GNRH AGONST LE OVULASYON TETKLENMES Do Dr Ahmet

GNRH AGONİST İLE OVULASYON TETİKLENMESİ Doç. Dr. Ahmet Zeki Işık İRENBE ÜYTE Merkezi, Alsancak-İzmir TJOD 2014

OHSS • IVF sikluslarında en korkulan komplikasyon • Hospitalizasyon, potansiyel ölümcül komplikasyonlar • (3/100000 siklus)

OHSS • Insidans: Şiddetli form %2 -3* • Hafif formu: %20 -30 Papanikokolaou EG et. al. Fertil Steril 2006,

OHSS Neden olan temel faktörler 1 - Çoklu follikül gelisimi 2 - h. CG !!!! İndüklenen sitokinler VEGF Oosit maturasyonu icin kullanılan eksojen h. CG Gebelik oluşursa endojen h. CG Orvieto R. Hum Reprod 2005, Mathur RS et. al. Fertil Steril 2000,

OHSS YENİ KORUNMA STRATEJİSİ Gn. RH antagonist protokol Oosit maturasyonu için Gn. RH agonist kullanılması Griesinger G et. al. Reprod Biomed Online 2006, 13: 628 -638 Al-Inany et. al. Reprod Biomed Online 2007, 14: 640 -649

h. CG LH homolojisi Kolay elde edilmesi Uzun yarı ömür Oosit maturasyonunda tercih sebebi

h. CG • Fizyolojik LH ve FSH midsiklus pikinden farkı? ? • h. CG ye bağlı LH aktivitesi luteal faz boyunca devam eder (8 -10 gün) • Çok sayıda korpus luteum, yüksek serum progesteron ve estradiol seviyeleri, sonuçta endojen LH aktivitesinde azalma ve luteoliz dolayısıyla uzun süreli LH benzeri etki avantajlı • h. CG luteal faz boyunca implantasyon için gerekli VEGF ve FGF 2 ve sitokinlerin (LIF)upregulasyonunu sağlar. Fauser and Devroey. Trends Endocrinol Metab 2003; 4, 236 -242

Gn. RH agonist • Gn. RH antagonist sikluslarda Gn. RH agonist reseptör düzeyinde antagonistin yerini aldığı için kullanılabilir. Flare up etki ile gonadotropin piki sağlanır • Gonadotropin piki natürel siklusa benzer Fakat belirgin farklar vardır Natural siklus LH pikinde 3 faz vardır ve 48 saat sürer Gn. RH agonist ile gonadotropin piki ise 24 -36 saat sürer Bu da Gn. RH agonist trigger siklusta total gonadotropin düzeylerinde belirgin olarak azalmaya neden olur. Gonen et. al. 1990 J. Clin. Endocrinol. Metab. Itskovitz et. al. 1991 Fertl Steril

Agonist trigger ile MII oosit sayısı fazla fakat implantasyon ve klinik gebelik oranları düşük, erken gebelik kaybı fazla (2005) (%6 gebelik % 79 klinik kayıp)

Agonist trigger grupta düşük gebelik oranları nedeniyle çalışma durduruldu.

Gn. RH agonist Ovaryen stimulasyon+ Gn. RH agonist trigger Endojen LH seviyesinde belirgin azalma Luteal Faz desteği modifikasyonu Humaidan et. al. 2009 Reprod Biomed Online Humaidan et. al. 2010 Fertil Steril

• Gn. RH analog ile ovulasyonun tetiklendiği sikluslarda standart luteal faz desteği yetersizdir ve düşük konsepsiyon oranları ile birliktedir. • Babayof R et. al. Hum Reprod 2006; 21: 1260 -5 Kolibianakis EM et. al. Hum Reprod 2005; 20: 2887 -92 Humaidan P et. al. Hum Reprod 2005; 20: 1213 -20

• LUTEAL FAZ PROBLEMİNİ NASIL ÇÖZELİM? ? ?

Düşük doz h. CG? ?

Normoresponder hasta grubunda 35. saatte 1500 IU h. CG eklenmesi ile 10000 IU h. CG ile karşılaştırıldığında normal luteal faz ve benzer gebelik oranları 12. saat h. CG grubunda daha düşük gebelik oranları

Hyperresponder hasta grubunda 35. saat 1500 IU h. CG ile siklus başına %50 klinik gebelik ve canlı doğum oranları Sadece 1 hastada yatış gerektirmeyen geç başlangıçlı OHSS

• Humaidan et. al. RCT • 302 normoresponder hasta • Gebelik oranlarında anlamlı fark yok 10000 IU h. CG Gn. RH agonist+1500 IUh. CG Gebelik % 31 24 OHSS% 2 0 Humaidan P et al. Fertil Steril 2010; 93: 846 -54

Retrospektif OHSS riski yüksek 71 hastada SET Transfer başına %52 klinik gebelik oranı %8 düşük oranı 1 hastada geç başlangıçlı OHSS

DUAL TRIGGER Gn. RH agonist (endojen LH+FSH piki) Düşük doz h. CG (uzun LH aktivitesi) Shapiro et. al. 2008 Fertil Steril

• RETROSPEKTİF • Shapiro et. al. yüksek OHSS riski olan hasta grubunda dual trigger kullanmış ve transfer başına %58 gebelik oranı bildirmiştir. Bu çalışmada 182 hastanın sadece birinde geç başlangıçlı OHSS gelişmiştir.

Agresif LUTEAL destek? ?

• LH implantasyonda önemli fakat kritik olmayabilir? ? • Gn. RH agonist supresyon ile frozen embryo sikluslarda düşük luteal LH seviyelerine rağmen çok iyi gebelik oranları bildirilmiş. * • Trigger günü serum E 2 seviyelerinde düşüş olması endometrial reseptiviteyi olumsuz etkileyebilir. • Gn. RH agonist trigger da trigger günü yüksek pik E 2 düzeyleri iyi prognostik faktör olarak gösterilmiş**. *Daya S. Cochrane Database Sys Rev 2000: CD 001299 ** Kummer N et. al. Fertil Steril 2011; 96: 63 -8

Yüksek doz estradiol ve progesteron ile modifiye luteal faz desteǧi • Yüksek OHSS riski olan hasta grubunda ise Babayof ve ark. tarafından Gn. RH agonist trigger sonrası yoğun estradiol ve progesterone tedavisi önerilmistir (2006) Fakat bu çalışma sonrası sonuçlar hayal kırıklığı yaratmıştır. Devam eden çalışma sonuçlarında da bu bulguların desteklenmesi nedeniyle en son olarak Griffin ve ark tarafından trigger günü estradiol seviyelerine bakılması önerilmistir. >4000 pg/ml olan hastalarda estradiol ve progesteronla yoğun luteal faz desteği, <4000 pg/ml olan hastalarda ise dual trigger (Gn. RH agonist+ 1000 IU HCG) ve yoğun luteal faz desteği beraber önerilmiştir.

• Gn. RH Agonist trigger prognostik faktörler • Pik Serum E 2 ≥ 4000 pg/m. L • LH seviyesi • Pik E 2 seviyesi ≥ 4000 pg/m. L olan hasta grubunda klinik gebelik oranları fazla bulunmuş. Serum LH seviyeleri de yüksek saptanmış. Kummer N et. al. Fertil Steril 2011; 96: 63 -8

Retrospektif OHSS riski yüksek olan ve pik E 2<4000 pg/m. L olan hastalarda 1 mg leuprolide acetate+1000 IU h. CG+ yoğun luteal faz desteği klinik gebelik oranlarında artış (%52. 9 vs 30. 9)

YOĞUN LUTEAL FAZ DESTEĞİ • 50 mg IM Progesteron (günlük) • 0. 3 mg transdermal E 2 patch (gün aşırı) • 10. gebelik haftasına kadar • Serum E 2 ve P seviyeleri monitorizasyonu (3 -7. günler)ve haftalık • P>20 ng/m. L • E 2>200 pg/m. L • P max 75 mg/gün • E 2 max 0. 4 mg patch ve ilave 4 mg oral mikronize verilerek • Bu yaklaşımla %52. 9 canlı doğum bildirilmiş

OHSS den korunarak konsepsiyon oranlarını arttırmak için E 2≥ 4000 pg/m. L Yoğun luteal faz desteği E 2<4000 pg/m. L Dual trigger (agonist+1000 IU h. CG) Yoğun luteal faz desteği Engmann L. et. al. Fertil Steril 2012

Oosit veya embryo vitrifikasyonu? ? ?

• Geç başlangıçlı OHSS den korunmak için Freeze all stratejisi • Slow freezing başarısı her ne kadar iyi olsa da optimal değil

OHSS den korunmak? Embryo viabilitesinde azalma, çözdürme sonrası başarıda azalma? ? ?

• Vitrifikasyonla beraber kryoprezervasyon programlarının efektivitesi artmış • Daha güvenli • Fresh oosit/embryo ile benzer implantasyon oranları elde ediliyor.

Ne yapalım? 1. COH-antagonist 2. Oosit veya Embryo Vitrifikasyonu 3. Natürel siklusta embryo transferi 4. OHSS yok (erken-geç) 5. Luteal faz destek sorunu yok

248 hasta 96 hasta : agonist+ oosit vitrifikasyon 152 hasta : coasting Klinik gebelik(%50 vs %29. 5) ve implantasyon oranları (%32. 1 vs %19. 2) vitrifikasyon grubunda daha fazla Coasting: %18. 7 OHSS

• Embryo transferinin natürel siklusa ertelenmesinin diğer faydası da suprafizyolojik steroid hormon düzeylerinin embryo üzerine toksik etkisinin kaldırılması Shapiro B et. al. Fertil Steril 2011

Devam eden klinik gebelik oranları Agonist grubunda daha düşük !!!

COCHRANE • Oosit maturasyonunda Gn. RH agonist kullanımı ile h. CG kullanımına göre daha düşük canlı doğum oranları saptanması nedeniyle Cochrane 2011 de rutin Gn. RH kullanımı önerilmemistir. Fakat ilk calışma sonuçlarını dikkate alan bu metaanaliz sonrasında yapılan yeni çalışmalar bunu desteklememektedir. (Humaidan Polyzos 2012, Humaidan et. al. 2012 b)

OHSS riski yüksek olan durumlarda öneriler • • Taze transfer ve düsük doz h. CG eklenmesi (dual trigger) • 25 follikülün üstünde ise total freeze veya yoğun luteal faz desteği- düşük doz h. CG eklemeden • Trigger gününde estradiol konsantrasyonu<4000 pg/ml olan olgularda dual trigger(1000 IU h. CG) ve yoğun luteal faz desteği (Kol et. al. 2012)

İRENBE PROTOKOLÜ • Follikül sayısı 10 -15 arası vakalarda ve E 2 düzeyi 2500 – 3000 pg/ml arası vakalarda dual trigger ( 0. 2 decapeptyl, 1/3 Ovitrelle) • Follikül sayısı 15 -20 arası ve E 2 düzeyi 3000 -4000 arası vakalarda dual trigger (0. 2 decapeptyl ¼ ovitrelle) • E 2 > 4000 ve follikül sayısı 20 ve üzerinde sadece anolog trigger eğer oosit sayısı 25 in altında ise ve şOHSS Hx yoksa ¼ ovitrelle veya 1500 hcg 35. saat desteği veya yoğun luteal destek. • Oosit sayısı 25 ve üzeri total freeze. • Tüm hastalarda ilk 2 gün, 2 x 1 endol supp, dostinex gün aşırı 0. 5 mg, işlem sonrası HES 1000 cc • All freeze hastalarda 3 -5 gün antagonist 1 x 1 devam

İRENBE Sonuçlar – Anolog trigger. Dual trigger n= 82 Anolog trigger n=81 Ortalama yaş ± SD 30. 25 ± 4. 9 29. 5 ± 4. 3 Ortalama oosit ± SD 20. 5 ± 9. 5 23. 6 ± 9. 5 Ortalama MII ± SD 15. 7 ± 7. 4 19. 37 ± 8. 8 Ortalama 2 PN ± SD 10. 7 ± 6. 6 13. 9 ± 8. 8 Gebelik % 50. 7 51. 8 Klinik-devam eden gebelik % 37. 5 29. 4

İRENBE sonuçlar-2 • 81 anolog trigger vakasında 1 empty follikül sendromu, • 24 total freeze • Total freeze FET- % 62. 5 gebelik, % 35. 9 Klinik gebelik • Ortalama ET 1. 4 • Empty follikül % 1. 4 (Kummer 2013), • Tek vakamızda hcg rescue, 1 MI, ertesi gün MII, late ICSI 2 PN, iyi kalite blastosist dondurma. Tek canlı doğum • Gerek dual trigger gerekse anolog trigger grubunda şOHSS görülmedi.

Seyhan et al. 2013 Hum Reprod 30 Nisan • 23 hastalık bir seride Mc Gill ve Anatolia Merkezlerindeki 23 aşırı yanıt veren hastada anolog trigger ve 35. saat 1500 IU h. CG ile tetiklenme sonrası 5 vakada (5/23) erken başlangıçlı şiddetli OHSS rapor ettiler. Vakalarda anolog trigger dışında coasting, cabergoline, metformin gibi önleyici tedbirler alınmasına rağmen gerçekleşen ve hospitalizasyon gerektiren bu vakalar bu konuda yine de çok dikkat edilmesi gerekliliğini ortaya koyuyor. • Fatemi et al. 2014 18 February • Anolog trigger all-freeze ve hiç hcg olmamasına rağmen 2 vakada hastane yatışı ve parasentez gerektiren şOHSS gelişti.

• Gonadotropin-releasing hormone agonist trigger and freeze-all strategy does not prevent severe ovarian hyperstimulation syndrome: three cases • • Ali Sami Gurbuz, MD. , a Funda Gode, MD. b, Necati Ozcimen c Ahmet Zeki Işık b MD • a: Novafertil IVF Centre, Konya, Turkey • b: IRENBE IVF Centre; Izmir, Turkey • c: IVF Center, Medicana Hospital, Konya, Turkey

SONUÇ • Gn. RH agonist trigger h. CG ile oosit maturasyonuna ciddi bir • • • alternatiftir. Daha güvenlidir, hasta dostudur ve h. CG ye göre çeşitli fizyolojik avantajları vardır. Fakat Gn. RH agonist trigger sonrası en uygun luteal faz desteği halen araştırılmaktadır. Rutin h. CG kullanımının hastanın rahatlığı, ihtiyacları ve OHSS den korunma açısından ciddi anlamda sorgulanması gerekir. Henüz 1500 IU 35. saat HCG uygulamasının ve dual trigger uygulamasının şOHSS açısından güvenirliliği net değildir. Anolog trigger ve freeze all stratejisinde ilave olarak luteal antagoniste 3 -7 gün devam edilmesi OHSS free klinik alternatifi yaratabilir. (Lainas GT et al, 2009, 20011, 2013)