GONAD HASTALIKLARI Ankara niversitesi Tp Fakltesi Endokrinoloji ve

GONAD HASTALIKLARI Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Genital Organların Gelişimi • İntrauterin dönemin 7. haftasına kadar fetal kanal farklılaşmamıştır • Müller kanalından fallop tüpleri, uterus ve vajinanın 1/3 üst kısmı oluşur • Wolffian kanaldan epididim, vas deferens, seminal vezikül ve ejakulat kanallar oluşur • Wolffian kanalın farklılaşması testosteron bağımlıdır; bu da testislerin var olmasını gerektirir

Dış Genital Yapının Gelişimi • Untrauterin 8. haftaya dek dış genital yapı belirgin değildir • Overlerin varlığında veya herhangi bir gonad yoksa dış genital organlar kadın cinse özgü gelişir • Fetal testis oluşup androjen ve anti-Mülleriyen hormon salgılarsa erkek cinse farklılaşma başlar • Testosteron 5 -α redüktaz ile dihidrotestosterona döner ve dış genital yapı erkek cinse özgü gelişir

Seksüel Farklılaşma Bozuklukları 1 - Gonadal farlılaşma bozuklukları • En sık nedenler erkeklerde Klinefelter sendromu, kadınlarda Turner sendromu 2 -Kadın psödohermafroditizm • Başlıca neden konjenital virilizan adrenal hiperplazi (21 -α hidroksilaz, 11 -β hidroksilaz, 3 -β hidroksisteroid dehidrojenaz, 17, 20 -liyaz enezim eksikliği 3 -Erkek psödohermafroditizm • En önemli nedenleri androjen direnci, testosteron sentez defektleri ve 5α redüktaz enzim eksikliği 4 -Sınıflandırılamayan cinsel gelişim bozuklukları • Erkeklerde hipospadias, kadınlarda vajina-uterus-fallop tülerinin olmaması (Rokitansky-Küster sendromu)

İnterseksüalite Durumları • Her yeni doğanın genital muayenesi yapılmalı • Şüpheli vakalarda neden araştırılmalı • Cinsiyet en kısa zamanda belirlenmeli • İlk 18 ay içinde düzeltici operasyon yapılmalı • Vakanın en çok hangi cinse benzediği önemli

PUBERTE • Çocukluktan yetişkinliğe geçiş ve cinsel olgunlaşma dönemi • Başlangıç yaşı endojen ve ekzojen faktörlerden etkilenmekte • Etnik gruplara ve cinsiyete göre başlama yaşı değişir • Beyaz ırkta pubertenin başlama yaş aralığı: - Kızlarda = 8 -12 yaş - Erkeklerde = 9 -13 yaş

Erken Puberte (Puberte Prekoks) Nedenleri • Santral (komplet veya gerçek) Gn. RH bağımlı izoseksüel erken puberte -Konstitüsyonel (ailevi yatkınlık gösterir) -İdiyopatik (kızlarda daha sıktır ve EEG bozukluğu eşlik edebilir) -Santral sinir sistemi hastalıkları (genelde tümörler nedendir) -Androjene maruziyet sonrası • İnkomplet (yalancı) Gn. RH bağımlı olmayan izoseksüel erken puberte Erkekler: Gonadotropin salgılayan tümörler, androjen aşırı üretimi, testiküler veya adrenal tümörler (virilizan konjenital adrenal hiperplazi), prematür Leydig ve germ hücre olgunlaşması Kızlar: Over kistleri, östrojen salgılayan tümörler, ağır hipotiroidi Her iki cinsde: Mc Cune-Albright sendromu • İnkomplet kontraseksüel erken puberte Erkekler: Östrojen salgılayan tümör Kızlar: Androjen salgılayan tümör, virilizan konjenital adrenal hipperplazi • Gonadotropin veya seks hormonlarında maruziyet nedeniyle erken puberte • Pubertal gelişimde farklılaşma -Prematür telarş -Prematür menarş -Prematür pubarş -Adölesan jinekomasti

Erken Pubertede Tedavi • Gerçek yapısal ve idiyopatik puberte prekoksda Gn. RH agonistleri (lueprolide, histrelin) • Yalancı puberte prekoksda Leydig ve germ hücre olgunlaşmasında= Ketokonazol Uzun süreli androjene maruz kalan erkeklerde= Gn. RH agonistleri Östrojen salgılayan tümörü olan kızlarda= Medroksiprogesteron veya Gn. RH agonistleri Mc Cune Albright sendromlu kızlarda= Testolakton (aromataz inhibitörü) ve Spironolakton (antiandrojen) kombinasyonu • Gonadotropin veya gonad steroidlerine maruziyet nedeniyle erken cinsel olgunlaşma Prematür telarş, adrenarş ve menarş= Genellikle tedavi gerekmez Adölesan jinekomasti= Testolakton ve dihidrotestosteron verilebilir, cerrahi tedavi de gerekebilir

Gecikmiş Puberte Nedenleri • Konstitusyonel gecikmiş puberte • Hipogonadotropik hipogonadizm Merkezi sinir sistemi hastalıkları: Tümörler, diğer edinsel hastalıklar, hipofiz ve hipotalamusun konjenital bozuklukları, infeksiyon, travma, irradyasyon • Hipotalamo-hipofiz aksındaki genetik defektler İzole gonadotropin eksikliği: Kallmann sendromu Birden fazla hipofiz hormonu eksiklikleri Çeşitli hastalıklar: Prader Willi, Laurence-Moon, Bardet-Biedl sendromları, kronik hastalıklar, kilo kaybı, anoreksia nervoza, kadın atletlerde artmış fiziksel aktivite, hipotiroidi • Hipergonadotropik hipogonadizm Erkekler -Klinefelter sendromu -Primer testis yetersizliğinin diğer tipleri (kemoterapi) -Testislerin enzimatik defektleri -Anorşi veya kriptorşidizm Kızlarda -Turner sendromu -Primer over yetersizliğinin diğer tipleri Psödo-Turner sendromu Noonan sendromu XX ve XY gonadal disgenezi-

Konstitusyonel gecikmiş puberte • • • Ailede gecikmiş puberte hikayesi vardır Erkek çocuklarda daha sıktır Yaşdaşlarından daha kısa boyludurlar Kemik yaşına göre büyüme hızı uygundur Kemik yaşı kronolojik yaşın altındadır (- 2 SD) VP/PT oranı <0. 98 ancak tam önikoid değildirler 18 yaşına dek puberte başlar Hormonal profil hipogonadotropik hipogonadizme uyumludur LHRH testinden sonra LH artışı tanıyı destekler Tanı konması için diğer nedenler ekarte edilmelidir

Kallmann Sendromu • En sık izole gonadotropin eksikliği nedeni • Olfaktor lob hipoplazi veya aplazisi ile birlikte olduğundan hiposmi ya da anosmi ile birliktedir • Sıklıkla X’e bağlı geçişli olup genelde erkeklerde görülür • Xp 22. 3’deki KAL geni mutasyonuna bağlıdır • Yüzde orta hat defektleriyle birlikte olabilir (yarık damak, tavşan dudak) • İnmemiş testis, jinekomasti, obezite, böbrek ve kemik problemleri sıkça görülür • Tanısında kranyal MRI yardımcı olur, olfaktor sulkusların gelişmemiş olduğu görülür

Klinefelter Sendromu • • Testis yetersizliğinin en sık konjenital sebebi Kromozomal anomali 47 XXY Mozaik formları olabilir (46 XY+47 XXY, 48 XXYY) Fenotip erkek; testisler küçük, penis genelde hipoplazik, dış genitalya maskülen • Kulaç boyu, uzunlamasına boydan küçük, ancak VP/PT oranı da 1’in altında (tam önikoid değiller) • Jinekomasti, infertilite, zeka geriliği, kişilik ve davranış bozuklukları sık

Turner Sendromu • Kadınlarda konjenital amenore nedeni • 45 X gonadal disgenezi olarak bilinir • Mozaik formları: 45 X+46 XY, 45 X+47 XXX, 45 X+46 XX+47 XXX • Kısa boy, seksüel infantilizm, streak gonadlar, mikrognati, kısa ve yele tarzı boyun, kubitus valgus, iç organ anomalileri ile seyreder • Ortalama boyları 143 cm civarıdır • Büyüme hormonu düzeyleri normaldir, buna karşın büyüme hormonu tedavisiyle boy uzaması sağlanabilir • İşlevsel gonadlar olmadığı için normal şartlarda çocuk sahibi olamazlar

Gecikmiş Pubertede Tedavi • Konstitusyonel gecikmiş pubertede Psikolojik destek tedavisi Gerekirse kısa süre ve düşük dozda seks steroidi tedavisi yapılabilir • Hipogonadotropik hipogonadizmde Sebebe yönelik tedavi (santral sinir sistemi tümöründe ekzisyon, anoreksia nervozada psikiyatrik tedavi ve beslenme tedavisi, hipotiroidinin L-T 4 replasmanıyla tedavisi, vs…) Gn. RH infüzyonu LH, FSH veya h. CG, h. MG tedavileri Cinsiyete özgü seks hormonu replasmanı • Hipergonadotropik hipogonadizmde Cinsiyete özgü seks hormonu replasmanı Erkeklerde= Testosteron enanthate, 6 -9 ay 28 günde bir 50 mg başlanıp 3 -4 yıl içinde 2 -3 haftada bir 200 -300 mg. a çıkılır Kızlarda= İlk 4 -6 ay 5 μg/gün etinil östradiol veya 0. 3 mg/gün konjuge östrojen başlanır. Kesilme kanaması başlayınca siklik tedaviye geçilir ve 1 -2 yıl içinde östrojen dozu da arttırılarak siklusun 1 -21. günleri arası 0. 6 -1. 25 mg/gün konjuge östrojen veya 10 -20 μg/gün etinil östradiol, 12 -21. günleri arasında ise 5 mg/gün medroksiprogesteron asetat verilir.

Polikistik Over Sendromu Kadınlardaki en önemli infertilite nedeni (sıklığı %6 -8) • • Menstrüel siklus bozuklukları (genelde oligoamenore) Anovulatuvar sikluslar Hiperandrojenemi Hirsutizm, akneiform lezyonlar veya erkek tipi saç dökülmesi • Pelvik USG’de polikistik overlerin saptanması (%80) • LH/FSH >2 • Obezite (android tip) ve insulin direnci

Polikistik Over Sendromunda Tedavi 1. Obezitede kilo kaybı 2. Oral kontaseptifler (östrojen+progesteron) 3. Antiandrojenler (spironolakton, siproteran asetat, flutamid) 4. İnsulin duyarlılaştırıcılar (metformin, glitazonlar) 5. Klomifen, Gn. RH agonistleri, FSH

Jinekomasti Sebepleri • Fizyolojik • İlaçlar -Neonatal dönem -Puberte -Yaşlılık -Amfetamin -Androjen -Simetidin -Omeprazol -Ranitidin -Dijital -Koryonik gonadotropin -Östrojen -Marijuana -Metildopa -Amiodaron -Kaptopril -Enalapril -Verapamil -Nifedipin -Reserpin -Spironolakton -Fenotiazin -Diazepam -Trisiklik antideprasanlar -Siproteran -Flutamid • Endokrin Hastalıklar -Primer hipogonadizm -Hiperprolaktinemi -Hipertiroidi -Hipotiroidi -Androjen reseptör hastalıkları • Sistemik hastalıklar -Siroz -Üremi -Malnütrisyonun tedavisi • Tümörler -Germ hücre ve Leydig hücre tümörleri -Feminize eden adrenokortikal tümörler -h. CG salgılayan non-trofoblastik tümörler • İdiyopatik

Jinekomasti • Klinik bulguları Memelerde hassasiyet: %40 Memede ağrı: %25 • Yapılması gereken tetkikler Androjen düzeyleri, h. CG, östradiol, prolaktin, tiroid hormonları, Mamografi (özellikle tek taraflı ve düzensiz olanlarda) Meme ultrasonografisi ve gereğinde testis ultasonografisi • Tedavi İlaçlara bağlı olarak gelişende ilacın kesilmesi Ağrı için: Tamoksifen ve klomifen sitrat Fibrozis geliştiyse ve estetik amaçlı: Mamoplasti