, (Énoncé reconduit le 30 janvier 2017) SANTÉ CANADA, La vitamine D et le calcium : Révision des Apports nutritionnels de référence, http: //www. hc-sc. gc. ca/fn-an/nutrition/vitamin/vita-d-fra. php#fnb 2, (date de modification : 22 mars 2012) STATISTIQUE CANADA, Niveaux de vitamine D chez les Canadiens, 2012 à 2013, http: //www. statcan. gc. ca/pub/82 -625 -x/2014001/article/14125 -fra. htm, (date de modification : 27 novembre 2015) IOM (Institute of Medicine). 2011. “Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. ” Washington, DC: The National Academies Press.

Remerciements • Je tiens à remercier Mme Marie Authier pour son aide généreuse et son support toujours constructif.