Vitamine B 12 Vitamine B 12 vormen Cyanocobalamine

Vitamine B 12

Vitamine B 12 vormen • Cyano-cobalamine: Komt niet in de natuur voor, maar wordt gebruikt in vele farmaceutische producten en in voedingssupplementen vanwege de stabiliteit en de lage kosten. In het lichaam kan het worden omgezet in de metabolisch actieve vormen van vitamine B 12 methylcobalamine en adenosyl-cobalamine • Hydroxocobalamine: Deze vorm wordt vaak gebruikt voor intramusculaire injecties. • Methyl-cobalamine: De actieve vorm. • Adenosyl-cobalamine: De actieve vorm in mitochondriën.

VB 12 methyleringscyclus

VB 12 inname en resorptie

VB 12 resorptie en opslag

VB 12 deficiëntie oorzaken ü Inadequate Inname Ø Deficiënt dieet (vegetariërs en alcoholisme) ü Gestoorde Absorptie Ø Auto-immuun gemedieerde atrofische gastritis of pernicieuze anemie (tekort aan functioneel intrinsic factor) Ø Ziekte of resectie van het ileum / Maagchirurgie Ø Bacteriële overgroei of parasitaire infecties van de darm Ø Pancreasinsufficiëntie Ø Geneesmiddelen (o. a. Metformine en PPI) ü Congenitale metabole oorzaken Ø Transcobalamine-II deficientie Ø IF disfunctie of deficientie ü Verlies Ø Verhoogde uitscheiding door ernstig lever-/nierlijden

VB 12 deficiëntie gevolgen ü Vitamine B 12 deficiëntie kan leiden tot megaloblastaire anemie ü Vitamine B 12 tekort kan leiden tot methyleringsafwijkingen die kunnen resulteren in: Ø productie vermindering van diverse neurotransmitters, zoals serotonine, melatonine en dopamine Ø productie vermindering van bijnierhormonen en meer dan 100 enzymen. Ø verminderd vermogen van detoxificatie o. a. verhoogde c. q. schadelijke niveaus van homocysteïne Ø productie vermindering van cellulaire energie.

VB 12 bepalingen • Totaal VB 12: – Meet inactief + actief vit. B 12 • Actief VB 12: – Biologisch beschikbare vit. B 12 fractie gebonden aan transcobalamine • Homocysteïne (HCN): – Niet specifiek → ook verhoogd bij foliumzuur deficiëntie (suppletie met foliumzuur kan VB 12 -deficiëntie maskeren) • Methylmalonzuur (MMA): – Specifieker dan HCN en sensitief → geeft VB 12 -deficiëntie op cellulair niveau aan – Echter niet op ELD lijst, dus niet vergoed als huisarts MMA aanvraagt

Diagnostiek PA (pernicieuze anemie) • IF (Intrinsic Factor-antistoffen) is bewijzend voor PA: Ø 50 -70 % sensitiviteit Ø 100 % specificiteit • PCA (Parietaal Cel antilichamen) is weinig bewijzend voor PA: ØHogere sensitiviteit ØLagere specificiteit

Tarieven bepalingen Bepaling Tarief (€) Nij Smellinghe (€) VB 12 totaal 9, 0 VB 12 actief ? Foliumzuur 7, 5 Ferritine 9, 0 MMA 66, 0 Homocysteine 50, 0 25, 0

Variatie bepalingen

Werkschema MCC Leeuwarden VB 12

Werkschema Nij Smellinghe VB 12 • VB 12 < 150 pmol/l: deficiënt • VB 12 150 -250 pmol/l: homocysteïne (sw >12 µmol/l) • VB 12 > 250 pmol/l: normaal

Spiegelen 2015 Polikl Orders 107198 25287 3 395 282 82 364 34105 11994 1 30 135 33 101 VB 12 2911 4996 14 85 27 29 Foliumzuur 1619 3488 5 74 1 18 Homocysteine 367 132 1 MMalonzuur 35 66 Hb MMZ/VB 12 1, 2% alle H 1, 3% F 01 H 33 K 01 R 04 T 12 1

Voorspellende waarde VB 12 • Optimale screening: sensitieve test bevestigen met specifieke test • VB 12 matige sensitiviteit • HCN en MMA betere sensitiviteit, minder specifiek • HCN ook verhoogd bij foliumzuur tekort, B 6 tekort, nierinsufficiëntie • MMA ook verhoogd bij o. m. nierinsufficiëntie

Voorspellende waarde VB 12 • Bij megaloblastaire anemie – < 148 pmol/L = sensitiviteit 95 -97% • Zonder klinische verschijnselen, op basis van verhoogde MMA – < 148 pmol/L: sensitiviteit 39%; PVW = 58 -78% • NHG: onvoldoende “bewijs” voordeel suppletie bij < 150 pmol/L? – Het “bewijs” is op grond van kliniek!

Voorspellende waarde VB 12 • Specificiteit ± 80% (< 150 pmol/L) • Pos. voorspellende waarde op basis van diagnose*: < 133 pmol/L, 22. 2% < 118 pmol/L, 30% < 96 pmol/L, 40% < 74 pmol/L, 50% • NPV: 98% bij VB 12 > 238 pmol/L – (op basis van intracellulaire VB 12 concentraties)# * Matchar et al. (Am J Med Sci 1994; 308: 276– 83) # Valente at al. Clin Chem. 2011 vol. 57 no. 6 856 -863

VB 12 beslisgrenzen • Gouden standaard ontbreekt – Klinische diagnose (neurologisch, hematologisch) – MMA – Homocysteine – Intracellulaire concentraties

Methylmalonzuur (MMA) (ref interval 90 -340 nmol/L) • MMA specificiteit niet goed gedefinieerd • Hoge sensitiviteit en neg. voorspellende waarde – MMA < 300 nmol/L: NVW = 98%* • lage specificiteit, met name in oudere populatie • Verhoogde MMA bij VB 12 > 150 pmol/L geen bevestiging van VB 12 def! • pas bij hele hoge MMA specificiteit (en PVW) voldoende hoog: – MMA > 1000 nmol/L: PVW = 98%# *Hvas A-M, Nexo E. Haematologica 2006; 91: 1506– 12. ; Valente at al. Clin Chem. 2011 vol. 57 no. 6 856 -863 # Valente at al. Clin Chem. 2011 vol. 57 no. 6 856 -863

VB 12 afkapwaarden en reflextesten • VB 12 afkapgrenzen: nog steeds controversieel • Referentiewaarden 150 -350 pmol/L • Reflex met MMA of HCN: – VB 12 -> 100 -150 pmol/L? (�sens; �spec) – VB 12 -> 150 -250 pmol/L? (�sens; �spec) • Aspecifieke klachten en VB 12 diagnostiek leidt tot slechte PVW

Homocysteïne (HCN) • voordelen – goedkoper dan MMA (€ 25 vs € 66) – snelle turn-around tijd (dag vs week) • nadelen – (nog) minder specifiek dan MMA

Retrospectief onderzoek NS • VB 12 < 150 pmol/L -> HCN verhoogd in 85% – Accepteren 15% “vals” verlaagde VB 12 – HCN uiteraard niet 100% specifiek! • VB 12 150 -250 pmol/L -> 30% normale HCN – Geen vervolgonderzoek nodig – In 70% foliumzuur def. ? Nierinsuff. ? B 6 def. ? VB 12 def? • VB 12 >250 pmol/L-> 50% verhoogde HCN – foliumzuur def. ? Nierinsuff. ? B 6 def. ? Toch VB 12 def?

Conclusie • Positief voorspellende waarde van B 12 (en HCN) altijd hoger bij specifieke klachten • Specificiteit klachten (neurologisch) met name in ouderen erg lastig • < 150 deficiënt beschouwen • > 150 -250 twijfel, dus HCN ter uitsluiting! • Altijd nierfunctie (ouderen) en eventueel foliumzuur bepalen • >250 vrijwel uitgesloten (klinisch handelen)