Polikistik Over Sendromunda Ovulasyon ndksiyonu 13 Ulusal Jinekoloji

Polikistik Over Sendromunda Ovulasyon İndüksiyonu 13. Ulusal Jinekoloji ve Obstetrik Kongresi 11‐ 15 Mayıs 2015, ANTALYA Doç Dr Ilgın TÜRKÇÜOĞLU İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite BD

Polikistik Over Sendromundaki Sağlık Sorunları • Obezite (%61) • İnsülin direnci • Glukoz intoleransı %31. 1 • Tip 2 DM %7. 5 • İnfertilite (ANOVULASYON) Legro R. S. et. al. JCEM 1999; 84: 165 -9

PCOS’da Ovulasyon İndüksiyonu • Yaşam stil değişikliği • İnsülin duyarlayıcı ajanlar • Selektif östrojen reseptör modülatörleri • Aromataz inhibitörleri • Gonadotropinler • Laparoskopik ovaryan drilling • ART

PCOS’da Tedavi Zorlukları Aşırı over yanıt eğilimi • FSH uyarısına artmış duyarlılık • Gonadotropin doz değişimlerine hassasiyet • • Tedavi direnci Gonadotropin doz ayarlama zorluğu Erken ve geç OHSS risk artışı Çoğul Gebelik (multifoliküler gelişim) Artmış siklus iptal riski

Kilo Kaybı Kilolu, Obez Normal kilolu ya da kilo veremeyen ya da Kilo kaybı ile ovulasyonu olmayan Klomifen Sitrat 3 sikluta ovulasyon yoksa ya da 6 ovulatuar siklusta gebelik yoksa Daha az agresif Cerrahi isteği yoksa FSH Başka cerrahi endikasyonlar Yakın takip mümkün olmayan Laparoskopik Ovaryan Drilling 6 Ovulatuar Siklustan Sonra Gebelik yoksa Spontan/ Klomifen / FSH ile ovulasyona rağmen gebelik elde edilemezse ART

Obezite • • Anovulasyon Tedavi (CC, Gnd) başarısızlığı ya da geç cevap Gebelik kaybı Geç gebelik komplikasyonları – Preeklampsi, GDM • %5’lik kilo kaybı spontan ovulasyon hızını artırmaktadır. • Tedavi seçenekleri • Yaşam stili değişikliği • Diyet • Exersiz • Medikal tedavi • Orlistat • Sibutramine • Bariatrik cerrahi Imani et al. , Fertil. Steril. 2002; 77, 91 -97

Klomifen Sitrat • Ucuz • Kullanımı kolay • Monitorizasyon gerekmez • Monofoliküler gelişim

CC Etki Mekanizması

CC Etkinlik PPCOS TRIAL 1 • 6 siklus tedavi ile – Ovulasyon hızı %48 – Gebelik hızı %30 – Canlı doğum hızı %23 – Legro RS et al. , N Engl J Med 2007; 356: 551– 66. • Çoğul gebelik oranı % 4 -8 (multifoliküler gelişim) • Ciddi OHSS nadir. • 6 siklustan uzun kullanımı önerilmiyor (>35 yaş 3 -4 siklus). • Konjenital anomalileri artırdığına dair veri yok. • Miscarriage oranları spontan gebeliklerle benzer (%10 -23). • Yan etkileri nadir – Mood değişiklikleri, vazomotor semptomlar, görmede azalma, çift görme, optik nöropati, bulantı, memede hassasiyet, pelvik rahatsızlık Thessaloniki ESHRE/ASRM‐Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Hum Reprod 2008; 23: 462‐ 77. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, Fertil Steril 2013; 100: 341– 8.

Klomifen Sitrat ile Ovulasyon İndüksiyonu Ultrasonografi ya da progesteron seviyesi ile monitorizasyon tedavi başarısını etkilemez D 2 -5 fark yok CC 50150 mg /gün Siklus ortasında h. CG gebelik oranını artırmaz progesteron Konvansiyonel protokol MPA 10 mg 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 Çekilme kanaması olmaksızın klinik gebelik ve canlı doğum oranları daha fazla. Diamond MP, et. al. , Obstet Gynecol 2012; 119: 902‐ 8

Klomifen Sitrat ile Ovulasyon İndüksiyonu Stair‐Step protokol 50 mg/gün 100 mg/gün 150 mg/gün 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 • Tedavi süresi daha kısa • Ovulasyon oranları daha fazla yada benzer • Gebeliğe kadar geçen süre daha kısa • Gebelik oranları benzer Hurst B. S. , et al. Am J Obstet Gynecol 2009. Deveci C. D. et al. , Arch Gynecol Obstet 2015, 291

• Klomifen Sitrat Başarısızlığı – CC ile 6 ovulatuar siklusa rağmen gebelik elde edilememesi • Klomifen sitrat direnci (%15 -40) – 3 siklus 150 mg/gün, 5 gün kullanıma rağmen ovulasyonun elde edilememesi • Adjuvan tedaviler • Metformin • Glukokortikoids • Alternatif Tedaviler • Aromataz İnhibitörleri • Tamoksifen

ADJUVAN TEDAVİLER

Metformin • İnsülin duyarlayıcı ajan • 1500 -1700 mg/gün • Gebelik kategorisi B • Yan etkiler: – Gastrointestinal etkiler • Bulantı • Kusma – Hepatik toksisite – Laktik asidoz • Böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri ile takip edilmeli

Metformin vs Placebo • • • Menstrual düzeni iyileştiriyor. Ovulasyon hızını arttırıyor Abortus oranlarında fark yok Zayıf olgularda klinik gebelik oranlarını artırıyor Canlı doğum oranlarında fark yok. Canlı Doğum Oranları FARK YOK Tang T. et. al. , Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 5. Art. No. : CD 003053.

Metformin vs CC • Obez olgularda CC ile ovulasyon oranları ve gebelik oranları daha fazla • CC ile canlı doğum oranları daha fazla Canlı Doğum Oranları BMI <32 CC Metformin BMI >30 CC Metformin Tang T. et. al. , Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 5. Art. No. : CD 003053.

CC+Metformin vs CC • Metformin eklenmesi, CC dirençli olgularda ovulasyon hızını artırıyor. • Obez hastalarda klinik gebelik oranlarını artırıyor Canlı Doğum Oranları FARK YOK Tang T. et. al. , Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 5. Art. No. : CD 003053.

Metformin • Metformin kullanımı glukoz intoleransı olan olgularla sınırlandırılmalı • CC dirençli olgularda kullanımı düşünülebilir – ovulasyon hızı ve gebelik oranları artırıyor ancak canlı doğum oranlarında bir artış sağlanamıyor.

Glukokortikoid • CC direncinde – 2 mg Dexamethazone 3 -12. günler eklenmesi • ovulasyon oranlarını artırıyor (%75 -88 vs %15 -20) • gebelik oranlarını artırıyor (%40 vs %5) Parsanezhad ME et. al. , Fertil Steril 2002; 78: 1001– 4. Elnashar A et. al. , Hum Reprod 2006; 21: 1805– 8

ALTERNATİF TEDAVİLER

Aromataz İnhibitörleri • Letrozole, anastrozole • Ovulasyon İndüksiyonu için kullanım endikasyonu yok • İlk defa 2001 yılında Mitwally ve Casper tarafında CC’a dirençli olgularda ovulasyon indüksiyonu için kullanılmış • CC’a avantajı – Endometrium üzerine olumsuz etkisi yok – Yarılanma ömrü kısa (45 saat vs 2 hafta) – Monofoliküler ovulasyon daha fazla. • Yan etkileri: – – – Sıcak basması Gastrointestinal şikayetler Baş ağrısı Sırt ağrısı Kuvvet kaybı

AI Etki Mekanizması

Aromataz İnhibitörleri ile Oİ Letrozole 2. 5 -7. 5 mg /gün 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Anastrozole 1 mg /gün 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 • Kısa tedavi: • letrozole 5 mg/gün • 5 gün • Uzun tedavi: • Letrozole 2. 5 mg/gün • 10 gün Uzun protokol ile; • Ovulasyon hızı benzer (61. 8% vs 65. 7%) • Matür folikül sayısı daha fazla • Gebelik hızı daha fazla (12. 4% vs 17. 4% p=0. 03) • Miscarriage oranı benzer (17. 9% vs 18. 4%) • OHSS oranı benzer • h. CG günü endometrial kalınlık benzer Badawy A, et. al. , Fertil Steril 2009; 1: 236– 239.

N Engl J Med 2014; 371: 119‐ 29. • • • Çok merkezli, çift kölü, randomize kontrollü çalışma 750 olgu Ovulasyon hızı (%88. 5 vs %76. 6) Aromataz inhibitörü ile daha iyi Gebelik oranı (%31. 3 vs %21. 5’i) Çoğul gebelik oranları (%3. 4 vs %7. 4) Canlı doğum oranları (%27. 5 vs %19. 1)

The Cochrane Library 2014, Issue 2

Klinik Gebelik Oranları AI vs CC+Metformin AI+Metformin vs CC+Metformin AI+FSH vs CC+FSH Favours AI CC AI

Canlı Doğum Oranları AI vs CC+Metformin AI+Metformin vs CC+Metformin CC Dirençli AI+FSH vs CC+FSH 1 st Line txn Bilinmiyor Favours AI CC AI

BMI’ya Göre Canlı Doğum Oranları BMI > 25 Obezlerde AI daha iyi BMI < 25 CC Dirençli 1 st Line txn CC AI Bilinmiyor

Birincil ya da İkincil Tedavide Canlı Doğum Oranları Birincil Tedavi CC Dirençli Olgular Karışık Olgular CC AI

OHSS Oranları AI vs CC+Metformin AI+h. MG vs CC+h. MG Benzer AI CC

Çoğul Gebelik Oranları AI vs CC+Metformin AI+FSH vs CC+FSH Favours AI AI CC

Aromataz İnhibitörleri • 1. basamak tedavisinde en az CC kadar etkin • Obez olgularda ya da CC dirençli olgularda kullanımı düşünülebilir. • Ancak ovulasyon indüksiyonu için kullanımı onaylanmadı. • Etkinlik ve güvenliği daha fazla çalışmalarla gösterilmeli.

Tamoxifen • SERM • 20 -60 mg/gün siklusun 5 -9. günleri ya da 2 -7. günleri • Ovulasyon ve gebelik oranları CC ile benzer – 1 RCT’de CC ile ovulasyon ve gebelik oranları daha fazla bulunmuş. • Tamoksifen ile – Endometrial kalınlık daha iyi, – Servikal mukus üzerine olumsuz etkisi yok. • CC direncinde ya da başarısızlığında tamoksifen bir alternatif olabilir. • Oİ siklusunda ince endometriumu olan hastalarda kullanılabilir. Brown J, Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7 (4): CD 002249. Badawy A, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011; 159: 151‐ 4.

İkinci Basamak Tedaviler

Laparoskopik Ovaryan Drilling • CC dirençli olgularda diğer ajanlarla karşılaştırıldığında – Ovulasyon – Gebelik – Canlı doğum oranları benzer • Gonadotropinlerle Oİ ile karşılaştırıldığında – Çoğul gebelik ve OHSS oranları daha az • Komplikasyonlar: – Over fonksiyonları üzerine uzun dönem etkisi – Adezyon riski • %50 olguda CC ya da Gonadotropinlerle adjuvan tedavi gerekiyor. Farquhar C. et. al. , Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 6. Art. No. : CD 001122.

Gonadotropin ile Ovulasyon İndüksiyon • Günlük enjeksiyon • Pahalı • Doz ayarlaması ve monitorizasyon • OHSS riski • Çoğul gebelik riski

Gonadotropin ile Ovulasyon İndüksiyon • Kronik low dose step-up protokol – Monofoliküler ovulasyon hızı %70 – Gebelik oranı %20 – Çoğul canlı doğum oranı %5. 7 • Step-down protokol • Sequential step-up ve step-down protokol 37. 5 -75 IU/gün 14 gün 37. 5 IU 7 gün 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Siklus İptali: • ≥ 16 mm 2 folikül • ≥ 16 mm 1 folikül ve ≥ 14 mm 2 folikül • E 2 seviyesi >1000 pg/ml

Sonuç • PCOS’da ovulasyon indüksiyonunda ilk seçenek hala CC’dır. • Aromataz inhibitörleri PCOS’da anovulasyonun 1. basamak tedavisinde en az CC kadar etkin görünüyor. Özellikle obez olgularda ya da CC dirençli olgularda kullanımı düşünülebilir. • Metformin kullanımı glukoz intoleransı olan olgularla sınırlandırılmalı. CC dirençli olgularda kullanımı düşünülebilir. • Laparoskopik ovaryan drilling deneyimli kişilerce yapılmalı, fertilite dışındaki nedenlerle önerilmemelidir. • Gonadotropinle ovulasyon indüksiyonu kronik low dose step-up protokol ile yapılmalı. • Gn. RH antagonistlerinin avantajı yok

TEŞEKKÜRLER

Luteal Faz CC RCT Grup 1 n: 126 CC 100 mg/gün MPA 2 X 5 mg /gün 10 gün 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Grup 2 n: 126 MPA 2 X 5 mg /gün 10 gün CC 100 mg/gün 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 Kosar O. et. al. , Arch Gynecol Obstet 2014, 290: 771– 775