Polikistik Over Sendromunda PCOS Adolesan Dnemde Yaklam Dr

Polikistik Over Sendromunda (PCOS) Adolesan Dönemde Yaklaşım Dr. Süleyman Engin Akhan İ. Ü. İstanbul Tıp Fak. Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Polikistik Over Sendromu (PCOS) Ø PCOS overin disfonksiyonu ile tanımlanan bir sendromdur. Ø “Fonksiyonel ovarian hiperandrojenizm” olarakda adlandırılır. PCOS’da temel problem tipik persiste eden Ø Kardinal belirtiler hiperandrojenizm ve over morfolojisinde polikistik yapının görülmesidir. anovülasyon dur. Anovulasyonun PCOS’da bir çok sebebi Eşlik Eden Semptomlar bulunmaktadır. Ø Oligomenore ve/veya Ø Metabolik Sendrom: amenore Ø Obezite PCOS spesifik bir santral veya lokal periferik Ø infertilite Ø Yüksek kolestorol Ø Hiperandrojenizm: patolojiye bağlı olmadığı gibi bir çok Ø Yüzde, batında ve göğüs Ø Tip 2 diabet uçlarında kıllanma fonksiyonel endokrin bozukluk sonucu gelişen Ø Kan basıncında Ø Akne, yağlı cilt yükselme bir tablodur.

2003 Yılında Yayınlanan Gözden Geçirilmiş PCOS Tanı Kriterleri Rotterdam Kriterleri 1. Oligo – veya Anovulation 2. Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm 3. Polikistik overler Ø Ve diğer olası etiyolojilerin dışlanması (Konj. Adrenal hiperplazi, androjen salgılayan tm. Cushing’s sendr. ) ***3 Kriterden 2’sinin saptanması gerek

Hiperandrojenizm Tanısı Ø Fenotip olarak PCOS olgularında klinik ve/veya biyokimyasal aşırı androjen etkisi görülür. Ø Normal Popülasyonda normal androjen düzeyleri hala bilinmemektedir. . Ø Klinik olarak akne varlığı ve oligomenoreik hastada alopesinin olması aşırı androjen artışının göstergeleridir. Ø Serbest T düzeyleri için ideal ölçüm “equilibrium dialysis”tir ancak klinik rütinde kullanılamamaktadır Ø Tanı için: Total T – SHBG - Serbest Androjen Indeksi (FAI) Total Testosteron ng/d. L x 0. 0347 = nmol/Lx 100 = FAI Seks Hormon Bağlayan Globülin nmol/L Princeton Consensus 2002

Morfolojik Yönden Polikistik Over Tanısı Ø 1. Her bir overde; Büyüklükleri 2 -9 mm. arasında değişen 12 veya daha fazla follikül olması Ø 2. Over volümünün > 10 m. L **Hastanın OKS kullanmıyor olması gerekir. **TVUSG kullanılması önerilir. **Düzenli adet gören kadında erken folliküler fazda, oligo/amenoresi olan kadında progesteron ile sağlanmış kanamanın 3 -5. günlerinde inceleme yapılmalı

Lüteinize Edici Hormon (LH) Ölçümü Ø Artmış LH değerleri (>95 th pers. ) PCOS olgularının %60’ında saptanır. Ø Rotterdam PCOS Panelistleri konu ile ilgili yayınları değerlendirdikten sonra serum LH ölçümünün PCOS klinik tanısında kullanılmasının gereksiz olduğuna, sadece araştırma ve özellikle amenoreik olgularda ikinci derece önemli bir parametre olarak istenebileceğine karar verdiler. Rotterdam PCOS Konsensus Toplantısı 2003

İnsülin Rezistansı Ø Obes olan ve olmayan tüm PCOS olgularının %60’ından fazlasında insülin direnci artmıştır. Ø Bu kadar üzerinde konuşulmasına rağmen bugün için insülin direncini gerçekten gösteren, ölçebilen ve pratik olarak uygulanabilecek klinik bir test YOKTUR! Ø Bazı araştırmacılar OGTT önerirken, açlık insülin/açlık glükoz oranının güvenilirliği tartışmalıdır. Rotterdam PCOS Konsensus Toplantısı 2003

İ. T. F. Kadın Hastalıkları ve Doğum A. D. Pediatrik ve Adolesan Jinekoloji Polikliniği- Adolesan Hasta Grubu 2003 2004 DUK 45 41 40 47 62 48 64 347 (%21) PCOS 33 24 29 30 26 60 67 269 (%16) Vaginal Akıntı 25 27 24 31 22 42 23 194 (%12) Pr. Ov. Yetm. 13 26 19 21 20 16 29 157 (%10) Dismenore 25 8 30 33 10 18 16 140 (%9) Adn. Kitle 10 7 14 13 20 32 29 125 (%8) Mülleryen Agenezi 5 6 7 19 6 4 9 56 (%4) Toplam Hasta 2005 2006 2007 2008 2009 173 152 185 212 223 331 364 Toplam 1640

Yaşam Boyu Polikistik Over Sendromu Prepubertal Ergenlik Dönemi Röproduktif Dönem Postmenopoz Prematur Pubarş Menstrüel irregülarite Hirsutizm –Akne Obesite İnsülin Direnci Glukoz intoleransı Tip II DM İnfertilite Hipertansiyon Kardiovasküler Hastalık Ailesel PCOS

Ø Pübertenin başlangıcını belirleyen temel faktör genetiktir. Ø Bilinmesi gereken önemli nokta; hipotalamohipofizer aks ile overler arasındaki ilişkinin oturması 16 yaşa kadar uzayabilir. Ø Ovulasyonun gerçekleşmemesinin nedeni menarşa yakın östrojenin (+) feed-back etkisinin erken postpubertal dönemde olmamasıdır. Ø Menarşdan sonraki ilk yıl FSH, LH, östradiol ve progesteron düşüktür. 2. yılın sonunda östradiol düzeyi yetişkin seviyesine çıkar. Ø Menarş sonrası ilk 2 yıl siklusların %55 -82’si anovulatuardır.

Ergenlerde PCOS ve LH Düzeyleri Ø Hirsutizmi olmayan, oligomenoreik ergen kızların %50 sinden fazlasında düzeylerinde artış saptanmıştır. Yine bu olgularda dolaşımdaki androjen düzeylerinde orta miktarda androjen yüksekliği olduğu görülmüşütür. (van Orta derecede hiperandrojenemi ve yüksek LH düzeyleri olan ancak hirsutizmi bulunmayan kızların PCOS’un subklinik fenotipi Ø Oligomenoreik kızların uzunbir dönem izlemlerinde LH düzeyleri normal olanlarda ovulasyonun normal olarak olabileceği ileri sürülmektedir. Hooff MH, Fertil Steril. 2000; 74: 49– 58) gerçekleştiği oysa LH düzeyi yüksek olanlarda hiperandrojenizm bulguları ile beraber anovulasyon görüldüğü saptanmıştır. (Venturoli S. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992; 74: 836– 841. )

Ø Chang ve ark. ları obes, oligomenoreik ancak hirsutizmi ve yüksek androjen düzeyleri olmayan ergen kızlarda yaptıkları çalışmada LH pulslarının PCOS’lu ergen kızlarınki ile benzerliğini gösterdiler. Yüksek LH düzeyi over stromasından artan oranda androjen sekresyonuna sebep olur. VKİ arttıkça LH düzeyi artar ancak salınım frekansı etkilenmez.

İnsülin Direnci ve PCOS Ø İnsülin direnci ile artan insülin düzeyleri IGF Ø PCOS olgularının %20 -40’ında insülin direnci -1 saptanmıştır. düzeylerini arttırır, IGFBP-1 düzeylerini Ø Obesiteve insülin direncini etkilesede PCOS olgularda azaltır overde P-450 c 17 α enzimini stimüle bağımsız bazı mekanizmalarla insülin direnci gelişir: eder. Ø İnsülin hücre düzeyinde reseptöre bağlandığında tirozin Bu enzim overde androjen yapımınıgerçekleşir. modüle fosforilasyonu yerine serin fosforilasyonu durum insülinin hücre düzeyinde aktivitesini azaltır. eden. Bu temel faktörlerdendir. Ø Özellikle aile öyküsü olan PCOS olgularında pankreasın Ø İnsülin ve IGF-1, LH ile beraber çalışarak Beta hücrelerinde disfonksiyon olduğu gösterilmiştir. obes olmayan hastalarda bile overden androjen yapımını arttırır!

Hirsutizm ve PCOS’da Değerlendirilmesi Ø PCOS saptanan hirsütizmi olan 100 olgu değerlendirildiğinde %4 olguda homozigot, %15 olguda heterozigot “Konjenital Adrenal Hiperplazi” saptanmıştır! (Benjamin F. Fertil Steril. 1986) Ø 17 – OH – Progesteron mutlaka istenmelidir! Ø Sabah 2 ng/ml. ’nin üzerinde saptanan ardışık değerler patolojik kabul edilmeli ACTH testi yapılmalıdır.

Ergende Obesite ve PCOS ergenlerde obesitekorreledir. sıklığı %50 Bu – 60 arasında ØØ Obesite, SHBG ile negatif durum değişmektedir. PCOSda hiperandrojenemiyi dahada provoke eder. Ø PCOS olgularda artan androjen düzeyine ikincil ØAşırı kilo alımı insülin direncini arttırır. olarak erkeksi tipte, santral yağlanma Øİnsülin düzeyi ise SHBG ile negatif korreledir. görülmektedir. ØObesite PCOS tanısı koydurmaz ama varlığı tabloyu Ø Obes ergenlerde ise jinekoid tipte kalçalarda olumsuz etkilemektedir!! yağlanma görülür. Diğer önemli nokta PCOS ØTedavide kilodiyet verilmesi özelliklerağmen insülin daha direnci olgularının ve egzersize zorolan kilo vermeleridir. hastalarda temel ilkelerden biridir.

Ø Yaşıtlarına göre düşük doğum ağırlığı olan bebeklerin yaşamın ilk 1 -2 yılında hızla kilo aldıkları bir period yaşadıkları ve bu durumun uzun vadede obesite ve santral yağlanma açısından risk faktörü olduğu gösterilmiştir Golding J. , ALSPAC Study Team. Paediatric and Perinatal Epidemiology 2001; 15: 74– 87. Gale C. R. , J. Endocrinology Metabolism 2001; 86: 267– 272. Ø Düşük doğum ağırlığı olan ve hızlı kilo alımı sonrası şişmanlayan çocuklarda insülin direncinin geliştiği Hindistan’dan Bavdekar ve arkadaşlarının araştırması ile net bir biçimde gösterilmiştir. Bavdekar A. Diabetes 1999; 48: 2422– 2429. Patoloji belkide intrauterin dönemde başlamaktadır!!!

Aşırı Kalori Alımı (+1 SD) CYP 19 İnsülin VNTR I İUGG (-1 SD) Düşük Doğum Ağırlığı Overde Granüloza Hücre Oranında Azalma Hiperinsülinemik Santral Yağlanma İnsülin Direnci Anovülasyon Prepubertal adrenal Postpubertal adrenal+Over+LH Androjen Reseptör Aktivitesi (+++) P Hiperandrojenemi (+) Hiperandrojenemi (++) Androjen Aktivitesi (+++) Erken Puberte Dislipidemi Puberte Sonrası Hirsutizm – Alopesi Sebore - Akne ONTOGENİK GÖRÜŞ C O S

Bugün için tedavide ön plana çıkan seçenek OKS + Metformin + Flutamid

PCOS’da Kullanılan Antiandrojenler Ø Siproteron asetat: Steroid yapısında, reseptör düzeyinde testosteron ile yarışarak reseptörleri bloke eder. Ø Spironolakton: Testosteron sentezini baskılayarak ve reseptörüne bağlanarak antiandrojenik etki gösterir. Ø Finasterid (Proskar): Steroid yapısında 5 - redüktaz enziminin tip 2 formunu kompetitif bir şekilde inhibe eder. 5 mg. /gün Ø Flutamid (Eulexin): Steroid yapısında olmayan tam bir reseptör blokörüdür. Ayrıca hedef hücreye testosteron up-take’ini engelleyebilir. 250 mg’lık tabletleri vardır. PCOS’da 62. 5 mg ve 125 mg’lık dozları etkin biçimde kullanılır. 3 ayda bir karaciğer enzimleri değerlendirilmelidir. Bulantı kusma yapabilir.

OKS Metformin Flutamid Over inhibisyonu Fizyolojiyi Düzeltmek +(+) +++ Ovulasyon üzerine Etki İnhibisyon Normalizasyon Kontrendikasyon ------ Gebelik Temel Etki Endokrin. Metabolik Etki

Tedavide Temel İlkeler Ø Yaşam tarzının düzenlenmesi Ø Düzenli egzersiz ve kilo verilmesi Ø Hastanın kişselleştirilmesi Ø 3’lü tedavi ØMetformin + Finasterid + OKS Ø 1 yıl boyunca tedavi takiben 2 yıl daha OKS