Physiologie du mtabolisme Phosphocalcique Dr Dina KHNABA Pr

Physiologie du métabolisme Phosphocalcique Dr Dina KHNABA – Pr Hanan RKAIN Service de Rhumatologie, Hôpital El Ayachi, Pr Najia. Hajjaj-Hassouni Salé, le 31/10/13

Introduction ▪ Le calcium et le phosphore: rôles fondamentaux en Physiologie; ▪ Squelette: lieu de réserves rapidement mobilisables de calcium et de phosphate; ▪ Homéostasie phosphocalcique: grandeur régulée de l’organisme; ▪ Régulation hormonale en étroite collaboration faisant intervenir la PTH, la Vitamine D, la calcitonine et les Phosphatonines; ▪ Intérêt d’une bonne connaissance de la physiologie du métabolisme phosphocalcique pour la compréhension de ses applications en Rhumatologie.

OBJECTIFS PLAN Calcium et du Phosphore: Rôles, 1. Décrire le métabolisme du calcium et du Répartition dans l’organisme, phosphore et leur répartition dans l’organisme Cycles 2. Préciser les différents intervenants dans l’homéostasie phosphocalcique ainsi que leur Parathormone Vitamine D Calcitonine Phosphatonines mécanisme d’action 3. Identifier quelques applications du métabolisme phosphocalcique en Rhumatologie. Evaluation apports en Calcium Explorations du métabolisme phosphocalcique Applications en Pathologie

Objectif N° 1 Décrire le métabolisme du Calcium et du Phosphore et leur répartition dans l’organisme

Rôles du calcium et du phosphore Calcium Charpente osseuse Phosphore (Hydroxyapatite) (Ca 10(PO 4)6(OH)2) Forme Libre - Second messager intracellulaire - Rôle neuromusculaire - Coagulation sanguine - Cofacteur enzymatique Forme Libre - Composition de molécules biologiques indispensables - Pouvoir tampon - Activation de molécules biologiques - Régulation enzymatique

Répartition du calcium dans l’organisme Calcium total Tissus mous 1% Non Diffusible 65% Ca protéines 80% Ca globulines 20% Os : 99% Sang Diffusible 55% Ca Anions 5% Phosphate de Ca 15% Pool calcique échangeable Hydroxyapatite 85% Résistance mécanique Réserve calcique ++Ca ionisé 95% Régulé

Répartition du Phosphore dans l’organisme Phosphates OS 85, 5 % Tissus mous 14% Extracellulaire 0, 1% Hydroxyapatite Organique PP , PL 2/3 Inorganique 1/3 : Dosé

Cycles du calcium et du phosphore Besoins Calcium Phosphates 1 g/jr Variables ( âge , grossesse ) Largement couverts par L’alimentation Entrées Alimentaire (laits , eaux ) Alimentaire Sorties Selles, urines, sueurs Selles, urines

Apports / Calcium Physiologie du calcium et des phosphates Revue du rhumatisme monographies 79 (2012) 203– 209

Teneur des eaux minérales marocaines en Na+, Ca 2+ et Mg 2+ Teneur en mg/l Na+ Sidi Ali Ca 2+ 25. 5 12. 02 Prix (Dh) 1. 5 L Mg 2+ K+ Bicarbonate 8. 70 8 103. 7 4. 50 Ain Ifran 3 17. 63 40. 61 1 402. 6 4 Ain Saiss 8 63. 5 35. 5 1 372 4. 30 Ain Soltan 4 70 44 8 216. 55 4. 55 Sidi Hrazem Oulmes 120 70 40 8 335 4. 35 313. 5 108 57. 39 22 854 5. 95 (1 L)

Teneur des eaux de table marocaines en Na+, Ca 2+ et Mg 2+ Teneur en mg/l Na+ Ca 2+ Mg 2+ bicarbonate Bahia 46 8. 02 7. 29 42. 7 Ma’zine 52 11. 22 9. 72 Ciel 28. 7 13. 8 3. 5 Hania 36. 5 15. 23 8. 75 79. 8

Apports /Phosphates Physiologie du calcium et des phosphates Revue du rhumatisme monographies 79 (2012) 203– 209

Cycle du calcium Entrées Sorties Disorders of calcium metabolism and parathyroid disease M. S. Cooper / Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 25 (2011) 975– 983

Cycle du Phosphore Entrées Sorties Physiopathologie rénale Troubles du métabolisme phosphocalcique Karim CHIKH

Objectif. 2 Préciser les différents intervenants dans l’homéostasie phosphocalcique ainsi que leur mécanisme d’action ▪ ▪ Parathormone Vitamine D Calcitonine Phosphatonines (FGF 23) A) Synthèse B) Mécanisme d’action C) Actions physiologiques

Parathormone (PTH) A) Synthèse B) Mécanisme d’action C) Actions physiologiques ▪ Hormone polypeptidique de 84 AA; ▪ Cellules principales des glandes parathyroïdiennes; ▪ Prépro-PTH →pro-PTH (réticulum endoplasmique) →PTH (vésicules de sécrétion); ▪ La sécrétion de PTH dépend directement de la [Ca²⁺extracellulaire ] Actualités sur les dosages de parathormone : des difficultés analytiques à l’interprétation des résultats en clinique Médecine nucléaire Volume 33 issue 1 détectée par le Ca. SR ( calcium sensing receptor)

Parathormone A) Synthèse B) Mécanisme d’action C) Actions physiologiques ▪ Liaison portion 1 -34 N- terminale, à un récepteur à 7 fragments transmbranaires PTHR 1 ▪ Active l’adénylcyclase (production d’AMPc) et Phospholipase C (pk C) Une cause de calcifications intracérébrales à connaître : la Pseudohypoparathyroïdie de type Ib Archives de Pédiatrie, Volume 15, Issue 9, September 2008, Pages 1433 -1436

Parathormone A) Synthèse B) Mécanisme d’action C) Actions physiologiques Action hypercalcémiante hypophosphatémiante Equilibre phosphocalcique : régulation et exploration EMC 18010 B 10

Vitamine D Alimentation A) Synthèse B) Mécanisme d’action C) Actions physiologiques Ergocalciférol Vitamine D 2 Origine végétale 1ère hydroxylation 2ème hydroxylation Vitamine D et insuffisance rénale chronique : regain d’intérêt pour une vitamine oubliée; Rev Med Suisse 2012; 8: 2140 -2145

Vitamine D A) Synthèse B) Mécanisme d’action C) Actions physiologiques VDR : récepteur de la vitamine D VDRE : éléments de réponse à la vitamine D RXR : récepteur de l’acide rétinoïque Equilibre phosphocalcique : régulation et exploration EMC 18010 B 10

Vitamine D A) Synthèse B) Mécanisme d’action C) Actions physiologiques Action hypercalcémiante et hyperphosphatémiante Vitamine D : un acteur majeur en santé ? Archives de Pédiatrie Volume 17, Issue 12, December 2010, Pages 1687– 1695

Calcitonine A) Métabolisme Actions physiologiques ▪ Hormone peptidique de 32 AA ▪ Synthétisée sous forme de pro-hormone par les cellules C de la thyroïde (cellules parafolliculaires) ▪ ½ vie = 15 min , Dégradée dans le foie et le rein ▪ Stimulus de la sécrétion : hypercalcémie http: //mapageweb. umontreal. ca/cabanat/bio 2412/Chapitre 18. html

Calcitonine A) Métabolisme B) Actions physiologiques Calcitonine m. Réabsorption tubulaire Ca ↑Excrétion urinaire du Ph Inhibition de la résorption ostéoclastique (action rapide) � Absorption Ca Action hypocalcémiante hypophosphatémiante

Phosphatonines (FGF 23) A) Métabolisme B) Actions physiologiques ▪ Principale actualité du métabolisme du Phosphore; ▪ Protéine glycosylée de 251 AA; ▪ Sécrété par l’os (ostéocytes, ostéoblastes et ostéoprogéniteurs) ▪ Circule accompagnée de nombreux fragments ; ▪ Seule la forme intacte est active; ▪ Se lie avec co-récepteur Klotho pour interagir avec une série de récepteurs transmembranaires; ▪ Hormone clé de l’homéostasie du Phosphore: Facteur phosphaturiant.

Le FGF 23 et son corécepteur KLOTHO http: //www. signaling-gateway. org/updates/200612/su-06122. html

Phosphatonines A) Métabolisme B) Actions physiologiques Action hypophosphatémiante FGF 23 et Klotho : les nouveaux incontournables du métabolisme phosphocalcique Archives de Pédiatrie 2011; 18: 686 -695

Autres acteurs dans la régulation du métabolisme phosphocalcique ▪ Glucocorticoïdes Inhibent action Vit D 3 active (intestin); � matrice osseuse ➔ ostéoporose cortisonique. ▪ Androgènes, œstrogènes Action anabolisante. ▪ Hormones thyroïdiennes Résorption osseuse avec hypercalciurie.

Objectif N° 3 Identifier quelques applications du métabolisme phosphocalcique en Rhumatologie

Évaluation apports en Calcium Auto-questionnaire fréquentiel d'évaluation de la ration calcique journalière de Fardellone

Explorations du métabolisme phosphocalcique (1) Méthodes Calcémie Colorimétrique totale Potentiométrique Valeurs usuelles 2, 2 – 2, 6 mmol/l Limites À jeun , ttt ( Ca , Vit D) Coût 65, 60 dhs Fonction rénale Correction /albumine si hypoalbuminémie [Ca « corrigé » (mmol/L) = Ca mesuré (mmol/L) + 0, 020 ou 0, 025(40 – alb (g/L))]. Calcémie Ionisée Potentiométrie 1, 10 -1, 20 mmol/l directe Anaérobie stricte 320 dhs Mesure rapide Correction PH: 7, 4 Calciurie de 24 h Colorimétrique < 0, 1 mmol/kg/jr Alimentation , Potentiométrie Hypercalciurie diurétiques Femme 250 mg/Jr Doser en // créat U Homme 300 mg/jr (validité recueil) hyper. Natriurie 40, 20 dhs

Explorations du métabolisme phosphocalcique (2) Méthodes Valeurs usuelles Limites Coût Phosphatémie Réact°avec molybdate d’ammonium 0, 80 -1, 60 mmol/l A jeun , le matin Éliminer prélèvement hémolysé Phosphaturie = sérum 10 à 20 mmol/24 h 3 jrs , peu d’interêt 53, 60 dhs RT ph <85% : fuite tubulaire de phosphore 25(0 H)Vit D immunodosage Parathormone 1ère générat. Ion: radio- Carence < 10 ng/m. L Pas de limites Insuffisance sévère 10 -20 ng/m. L Insuffisance modérée 20 – 30 ng/ml Recommandé > 30 ng/ml Immunologiques 10 – 65 ng/l 2ème génération: immuno-radiométrique 3ème génération: immuno-métrique Variabilité intertechnique Autres paramètres du MPC âge, sexe, statut ménopausique, … 78, 60 dhs 628 dhs 561 dhs

1. Variations pathologiques de la Applications en pathologie calcémie 2. Variation pathologique de la phosphorémie 3. Perturbations du métabolisme osseux Signes associés Penser à Hypercalcémie non parathyroïdienne : PTH Basse Myélome , Métastases osseuses Hypercalcémie PTH normale basse PTHrp ↑(Pth related protein ), Hyperthyroïdie , Granulomatoses >2, 6 mmol/l Autres : diurétiques thiazidiques , immobilisation PTH haute PTH normale haute Ca U ↓ Ca U ↑ ou N Hypercalcémie hypocalciurie familiale bénigne (sd de Marx) Hyperparathyroïdie primitive

Applications en pathologie 1. Variations pathologiques de la calcémie 1. Variation pathologique de la phosphorémie 2. Perturbations du métabolisme osseux Signes associés Penser à Créatinine élevée Insuffisance rénale PTH basse Hypoparathyroïdie HYPOCALCEMIE < 2, 1 mmol/l Vit. D ↓ Déficit en Vit D ( ostéomalacie, rachitisme ) Vit. D ↑ Rachitisme vitamino resistant PO 4↓ PTH haute PO 4↑ Pseudohypoparathyroidie

1. Variation pathologiques de la calcémie 2. Variations pathologiques de la phosphorémie Applications en pathologie Signes associés 3. Perturbations du métabolisme osseux Penser à Insuffisance rénale Clairance↓ Hyper Phosphatémie > 1, 5 mmol/l Clairance Nle Calcémie ↓ou Nle basse Calcémie haute PTH↓ Hypoparathyroïdie PTH ↑ Pseudohypoparathyroidie Myélome , méta osseuses granulomatoses hyperthyroïdie …

1. Variation pathologiques de la calcémie Applications en pathologie 2. Variations pathologiques de la phosphorémie 3. Perturbations du métabolisme osseux Signes associés Penser à Calcémie ↑ hyperparathyroïdie primitive Calcémie Nle Tubulopathie ( sd de fanconi) Hyperphosphaturie Hypophosphatémie < 0, 8 mmol/l Hypophosphaturie Origine extrarénale : Insuffisance d apport , chélateurs de P carence en vitamine D

1. Variation pathologiques de la calcémie III. Application en pathologie 2. Variation pathologique de la phosphorémie 3. Perturbations du métabolisme osseux Définition Anomalies phosphocalciques Maladie diffuse du squelette; Bilan phosphocalcique normal Diminution de la résistance Ostéoporose Marqueurs du remodelage osseux osseuse→ risque accru de fractures Défaut de minéralisation de la Hypocalcémie matrice pré-osseuse édifiée par Hypophosphatémie Ostéomalacie les ostéoblastes (le tissu ostéoïde). ↑ des PAL Hypocalciurie Hypovitaminose D

Stries de Looser-Milkman Ostéomalacie HEY

La parathormone : apport dans la stratégie diagnostique et thérapeutique de l’hyperparathyroidie primaire REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2009 - N° 411

Conclusion ▪ Il existe une régulation permanente du métabolisme du calcium et du phosphore faisant intervenir plusieurs facteurs; ▪ L’objectif de cette régulation est: l’homéostasie phosphocalcique; ▪ La compréhension des mécanismes physiologiques du métabolisme phospho-calcique permet de guider la démarche diagnostique et thérapeutique dans plusieurs situations en Rhumatologie.