SINDROM OVARIUM POLIKISTIK SOPK dan INFERTILITAS Andon Hestiantoro

  • Slides: 45
Download presentation
SINDROM OVARIUM POLIKISTIK (SOPK) dan INFERTILITAS Andon Hestiantoro Divisi Imunoendokrinologi Reproduksi Departemen Obstetri dan

SINDROM OVARIUM POLIKISTIK (SOPK) dan INFERTILITAS Andon Hestiantoro Divisi Imunoendokrinologi Reproduksi Departemen Obstetri dan Ginekologi FKUI/RSCM JAKARTA

Materi diskusi n n Diagnosis SOPK Insulin dan SOPK Diagnosis diferensial SOPK Tatalaksana SOPK

Materi diskusi n n Diagnosis SOPK Insulin dan SOPK Diagnosis diferensial SOPK Tatalaksana SOPK dan infertilitas

Diagnostic criteria for PCOS, based on a modified consensus of the NIH-NICHD conference on

Diagnostic criteria for PCOS, based on a modified consensus of the NIH-NICHD conference on PCOS, April 1990 Major Criteria Chronic anovulation Hyperandrogenemia Clinical signs of hyperandrogenism Exclusion of other etiologies Minor Criteria Insulin resistance Perimenarchal onset of hirsutism and obesity Elevated LH/FSH ratio Ultrasonographic evidence of PCOS Intermittent anovulation associated with hyperandrogenemia (free testosterone, DHEAS) Annal NY Academy of Sciences 1993; 687: 115 -123

Ovarium Polikistik Subcapsular folicular cysts Stromal Hypertrophy

Ovarium Polikistik Subcapsular folicular cysts Stromal Hypertrophy

USG pada SOPK n n n 12 folikel atau lebih diameter 2 -9 mm,

USG pada SOPK n n n 12 folikel atau lebih diameter 2 -9 mm, atau peningkatan volume ovarium (> 10 cm 3). (ovarian volume: 0. 5 x. Lx. Wx. T) Satu OPK sudah cukup Perhatikan stroma ovarium yang dominan Swanson, M, et al. Medical implications of ultrasonically detected polycystic ovaries. J Clin Ultrasound 1981; 9: 219 -222 Balen, et al. Hum Reprod Update. 2003; 9(6): 505 -14

Hirsutism Acne Bulu dada Chin hair

Hirsutism Acne Bulu dada Chin hair

Skor Ferriman-Galwey

Skor Ferriman-Galwey

Dunaif A. Endocr Rev 1997; 18(6): 774 -800

Dunaif A. Endocr Rev 1997; 18(6): 774 -800

SHBG decreases Weight increases Inherited defects In insulin action Insulin receptor disorder Insulin increases

SHBG decreases Weight increases Inherited defects In insulin action Insulin receptor disorder Insulin increases IGFBP-1 decreases Theca (IGFR) Free testosterone increases LH increases FSH decreases Androstenedione increases Follicular Atresia Testosterone increases Hirsutism Estrone increases Endo me canc trial er Free estradiol increases

Gejala klinis dan penanda biokimiawi resistensi insulin n n n n Obesitas (IMT>27 Kg/m

Gejala klinis dan penanda biokimiawi resistensi insulin n n n n Obesitas (IMT>27 Kg/m 2) Waist to hip ratio (WHR) > 0. 85 Lipatan kulit subskapula > 50 mm Akantosis nigrikans Kadar insulin puasa > 30 m. U/liter (>10. 2) Glukosa puasa : insulin puasa < 4. 5 (<10) Kadar trigliserida serum > 5. 5 mmol/liter Amenorea Achantosis nigricans

Metoda uji diagnostik untuk SOPK dan resistensi insulin n Ultrasonografi (USG) transvaginal. n Indeks

Metoda uji diagnostik untuk SOPK dan resistensi insulin n Ultrasonografi (USG) transvaginal. n Indeks masa tubuh (IMT) atau rasio pinggang-pinggul (waist to hip ratio). n n n Kadar FSH, LH, Estradiol, prolaktin; pada hari ke-3 siklus haid (ditambah dengan kadar P pada hari ke-21 siklus haid) atau setiap saat bila oligomenore/amenore. Kadar testosteron (DHEAS, SHBG) pada hari ke-3 siklus haid atau setiap saat bila oligomenore/amenore. Kadar insulin dan gula darah (puasa dan 2 jam setelah tes toleransi glukosa).

Diagnosis diferensial n Ovarian hyperthecosis n n Stroma ovarium dipenuhi oleh sel teka yang

Diagnosis diferensial n Ovarian hyperthecosis n n Stroma ovarium dipenuhi oleh sel teka yang mengalami luteinisasi. Ovarium membesar, tekstur padat karena pertumbuhan jaringan fibroblas yang padat. n Tidak terdapat pembentukkan folikel. (berbeda dengan SOPK) n Kadar androgen yang tinggi: n Hirsutism berat, n Virilisasi : klitoromegali, botak temporal, “a male body habitus”, suara berat. n Resistensi insulin. n Obesitas dan akntosis nigrikans.

Diagnosis diferensial n Hiperplasia adrenal kongenital (HAK) n n n Gangguan steroidogenesis adrenal. Defisiensi

Diagnosis diferensial n Hiperplasia adrenal kongenital (HAK) n n n Gangguan steroidogenesis adrenal. Defisiensi 21 -hydroxylase. Terjadi penimbunan 17 -hidroxiprogesteron serum (17 OHP). 17 -OHP adalah pembakal androgen, sehingga androstenedion dan testosteron meningkat Hirsutism berat, klitoromegali, menstruasi teratur, cenderung familial, “short stature”. Ovarium polikistik

Diagnosis diferensial n Sindrom Cushing n Produksi kortisol meningkat karena neoplasma adrenal atau peningkatan

Diagnosis diferensial n Sindrom Cushing n Produksi kortisol meningkat karena neoplasma adrenal atau peningkatan produksi ACTH. n ACTH meniingkat karena tumor hipofisis n Obesitas, hirsutism, akne, menstruasi iregular (mirip SOPK). n n Tetapi terdapat gejala tambahan: n “moonlike facies”, “buffalo hump”, hipertensi, otot lemah, “abdominal striae”, dan osteoporosis (kortisol berlebih). Androgen plasma meningkat, kortisol urin meningkat, hilangnya irama sirkadian, hilangnya respon supresi dexamethason. n Berbeda dengan HAK, tidak terdapat SOPK. n Frekuensi jarang.

Diagnosis diferensial n Neoplasma menghasilkan androgen n n Berasal dari ovarium atau adrenal. Hirsutism

Diagnosis diferensial n Neoplasma menghasilkan androgen n n Berasal dari ovarium atau adrenal. Hirsutism berat, akne, suara berat, “male body habitus”, virilisasi dengan klitoromegali. n Stadium awal mirip SOPK n Menstruasi iregular sampai amenorrhea. n Onset yang cepat merupakan “kunci utama” diagnosis.

+ INFERTILITAS ? ?

+ INFERTILITAS ? ?

Alternatif Induksi Ovulasi pada SOPK n n n n Turunkan berat badan Clomiphene Citrate

Alternatif Induksi Ovulasi pada SOPK n n n n Turunkan berat badan Clomiphene Citrate Metformin Aromatase inhibitor Gonadotropin Laparoscopic Ovarian Drilling Fertilisasi Invivo + Transfer embryo

Penurunan Berat Badan n Terutama bagi wanita gemuk n Memperbaiki sensitivitas insulin n Meningkatkan

Penurunan Berat Badan n Terutama bagi wanita gemuk n Memperbaiki sensitivitas insulin n Meningkatkan “sex hormone binding globulin” (SHBG) dan menurunkan kadar testosteron bebas Mengembalikan siklus haid normal (up to 80%) Memperbaiki ovulasi (up to 50%) dengan penurunan berat badan 5% Norman RJ et al. Hum Reprod Update 2004; 10(3): 267 -280

Clomiphene Citrate (CC) n n n Terapi pilihan utama induksi ovulasi pada SOPK 50

Clomiphene Citrate (CC) n n n Terapi pilihan utama induksi ovulasi pada SOPK 50 -100 mg per hari, hari ke 2 -6 siklus haid 50 -70%, efektif induksi ovulasi 30 -40%, efektif kehamilan Efektifitas induksi ovulasi menurun, akibat: n Berat badan bertambah (obesitas) n Testosteron bebas meningkat (“free androgen index”) n Resistensi insulin Angka kehamilan rendah, akibat efek anti-estrogen terhadap : n Lendir serviks n Endometrium Reprod Biol Endocrinol 2003; 1(1): 109

Gagal Induksi Ovulasi dengan CC n n Insidens: 20 -25% tidak terdapat respons setelah

Gagal Induksi Ovulasi dengan CC n n Insidens: 20 -25% tidak terdapat respons setelah penggunaan CC 150 mg perhari atau setelah 4 -6 siklus berovulasi namun tidak berhasil terjadi kehamilan, atau setelah 3 siklus pengobatan CC, diameter folikel pada fase folikularis akhir tidak pernah mencapai 18 mm. Am J Obstet Gynecol 2004; 190(6): 1654 -60.

Insulin sensitizers ü ü Golongan biguanida (Metformin) (Glucophage®) Golongan thiazolidindion (Troglitazone, pioglitazone dan rosiglitazone)

Insulin sensitizers ü ü Golongan biguanida (Metformin) (Glucophage®) Golongan thiazolidindion (Troglitazone, pioglitazone dan rosiglitazone) n n n Meningkatkan “intake” glukosa di jaringan Menurunkan “output” glukosa di hati Menurunkan hiperinsulinemia Memperbaiki ovulasi Dapat kombinasi dengan klomifen sitrat Meningkatkan kehamilan

Biguanides (Metformin) - Suppression of glucose release (liver) - Reduces AGEs formation - t-PA

Biguanides (Metformin) - Suppression of glucose release (liver) - Reduces AGEs formation - t-PA ↓ - Inhibition of FXII-crosslinking - Decrease in fibrin fiber thickness Thrombotic risk ↓ Insulin Resistance Thiazolidinediones Atherosclerosis ↓ - Decrease in hepatic glucose production - Increase in cellular glucose uptake - Prolong pancreatic β-cell function - Increase HDL cholesterol - Decrease PAI-1 levels - Bind to PPAR - Potent PPAR agonist - Reduce triglyceride TF: tissue factor AGEs: Advanced of glycosylation endproducts PAI: plasminogen activating factor PPAR : Peroxisomal proliferator-activated receptor-gamma

Angka ovulasi pada SOPK (metformin)

Angka ovulasi pada SOPK (metformin)

Angka ovulasi pada SOPK (metformin + cc)

Angka ovulasi pada SOPK (metformin + cc)

Angka kehamilan (metformin)

Angka kehamilan (metformin)

Metformin and menstrual cycle

Metformin and menstrual cycle

Metformin and ovulation

Metformin and ovulation

Aromatase inhibitor n n Aromatase inhibitor menghambat produksi estrogen di ovarium tanpa menempati reseptor

Aromatase inhibitor n n Aromatase inhibitor menghambat produksi estrogen di ovarium tanpa menempati reseptor estrogen yang ada. Sehingga meningkatkan FSH dan memperbaiki folikulogenesis dan ovulasi, Aromatase inhibitor meningkatkan produksi androgen lokal di ovarium. Androgen yang relatif tinggi akan meningkatkan sensitifitas reseptor FSH di ovarium sehingga memperbaiki folikulogenesis Fertil Steril 2001; 75(2): 305 -9

Semin Reprod Med 2004; 22(1): 61 -78

Semin Reprod Med 2004; 22(1): 61 -78

Kelebihan aromatase inhibitor dibandingkan CC n n n Waktu paruh yang lebih pendek Tidak

Kelebihan aromatase inhibitor dibandingkan CC n n n Waktu paruh yang lebih pendek Tidak menempati reseptor estrogen di hipotalamus Tidak menimbulkan efek antiestrogen terhadap lendir serviks dan endometrium Fertil Steril 2001; 75(2): 305 -9

Kelebihan aromatase dibandingkan dengan gonadotropin n n menurunkan risiko terjadinya sindrom hiperstimulasi ovarium (SHSO)

Kelebihan aromatase dibandingkan dengan gonadotropin n n menurunkan risiko terjadinya sindrom hiperstimulasi ovarium (SHSO) menurunkan risiko kehamilan ganda tidak memerlukan pengawasan yang ketat biaya lebih murah dapat diminum peroral (dosis letrozole 1 x 2. 5 mg/hari, D 3 -7) Fertil Steril 2001; 75(2): 305 -9

Semin Reprod Med 2004; 22(1): 61 -78

Semin Reprod Med 2004; 22(1): 61 -78

Gonadotropins n FSH (Gonal-F) /human menopausal gonadotropins (HMG) n n n Injeksi setiap hari,

Gonadotropins n FSH (Gonal-F) /human menopausal gonadotropins (HMG) n n n Injeksi setiap hari, dan diikuti dengan USG folikel h. CG, IM bila diameter folikel mencapai 18 mm Serum progesterone diperiksa hari ke 5 -8 setelah h. CG Metoda “Stepwise” meningkatkan efektivitas dan mencegah SHSO Ovulasi 95% pada SOPK CC resisten Angka kehamilan 50% (pada SOPK CC resisten) Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004; 18(5): 773 -88

“Laparoscopic Ovarian Drilling” (LOD) n Terapi alternatif pada SOPK setelah: n n n Kegagalan

“Laparoscopic Ovarian Drilling” (LOD) n Terapi alternatif pada SOPK setelah: n n n Kegagalan terapi CC Kegagalan terapi gonadotropin Terutama LH>10 IU/l n Keberhasilan: 80% ovulasi dan 50 -60% kehamilan n Reseksi “wedge” tidak dianjurkan Hum Reprod 2004; 19(8): 1719 -24

“Laparoscopic Ovarian Drilling” (LOD) Risiko : n Kegagalan ovarium n Perlekatan pasca-pembedahan n Cara

“Laparoscopic Ovarian Drilling” (LOD) Risiko : n Kegagalan ovarium n Perlekatan pasca-pembedahan n Cara LOD yang dianjurkan n n n Monopolar, koagulasi, power 30 -40 w Lama paparan: 5” Jumlah lubang: 3 -10 Tempat lubang: seluruh muka kecuali hilus Diameter lubang: 4 mm Kedalaman lubang: 7 -8 mm Hum Reprod 2004; 19(8): 1719 -24

Kegagalan LOD n n n Free androgen index (FAI): testosteron/SHBG : >15 Obesitas :

Kegagalan LOD n n n Free androgen index (FAI): testosteron/SHBG : >15 Obesitas : BMI >35 kg/m 2 Lama infertilitas : >3 tahun Hum Reprod 2004; 19(8): 1719 -24

Fertilisasi Invitro n n Perlu dicegah lonjakan LH dini Terbaik gunakan Gn. RH antagonist

Fertilisasi Invitro n n Perlu dicegah lonjakan LH dini Terbaik gunakan Gn. RH antagonist dibandingkan Gn. RH agonist Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004; 18(5): 773 -88.

Algoritma induksi ovulasi pada SOPK (Oligo/anovulasi) Turunkan berat badan + metformin Hamil Clomiphene citrate

Algoritma induksi ovulasi pada SOPK (Oligo/anovulasi) Turunkan berat badan + metformin Hamil Clomiphene citrate Tak ada respons 6 siklus berovulasi Tambah Metformin Hamil Aromatase inhibitor FSH Hamil 6 siklus berovulasi IVF/ET Hamil LOD Hamil Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004; 18(5): 773 -88.

Kesimpulan n SOPK terkait dengan infertilitas dan gangguan siklus menstruasi Resistensi insulin dan hiperinsulinemia

Kesimpulan n SOPK terkait dengan infertilitas dan gangguan siklus menstruasi Resistensi insulin dan hiperinsulinemia merupakan faktor penting dalam SOPK Penurunan berat badan, CC dan insulin sensitizer agent dapat meningkatkan fertilitas pada SOPK